作为脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5的抑制剂的非成环噻吩基酰胺

摘要

本发明提供具有通式(I)的新型化合物，包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、E和n如本文所定义。

说明书

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其 涉及脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5抑制剂，更特别是用于治疗或预防 例如2型糖尿病(type 2 diabetes)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、慢性肾脏 疾病(chronic kidney diseases)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic  steatohepatitis)和癌症的双重FABP 4/5抑制剂。

本发明提供新型的式(I)的化合物：

其中

R¹和R²独立地选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基 烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、取 代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基 烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的氨基羰基、烷 氧基羰基、卤代烷氧基羰基和羧基，其中取代的芳基、取代的芳 基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的杂芳基 和取代的杂芳基烷基被R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶取代，并且其中取代的氨 基羰基在氮原子上被独立地选自以下各项中的一个或两个取代 基取代：H、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环烷基烷 基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；

R³是取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环 烷基烷基、取代的杂芳基或取代的杂芳基烷基，其中取代的芳基、 取代的芳基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代 的杂芳基和取代的杂芳基烷基被R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹取代；

R⁴是H或烷基；

R⁵和R⁶独立地选自H、烷基和环烷基；

R⁷是H、烷基或环烷基；

A是NR⁸或CR⁹R¹⁰；

E是NR¹¹或CR¹²R¹³；

R⁸和R¹¹独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、环 烷基烷基或卤代环烷基烷基；

R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基或环烷基；

或者R⁵和R¹²连同它们所连接的碳原子一起形成取代的环烷基、取代 的环烯基、取代的芳基、取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中 取代的环烷基、取代的环烯基、取代的芳基、取代的杂环烷基和 取代的杂芳基被R²⁰取代并且可以进一步被R²¹和/或R²²取代， 其中在R⁵和R¹²连同它们所连接的碳原子一起形成取代的芳基或 取代的杂芳基的情况下、则R⁶和R¹³不存在；

或者R⁸和R¹²连同它们所连接的氮和碳原子一起形成取代的杂环烷基 或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R²⁰取 代并且可以进一步被R²¹和/或R²²取代，其中在R⁸和R¹²连同它 们所连接的碳原子一起形成取代的杂芳基的情况下，则R¹³不存 在；

或者R⁹和R¹¹连同它们所连接的氮和碳原子一起形成取代的杂环烷基 或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R²⁰取 代并且可以进一步被R²¹和/或R²²取代，其中在R⁹和R¹¹连同它 们所连接的碳原子一起形成取代的杂芳基的情况下，则R¹⁰不存 在；

或者R⁹和R¹²连同它们所连接的碳原子一起形成取代的环烷基、取代 的环烯基、取代的芳基、取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中 取代的环烷基、取代的环烯基、取代的芳基、取代的杂环烷基和 取代的杂芳基被R²⁰取代并且可以进一步被R²¹和/或R²²取代， 其中在R⁹和R¹²连同它们连接的碳原子一起形成取代的芳基或取 代的杂芳基的情况下，则R¹⁰和R¹³不存在；

或者R¹⁰和R¹³连同它们所连接的碳原子一起形成取代的环烷基、取 代的环烯基、取代的芳基、取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其 中取代的环烷基、取代的环烯基、取代的芳基、取代的杂环烷基 和取代的杂芳基被R²³取代并且可以进一步被R²⁴和/或R²⁵取代， 其中在R¹⁰和R¹³连同它们所连接的碳原子一起形成取代的芳基 或取代的杂芳基的情况下，则R⁹和R¹²不存在；

