一种合成茚达特罗的新方法

摘要

本发明公开了一种合成茚达特罗的新方法。本发明提供了一种全新的茚达特罗合成方法，与已知方法相比，该方法采用更易得的起始原料，两个原料片段对接时，副反应更少。同时该路线反应条件温和，与已知方法相比，路线更短，收率较高，因而更具有市场竞争力。

说明书

技术领域

本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种合成茚达特罗（Indacaterol）的新方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）以气流不完全受限并呈进行性加重为特征，已成为导致患者死亡的第五大病因，而积极控制症状、改善肺功能是该病治疗的重要目标。目前，用来缓解COPD患者症状的主要为需每日2次用药的福莫特罗和沙美特罗等长效β2受体激动剂。

茚达特罗( Indacaterol) 是瑞士诺华制药公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂（LABA）。2009年9月该药的III期临床试验结果显示：茚达特罗起效迅速, 支气管舒张效果持久，每日只需服用一次就能明显改善患者的肺功能和喘息症状，安全性和耐受性好，可成为COPD 和哮喘治疗的新选择。2011年7月1日，诺华制药公司宣布，美国FDA批准其支气管扩张新药Arcapta Neohaler（茚达特罗吸入粉剂）750ug来治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括慢性支气管炎或肺气肿，每日一次，该长效药不用于治疗哮喘或者突发COPD衰竭。2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润^?（Onbrez^?），是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。

茚达特罗是β2受体的长效、部分激动剂，接近于完全激动剂，其受体亲和力与福莫特罗相当，而内在活性高于沙美特罗，对β2受体的激动活性比对β1与β3受体分别高24倍与20倍，起效快且持续时间长，对支气管的扩张作用不依赖于用药时间，故起效更迅速，首剂后5min内起效，持续作用时间超过24h。茚达特罗主要通过活化细胞内腺苷酸环化酶催化ATP 转化为cAMP，减少游离钙离子释放而致气道平滑肌松弛；茚达特罗能抑制肥大细胞释放如组胺、白三烯和前列腺素等多种炎症介质，并通过抑制中性粒细胞浸润、降低血管通透性发挥抗炎作用。

由于其选择性高的作用机理及其较好的疗效与较少的副作用，因而具有很好的市场前景。

下式为茚达特罗（Indacaterol）的结构。

专利WO2000005058/CN1156451、WO2004076422/CN100363349等文献报道的合成路线如下所示。 

茚达特罗合成路线一

该路线是用8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满反应，再催化氢化去苄基得到茚达特罗。

专利WO2013132514则报道了另外一种合成方法。其合成路线如下所示。

茚达特罗合成路线二

该路线是用8-苄氧基-5-(溴乙酰基)-(1H)-喹啉-2-酮与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满反应，再用硼烷与R-CBS手性还原羰基，最后催化氢化去苄基得到茚达特罗。

发明内容

本发明的目的是发明一种全新的茚达特罗（Indacaterol）合成方法。

具体讲，本发明是提供了一种合成茚达特罗（Indacaterol）的新方法。

    本发明合成路线如下：

其中化合物1为茚达特罗（Indacaterol），具体操作步骤如下：

1）化合物4与化合物3反应，得到化合物2。

具体到本发明，化合物4中的R₁为氢原子或者或一般化学意义上可脱除的氨基保护基团，如苄基及其苯环取代衍生物、苄氧羰基其苯环取代衍生物、叔丁氧羰基、烯丙基类、酰基类等，从经济性与脱保护的反应难易程度考虑，本发明优选氢原子、苄基。

化合物3中的R₂为或一般化学意义上可脱除的羟基保护基，如苄基及其苯环取代衍生物、苄氧羰基其苯环取代衍生物、叔丁氧羰基、烯丙基类、酰基类、三烷基硅基等，从经济性与脱保护的反应难易程度考虑，本发明优选苄基。化合物3中的R₃为氢原子或一般化学意义上可脱除的羟基保护基，如苄基及其苯环取代衍生物、苄氧羰基其苯环取代衍生物、叔丁氧羰基、烯丙基类、酰基类、三烷基硅基等，从经济性与脱保护的反应难易程度考虑，本发明优选氢原子与三乙基硅基。化合物3中的L为一般性离去基团，如氯、溴、碘、烷基磺酸酯、芳香基磺酸酯等，从经济性与反应活性考虑，本发明优选溴原子。

适合本反应的溶剂有酰胺类溶剂如DMF等、砜类或亚砜类溶剂如DMSO等、低级醇、氯代烃如二氯甲烷、氯仿等、醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等、乙腈、酯类溶剂如乙酸乙酯等、芳香烃类如甲苯、氯苯等或者几种溶剂的混合物、非质子性极性溶剂与水的混合物等，从经济性与反应速率考虑，本发明优先选择DMF。适合本反应的碱有叔胺类有机碱如三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉等，无机碱如碳酸钠、碳酸钾等，从经济性与反应速率考虑，本发明优先选择碳酸钾或三乙胺。本步反应可以在室温到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率及能耗的角度考虑，本发明优选室温25-30℃作为反应温度。

