阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法

摘要

本发明公开了一种阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法。以碳酸钠-异丙醇或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂，将2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐进行反应得阿格列汀；再将阿格列汀溶于无水乙醇与苯甲酸反应制得苯甲酸阿格列汀。该方法反应完全，收率高，产品纯度高，而且反应试剂碳酸钠或碳酸钾是固体，反应完成后通过过滤操作即可从反应系统中除去，便于操作。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及治疗II型糖尿病的药物阿格列汀的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，估计到2025年糖尿病病 人数目将增加到3亿，II型糖尿病多在35～40岁之后发病，占糖尿病病人90％以上，随着 生活水平的提高儿童中的发病率近年也有升高的趋势。

苯甲酸阿格列汀（Alogliptin benzoate），化学名称为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4- 二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐，是日本Takeda公司研发的丝氨 酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1， GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。 2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。

DPP-IV是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的 细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-IV被称为CD26，在免疫系统中起着重要作用。 DPP-IV是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第 2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素， 同时降低胰高血糖素浓度。

DPP-IV抑制剂口服生物利用度高，与注射剂相比大大提高了病人的依从性，另外DPP-IV 抑制剂可使内源性GLP-1和其他促胰岛素激素保持在生理水平，促进胰岛素分泌，降低血糖 并且能避免低血糖、肥胖等并发症，因此这类药物非常适合II型糖尿病的早期治疗。

阿格列汀（Alogliptin）高度选择性地显著抑制DPP-IV，延缓GLP-1的灭活。GLP-1有 助于改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素分泌。到目前为止，Alogliptin可用于下列血糖控制不 好的II型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用Alogliptin；饮食和运动疗法 及α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitor）或噻唑烷二酮类治疗者，可加用Alogliptin。 Alogliptin具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。

Alogliptin对于II型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现 药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响，在研究 中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，也没有病人因不良反应而中途退出。在已发现 的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。

申请号为200480042457.3的中国专利申请“二肽基肽酶抑制剂”公开的阿格列汀合成方 法中，使用碳酸氢钠-甲醇作为反应试剂和反应溶剂。刘昭文等公开了一种苯甲酸阿格列汀的 合成工艺（海峡药学，2011年第23卷第9期，苯甲酸阿格列汀的合成），其中使用三正丁胺 -正丁醇作为反应试剂和反应溶剂，三正丁胺是液态的，反应完成后不易从反应系统中除去。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应完全、收率高的阿格列汀及苯甲酸阿格列汀制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种阿格列汀的制备方法，将2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基） 苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐在室温下与异丙醇混合，然后在搅拌下加入无水碳酸钠或 碳酸钾，加热至50～70℃反应，反应完全后热过滤，收集滤液，减压蒸干得浅红色阿格列汀 固体。

上述阿格列汀的制备方法中，优选的，反应物2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H- 嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的用量比在(80～120)∶(50～105)范围内（质 量比）；试剂无水碳酸钠或碳酸钾的用量按每80～120g2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H- 嘧啶-1-基甲基）苄腈添加140～160g无水碳酸钠或碳酸钾计；反应溶剂异丙醇的用量按每 80～120g2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈添加400～600mL异丙 醇计。

优选的，制备阿格列汀的反应温度最优选为60℃，反应时间20～30h，优选24h；热过滤 后，滤饼用异丙醇淋洗，淋洗液与滤液合并进行蒸干。

进一步，本发明还提供了利用上述制备的阿格列汀制备其苯甲酸盐的方法，将上述方法 制备的阿格列汀固体加热溶于无水乙醇，然后加入活性炭回流20～40min（优选30min）；热过 滤，得浅黄色澄清溶液；溶液加热至回流，降温至低于沸点2～3℃，加入苯甲酸，热溶解； 再降至室温，析出固体；在室温下搅拌15～20小时；过滤收集固体，洗涤，干燥，得白色苯 甲酸阿格列汀固体。

上述制备苯甲酸阿格列汀的方法中，优选的，每150g阿格列汀加热溶于600～800mL无 水乙醇中；用活性炭吸附脱色后过滤，过滤液在接近回流的状态下（低于沸点2～3℃）加入 40～50g苯甲酸溶解；再降温析出苯甲酸阿格列汀固体。收集的苯甲酸阿格列汀固体优选用无 水乙醇洗涤，然后在50～70℃（最优选60℃）鼓风干燥。