或者R¹⁰和R¹³连同它们所连接的碳原子一起形成双键；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²³、R²⁴和R²⁵独立地选自 H、羟基、氧代、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基羰 基、羧基和在氮原子上被独立地选自以下各项中的一个或两个取 代基取代的氨基：H、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、 环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；

n是零或1；

或药用盐。

FABP4(aP2)和FABP5(mal1)是脂肪酸结合蛋白家族的成员。FABP是 14-15KDa的蛋白质，其在水性胞内环境中充当脂肪酸的蛋白伴侣并且促 进其在细胞室之间的移动。迄今该家族的至少九个成员已被鉴别具有组织 特异性表达模式。FABP4主要在脂肪和巨噬细胞中表达，而且在其他细胞 类型中表达，而FABP5在宽范围的组织和器官中表达。FABP负责脂肪酸 至不同细胞室的转移并因此涉及关键细胞功能如脂肪细胞中的脂质储存、 线粒体中的脂肪酸氧化、ER信号转导、脂肪酸依赖性基因表达、调节胞 浆酶活性、调控炎性响应的和白细胞三烯合成。血浆FABP4在小鼠中通 过脂肪组织分泌且分泌在肥胖症中失调以及体内血浆FABP4通过抗体的 封闭改进胰岛素敏感性。

人类的若干遗传证据支持FABP4和FABP5在代谢疾病中的作用。导 致基因表达的50％下降的FABP4启动子(SNP T-87C)中的突变与降低的心 血管疾病(CVD)和2型糖尿病(T2D)风险相关并且与降低的血浆甘油三酯 (TG)相关。FABP5中的两个突变(一个在5`UTR(rs454550)中，一个在启动 子(nSNP)中)分别与增加(OR 4.24)和降低(OR 0.48)的T2D风险相关。另外， 已显示在粥样动脉硬化斑块巨噬细胞中的FABP4蛋白和mRNA水平与斑 块不稳定性和CV死亡相关。最后，大量出版物报道了FABP4和FABP5 血浆水平与代谢疾病严重度之间的相关性。升高的FABP4血浆水平与致 动脉粥样硬化异常脂血症(atherogenic dyslipidemia)、减少的内皮功能、增 大的内膜-介质(IM)厚度、代谢综合征、肥胖症和胰岛素抗性IR相关。升 高的FABP5血浆水平与代谢综合征相关。

小鼠中的遗传学和药理学研究很大程度上确认了人类证据。已证实 FABP4和FABP5中的功能丧失提高胰岛素敏感性、降低葡萄糖并且防止 动脉粥样硬化。在高脂肪膳食的FABP4敲除小鼠显示通过脂肪中的FABP5 的补偿性上调调节的代谢改善。在高脂肪(HF)膳食的缺失FABP5的小鼠 显示体重下降以及提高的葡萄糖和胰岛素耐量。FABP4/FABP5双敲除小 鼠强力地被保护免于高血糖症(hyperglycemia)、胰岛素抗性(insulin  resistance)和肝性脂肪变性(hepatic steatosis)。另外，在ApoE缺陷背景下， FABP4和FABP5缺失高度防止发展动脉粥样硬化和增加的长久性。一种 特异性FABP4抑制剂(BMS309403)，在ob/ob小鼠的夹具研究中显示肝葡 萄糖生成减少、增加的肌肉和脂肪中的葡萄糖摄取以及肝性脂肪变性减 少，但是在体重和能量消耗方面没有变化。而且，其在ApoE KO小鼠中 显示粥样动脉硬化斑块形成降低。描述于J.Lipid Res.2011，52，646中的一 种双重FABP4/5抑制剂化合物3在HF膳食下在小鼠中显示血浆甘油三酯 和游离脂肪酸减少，但在胰岛素和葡萄糖耐量方面没有改善。