2）化合物2去保护得到茚达特罗。

具体到本发明，适合本反应的溶剂有低级醇、醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等，从经济性与反应活性考虑，本发明优先选择甲醇。当保护基为苄基类保护基时，所用的催化剂为钯类如5-10%钯碳，氯化钯、氢氧化钯等、镍类如雷尼镍等，从经济性与反应活性考虑，本发明优先选择5%钯碳。当保护基为硅烷类保护基时，所用的去硅基试剂有金属氟化物如氟化钾、氟化钠等、四丁基氟化铵（TBAF）、吡啶氟化氢等，从经济性与反应活性考虑，本发明优先选择四丁基氟化铵（TBAF）。适合本反应的反应温度为-20℃到溶剂回流温度间，从反应效率及能耗的角度考虑，本发明优选室温25-30℃作为反应温度。

具体实施例

下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。

实施例1

5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮的制备

将200ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入18.9g 2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满、37.4g 8-苄氧基-5-(1-溴-2-羟基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，慢慢滴加11.1g三乙胺，最后加入4.5g碘化钠。室温搅拌约3h，TLC监控反应完成。将反应液中加至300ml水中，搅拌有固体析出，搅拌30min，过滤。滤饼用水搅洗2次。滤饼在50-55℃鼓风干燥至恒重后，用乙酸乙酯重结晶得到5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮39.6g，收率82.0%。

实施例2

5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-羟基- 2(1H)-喹诺酮（茚达特罗）的制备

将5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮39.6g加至400ml甲醇中，再加入40ml乙酸，加入5%钯碳4g，常温常压氢化3-4h，TLC监控反应完成。过滤，浓缩，向残余物中加入100ml乙酸乙酯，搅拌30min后，过滤烘干，得到27.4g茚达特罗，收率约85%。

实施例3

5-[(1R)-2-[N-苄基-(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮的制备

将200ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入27.9g 2-苄氨基-(5,6-二乙基)-茚满、37.4g 8-苄氧基-5-(1-溴-2-羟基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，慢慢滴加11.1g三乙胺，最后加入4.5g碘化钠。室温搅拌约3h，TLC监控反应完成。将反应液中加至300ml水中，搅拌有固体析出，搅拌30min，过滤。滤饼用水搅洗2次。滤饼在50-55℃鼓风干燥至恒重后，用乙酸乙酯重结晶得到5-[(1R)-2-[ N-苄基-(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮53.4g，收率93.4%。

实施例4

5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-羟基- 2(1H)-喹诺酮（茚达特罗）的制备

将5-[(1R)-2-[ N-苄基- (5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮53.4g加至600ml甲醇中，再加入60ml乙酸，加入5%钯碳5.3g，常温常压氢化3-4h，TLC监控反应完成。过滤，浓缩，向残余物中加入100ml乙酸乙酯，搅拌30min后，过滤烘干，得到31.6g茚达特罗，收率约86.2%。

实施例5

5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-三乙基硅氧基乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮的制备

将200ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入18.9g 2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满、48.8g 8-苄氧基-5-(1-溴-2-三乙基硅氧基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，慢慢滴加11.1g三乙胺，最后加入4.5g碘化钠。室温搅拌约3h，TLC监控反应完成。将反应液中加至300ml水中，搅拌有固体析出，搅拌30min，过滤。滤饼用水搅洗2次。滤饼在50-55℃鼓风干燥至恒重后，用乙酸乙酯重结晶得到5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-三乙基硅氧基乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮48.7g，收率81.7%。

实施例6

5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-羟基- 2(1H)-喹诺酮（茚达特罗）的制备

将5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-三乙基硅氧基乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮48.7g与三水合四丁基氟化铵21.6g，加至400ml甲醇中，再加入40ml乙酸，加入5%钯碳5g，常温常压氢化3-4h，TLC监控反应完成。过滤，浓缩，向残余物中加入100ml乙酸乙酯，搅拌30min后，过滤烘干，得到27.0g茚达特罗，收率约84.5%。

实施例7

5-[(1R)-2-[N-苄基-(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-三乙基硅氧基乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮的制备

将200ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入27.9g 2-苄氨基-(5,6-二乙基)-茚满、48.8g 8-苄氧基-5-(1-溴-2-三乙基硅氧基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，慢慢滴加11.1g三乙胺，最后加入4.5g碘化钠。室温搅拌约3h，TLC监控反应完成。将反应液中加至300ml水中，搅拌有固体析出，搅拌30min，过滤。滤饼用水搅洗2次。滤饼在50-55℃鼓风干燥至恒重后，用乙酸乙酯重结晶得到5-[(1R)-2-[ N-苄基-(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-三乙基硅氧基乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮63.7g，收率92.7%。

实施例8

5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-羟乙基]-8-羟基- 2(1H)-喹诺酮（茚达特罗）的制备

将5-[(1R)-2-[ N-苄基-(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)胺]-1-三乙基硅氧基乙基]-8-(苄氧基)- 2(1H)-喹诺酮63.7g与三水合四丁基氟化铵20.6g加至600ml甲醇中，再加入60ml乙酸，加入5%钯碳6.4g，常温常压氢化3-4h，TLC监控反应完成。过滤，浓缩，向残余物中加入100ml乙酸乙酯，搅拌30min后，过滤烘干，得到30.4g茚达特罗，收率约83.7%。