本发明主要针对制备阿格列汀的反应条件进行了筛选和优化，使用碳酸钠-异丙醇、或者 碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂。本发明同时提供了苯甲酸阿格列汀的制备方法。

本发明的阿格列汀和苯甲酸阿格列汀制备方法的优点主要体现在：

1、本发明制备阿格列汀时使用碳酸钠-异丙醇、或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂， 碳酸钠和碳酸钾是固体，反应完成后通过过滤操作即可从反应系统中除去，便于操作。其 它反应试剂（例如对比例中的三正丁胺）是液体，不便于从反应系统中除去。

2、本发明制备阿格列汀时使用碳酸钠-异丙醇、或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂， 反应完全，收率高，该方法阿格列汀收率大于79%，苯甲酸阿格列汀收率大于80%，两 步总收率大于65%。相比较而言，其它反应试剂和反应溶剂组合会导致反应不完全，阿格 列汀收率小于60%，见对比例。

3、本发明制备阿格列汀时使用碳酸钠-异丙醇、或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂， 所得到产品纯度高，合成反应得到的阿格列汀产品纯度分别达到97%以上和96%以上， 粗品纯度非常高，对后续处理十分有利。成盐后的苯甲酸阿格列汀终产品纯度可达99.9% 以上，符合药用标准。相比较而言，其它反应试剂和反应溶剂组合终产品纯度低，低于 91%，残留杂质较多（见对比例），不利于后续处理，不利于生产符合药用标准的高纯度 的苯甲酸阿格列汀终产品。

附图说明

图1是实施例1制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；

图2是实施例2制备的苯甲酸阿格列汀的HPLC图谱；

图3是实施例3制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；

图4是对比例1制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；

图5是对比例2制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；

图6是对比例3制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；

图7是对比例4制备的阿格列汀产品的HPLC图谱。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员 根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均 在本发明的范围之内。

实施例1

本实施例以碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂，通过2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧 代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应，合成阿格列 汀。操作过程如下：

（1）室温下一次将异丙醇500mL，2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲 基）苄腈100g，（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐93.8g投入到1000mL反应瓶中，搅拌下加入无水 碳酸钠154g。加热至60℃反应24小时，通过薄层层析（TLC）对反应进行监测，其中展开 剂是二氯甲烷-甲醇（DCM/MeOH=40:1，体积比）。反应完全后热过滤，滤饼用异丙醇淋洗。 滤液减压蒸干得浅红色阿格列汀固体150g。

阿格列汀产品纯度97.327%，见图1；收率79.7%。

HPLC检测条件：色谱柱：C18色谱柱（15cm*4.6mm，5μm）；流动相：甲醇-0.1%高 氯酸水溶液=25:75（体积比）；检测波长268nm；样品浓度：1mg/mL，用流动相溶解。

实施例2

阿格列汀与苯甲酸成盐，制得苯甲酸阿格列汀：

将实施例1所得固体加热溶于750mL无水乙醇，加入5g活性炭回流30min。热过滤， 得浅黄色澄清溶液。将溶液加热至回流，降温至低于沸点2-3摄氏度，加入44.3g苯甲酸，热 溶解。降至室温，析出固体。室温搅拌18小时。过滤收集固体，用500mL无水乙醇洗涤固 体。60℃鼓风干燥6小时，得白色固体138g。

苯甲酸阿格列汀纯度99.977%（阿格列汀92.727%，苯甲酸7.250%），见图2。收率82.3%。

实施例1和实施例2两步总收率65.6%。

实施例3：

与实施例1基本相同，只是用碳酸钾-异丙醇代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶 剂。所得阿格列汀产品纯度96.714%，见图3；收率75.2%。

对比例1：

与实施例1基本相同，只是用碳酸钾-正丁醇代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶 剂。所得阿格列汀产品纯度79.687%，见图4；收率35.5%。

对比例2：

与实施例1基本相同，只是用碳酸铯-正丁醇代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶 剂。所得阿格列汀产品纯度90.933%，见图5；收率41.8%。

对比例3：

与实施例1基本相同，只是用三正丁胺-正丁醇代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应 溶剂。所得阿格列汀产品纯度89.520%，见图6；收率32.1%

对比例4：

与实施例1基本相同，只是用三正丁胺-DMF代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶 剂。所得阿格列汀产品纯度79.976%，见图7；收率33.0%。