本发明的目的是式(I)的化合物及其前述盐和酯以及它们作为治疗活 性物质的用途、用于制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有 所述化合物的药物、其药用盐或酯，所述化合物、盐或酯的以下用途：用 于治疗或预防疾病，特别是用于治疗或预防2型糖尿病，代谢综合征，动 脉粥样硬化，异常脂血症，涉及发炎的肝病(liver diseases involving  inflammation)，脂肪变性(steatosis)和/或纤维变性(fibrosis)，如非酒精性脂 肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease)，特别是非酒精性脂肪肝炎，肥胖 症，脂肪营养不良(lipodystrophy)，如遗传性和医源性脂肪营养不良 (lipodystrophy)，癌症，由内皮细胞增殖和血管形成支持的眼疾病，如黄斑 变性(macular degeneration)和视网膜病变(retinopathy)，肺疾病，如哮喘 (asthma)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia)和慢性阻塞性肺 疾病(chronic obstructive pulmonary disease)，结节病(sarcoidosis)，慢性肾脏 疾病，如血管炎(vasculitis)，局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental  glomerulosclerosis)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，狼疮肾炎(lupus  nephritis)，多囊性肾病(polycystic kidney disease)和药物或毒素诱发的慢性 小管间质性肾炎(chronic tubulointerstitial nephritis)，慢性炎症(chronic  inflammatory)和自身免疫性炎性疾病(autoimmune inflammatory diseases)， 先兆子痫(preeclampsia)和多囊性卵巢综合征(polycystic ovary syndrome)， 以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防 以下疾病：2型糖尿病，代谢综合征，动脉粥样硬化，异常脂血症，涉及 发炎的肝病，脂肪变性和/或纤维变性，如非酒精性脂肪肝病，特别是非酒 精性脂肪肝炎，肥胖症，脂肪营养不良，如遗传性和医源性脂肪营养不良， 癌症，由内皮细胞增殖和血管形成支持的眼疾病，如黄斑变性和视网膜病 变，肺疾病，如哮喘、支气管肺发育不良和慢性阻塞性肺疾病，结节病， 慢性肾脏疾病，如血管炎，局灶性节段性肾小球硬化症，糖尿病肾病，狼 疮肾炎，多囊性肾病和药物或毒素诱发的慢性小管间质性肾炎，慢性炎症 和自身免疫性炎性疾病，先兆子痫和多囊性卵巢综合征。

本发明的化合物是FABP 4和/或5抑制剂，更特别地是双重FABP 4 和5抑制剂。本发明的一些特别的式(I)化合物相比于FABP3和/或1还是 选择性的FABP 4和/或5抑制剂。

术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基基团。烷氧基基团 的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基 和叔丁氧基。特别的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。更特别 的烷氧基基团是甲氧基。

术语“烷氧基烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中 的至少一个已被烷氧基基团替代。示例性烷氧基烷基基团包括甲氧基甲 基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。 特别的烷氧基烷基基团包括甲氧基甲基和甲氧基乙基。更特别的烷氧基烷 基基团是甲氧基乙基。

术语“烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团、其中R’是烷氧基基团。烷 氧基羰基基团的实例包括这样的基团，其中R’是甲氧基、乙氧基羰基、正 丙氧基羰基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基 羰基基团包括这样的基团，其中R’是甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧 基。在更特别的烷氧基羰基基团中，R’是甲氧基或乙氧基。

术语“烷基”表示1至12个碳原子、特别是1至7个碳原子、更特别 是1至4个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基团，例如、甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。特别的烷基是甲基。

术语“烷基环烷基”表示这样的环烷基基团，其中该环烷基基团的氢原 子中的至少一个已被烷基基团替代。烷基环烷基的实例包括甲基-环丙基、 二甲基-环丙基、甲基-环丁基、二甲基-环丁基、甲基-环戊基、二甲基-环 戊基、甲基-环己基和二甲基-环己基。特别的烷基环烷基基团包括甲基-环 丙基和二甲基-环丙基。

术语“烷基环烷基烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原 子中的至少一个被烷基环烷基基团替代。烷基环烷基烷基的实例包括甲基 -环丙基甲基、二甲基-环丙基甲基、甲基-环丙基乙基、二甲基-环丙基乙基、 甲基-环丁基甲基、二甲基-环丁基甲基、甲基-环丁基乙基、二甲基-环丁基 乙基、甲基-环戊基甲基、二甲基-环戊基甲基、甲基-环戊基乙基、二甲基 -环戊基乙基、甲基-环己基甲基、二甲基-环己基甲基、甲基-环己基乙基、 二甲基-环己基乙基、甲基-环庚基甲基、二甲基-环庚基甲基、甲基-环庚基 乙基、二甲基-环庚基乙基、甲基-环辛基甲基、二甲基-环辛基甲基、甲基 -环辛基乙基和二甲基-环辛基乙基。

术语“氨基”表示-NH₂基团。

术语“氨基羰基”表示式-C(O)-NH₂的基团。

术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单-或二环环 系统。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的芳基基团是苯基。

术语“芳基烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的 至少一个已被芳基基团替代。芳基烷基的实例包括苯基甲基和苯基乙基。

术语“羰基”表示-C(O)-基团。

术语“羧基”表示-C(O)OH基团。

术语“环烯基”表示3至8个环碳原子的一价不饱和的非芳族单环或二 环烃基团。特别的环烯基基团是单环的。环烯基基团的实例包括环丁烯基、 环戊烯基和环己烯基。

术语“环烷基”表示3至10个环环碳原子的一价饱和的单环或二环烃 基团，特别是3至8个环碳原子的一价饱和的单环烃基团。二环是指由具 有两个共用碳原子的两个饱和或部分饱和的碳环构成。特别的环烷基基团 是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.2]庚基、二环[2.2.2] 辛基、取代的二环[2.2.2]庚基和取代的二环[2.2.2]辛基。

在R¹、R²、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹的情况下，环烷基的特别实例是环丙基。

在由R⁹和R¹²连同它们所连接的碳原子一起形成的环烷基的情况下， 环烷基的特别实例是环戊基、环己基和二环[2.2.2]辛基。

术语“环烷基烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中 的至少一个被环烷基基团替代。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙 基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。

术语“卤代烷氧基”表示这样的烷氧基基团，其中该烷氧基基团的氢原 子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子替代。术语“全卤代烷氧基”表 示这样的烷氧基基团，其中该烷氧基基团的全部氢原子已被相同或不同的 卤素原子替代。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特 别的卤代烷氧基基团是三氟甲氧基、三氟乙氧基和三氟甲基乙氧基。

术语“卤代烷氧基烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原 子中的至少一个已被卤代烷氧基基团替代。卤代烷氧基烷基的实例包括包 括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二 氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟 甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧 基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基 丙基和三氟乙氧基丙基。特别的卤代烷氧基烷基是2，2-二氟乙氧基乙基。

术语“卤代烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团、其中R’是卤代烷氧基 基团。卤代烷氧基羰基基团的实例包括式-C(O)-R’的基团、其中R’是氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二 甲基乙氧基或五氟乙氧基。

术语“卤代烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的 至少一个已被相同或不同的卤素原子替代。术语“全卤代烷基”表示这样的 烷基基团，其中该烷基基团的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替 代。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟 甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基基团是三氟甲基和三氟乙基。

术语“卤代环烷基”表示这样的环烷基基团，其中该环烷基基团的氢原 子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子替代。卤代环 烷基基团的实例包括氟环丙基、二氟环丙基、氟环丁基和二氟环丁基。

术语“卤代环烷基烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原 子中的至少一个已被卤代环烷基替代。卤代环烷基烷基基团的实例包括氟 环丙基甲基、氟环丙基乙基、二氟环丙基甲基、二氟环丙基乙基、氟环丁 基甲基、氟环丁基乙基、二氟环丁基甲基和二氟环丁基乙基。

术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。特 别的卤素是氯和氟。更特别的卤素是氟。

术语“杂芳基”表示包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子、剩 余环原子是碳的5至12个环原子的一价芳族杂环的单-或二环环系统。杂 芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、 三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪 基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、 异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、 苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、 苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或 喹喔啉基。特别的杂芳基基团是二唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、 吡啶基或嘧啶基。其他特别的杂芳基基团是[1，2，4]-二唑基、噻唑基和噻 二唑基。

在R¹和R²的情况下，特别的杂芳基基团是噻二唑基。

在R³的情况下，特别的杂芳基基团是噻唑基、[1，2，4]-噻二唑基和 [1，2，4]-二唑基。

术语“杂芳基烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中 的至少一个已被杂芳基基团替代。

术语“杂环烷基”表示包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子、 剩余环原子是碳的4至9个环原子的一价饱和或部分饱和的单-或二环环系 统。二环是指由具有共用的两个环原子的两个环构成，即分隔该两个环的 桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和的杂环烷基的实例是4，5-二 氢-唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3- 基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑 烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、 硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂基(azepanyl)、二氮杂基 (diazepanyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、或氧氮杂基(oxazepanyl)。二 环饱和的杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3- 氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1] 壬基、或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分饱和的杂环烷基的实例是二 氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基、或二氢吡喃基。杂环 烷基基团的其他特别的实例是氧杂环丁烷基。

术语“杂环烷基烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原子 中的至少一个已被杂环烷基基团替代。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“羟基烷基”表示这样的烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的 至少一个已被羟基基团替代。羟基烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、 羟基丙基、羟基甲基丙基和二羟基丙基。特别的实例是羟基甲基和羟基乙 基。

术语“氧代”表示＝O基团。

术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些 盐，其不是生物学或其他方面不期望的。用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等，特别是盐酸，和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、 草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉 桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸 等形成盐。另外，这些盐可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱制备。 衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有 机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代 的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、 三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚 酰亚胺树脂等的盐。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠 檬酸盐。特别的式(I)化合物的药用盐还是钠和钾盐。

″药用酯″是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化而提供能够在体 内转化回到母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学可接受 的且代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲基硫代甲酯和新戊酰氧基 甲酯。另外，通式(I)的化合物的任何生理学可接受的等价物，类似于所述 代谢不稳定酯，其能够在体内生成通式(I)的母体化合物，都在本发明的范 围内。

术语“保护基”(PG)表示这样的基团，其选择性地封闭多官能化合物中 的反应活性部位使得在合成化学中常规地与其相关的意义上化学反应在 另一个未保护的反应活性部位进行。保护基可以在恰当时间去除。示例性 保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁 氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。其 他特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的 保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。

式(I)的化合物可以含有多个不对称中心并且可以以光学纯对映异构 体、对映异构体的混合物，如例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对 映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混 合物的形式存在。

根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，不对称碳原子可以为″R″或″S″构型。

而且，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物及其 药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别 是如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R¹和R²独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、取代的杂环烷基、取 代的杂芳基、取代的氨基羰基和烷氧基羰基，其中取代的杂环烷基和取代 的杂芳基被R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶取代，并且其中取代的氨基羰基在氮原子上被 独立地选自以下各项中的一个或两个取代基取代：H、烷基、环烷基、卤 代烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基 烷基。

本发明的一个特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物、其中 R¹和R²独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、取代的杂环烷基、取 代的杂芳基、取代的氨基羰基和烷氧基羰基，其中取代的杂环烷基和取代 的杂芳基被R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶取代，并且其中取代的氨基羰基在氮原子上被 独立地选自以下各项中的两个取代基取代：烷基。

本发明的一个特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R¹是H、烷基、卤代烷基、环烷基、取代的杂环烷基、取代的杂芳基、取 代的氨基羰基和烷氧基羰基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R¹⁴、 R¹⁵和R¹⁶取代，并且其中取代的氨基羰基在氮原子上被独立地选自以下各 项中的两个取代基取代：H、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、环 烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R¹是烷基或环烷基。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R²是H、烷基、卤代烷基或环烷基。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R²是烷基或卤代烷基。

本发明的另一个特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其 中R¹和R²独立地选自H、烷基或环烷基。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹和R²是烷基。

本发明的另一个特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其 中R³是取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被 R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹取代。

本发明的一个更特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其 中R³是被R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹取代的杂芳基。

而且本发明一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R³是吡咯烷基、取代的[1，2，4]-二唑基、唑基、取代的噻唑基、取代的 [1，2，4]噻二唑-5-基、或嘧啶基，其中取代的[1，2，4]-二唑基、取代的[1，2，4] 噻二唑-5-基和取代的噻唑基被R¹⁷取代。

而且本发明一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R³是吡咯烷基、取代的[1，2，4]-二唑基、唑基、取代的噻唑基或嘧啶基， 其中取代的[1，2，4]-二唑基和取代的噻唑基被R¹⁷取代。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R³是取代的 [1，2，4]-二唑基或取代的[1，2，4]噻二唑-5-基，其中取代的[1，2，4]-二唑基 和取代的[1，2，4]噻二唑-5-基被R¹⁷取代。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R³是被R¹⁷取代的[1，2，4]-二唑基。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R⁴是H。

本发明的一个特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R⁷是H。

而且本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 A是CR⁹R¹⁰。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中E是CR¹²R¹³。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中在A是NR⁸的情况下，则E是CR¹²R¹³。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中在E是NR¹¹的情况下，则A是CR⁹R¹⁰。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁹和R¹²连同它 们所连接的碳原子一起形成取代的环烷基、取代的环烯基、取代的芳基、 取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的环烷基、取代的环烯基、取 代的芳基、取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R²⁰取代并且可以进一步被 R²¹和/或R²²取代，其中在R⁹和R¹²连同它们所连接的碳原子一起形成取 代的芳基或取代的杂芳基的情况下，则R¹⁰和R¹³不存在。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R⁹和R¹²连同它们所连接的碳原子一起形成被R²⁰取代的环烷基。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R⁹和R¹²连同它们所连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或二环[2.2.2] 辛基。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁹和R¹²连同它 们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基。

而且本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R¹⁰和R¹³连同它们所连接的碳原子一起形成双键。

而且本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²³、R²⁴和R²⁵独立地选自H、 烷基、卤代烷基和环烷基。

本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁴是环烷基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其 中R¹⁷是H、烷基、卤代烷基或环烷基。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中R¹⁷是烷基或环烷基。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中R¹⁷是环烷基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹和R²³是H。

而且本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合 物，其中n是零或1。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中

R¹和R²独立地选自H、烷基、卤代烷基和环烷基；

R³是被R¹⁷取代的杂芳基；

R⁴是H；

R⁷是H；

A是CR⁹R¹⁰；

E是CR¹²R¹³；

R⁹和R¹²连同它们所连接的碳原子一起形成被R²⁰取代的环烷基；

R¹⁰和R¹³连同它们所连接的碳原子一起形成双键；

R¹⁷是H、烷基、卤代烷基或环烷基；

R²⁰是H；

n是零；

或药用盐。

如本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自：

2-(3-苯基-噻吩-2-基氨基甲酰基)-环戊-1-烯甲酸；

5-[(3-羧基-二环[2.2.2]辛-2-烯-2-羰基)-氨基]-3-甲基-4-(4-甲基-噻唑-2- 基)-噻吩-2-甲酸甲酯；

2-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-环戊-1-烯甲酸；

3-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基 甲酰基]-二环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-环己-1-烯甲酸；

2-[5-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-环戊-1-烯甲酸；

3-[5-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-二环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；

2-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-环己-1-烯甲酸；

3-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-二环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；

2-[4-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-环戊-1-烯甲酸；

3-[4-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-二环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；

3-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-二环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基 甲酰基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环 戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环戊-1-烯 甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-5-氧杂环丁烷-3-基-噻吩-2- 基氨基甲酰基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-5-氧杂环丁烷-3-基-噻吩-2- 基氨基甲酰基]-环己-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-4-三氟甲基-噻吩-2-基氨基 甲酰基]-环戊-1-烯甲酸；

5-[(2-羧基-环戊-1-烯羰基)-氨基]-4-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-3-甲 基-噻吩-2-甲酸乙酯；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-二甲基氨基甲酰基-4-甲基-噻吩 -2-基氨基甲酰基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[5-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]- 环戊-1-烯甲酸；

2-[4-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]- 环戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环 戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-噻吩-2-基氨基 甲酰基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-三氟甲基-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-(5-二甲基氨基-[1，2，4]噻二唑-3- 基)-4-甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环戊-1-烯甲酸；

及其药用盐。

而且如本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自：

3-[4，5-二甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-二 环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]- 环戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]- 环己-1-烯甲酸；

3-[3-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]- 二环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；

2-[5-环丙基-4-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[5-环丙基-4-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-环己-1-烯甲酸；

3-[5-环丙基-4-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-二环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；

2-[5-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[4，5-二甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环 戊-1-烯甲酸；

3-[5-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-二环[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；

(1SR，2SR)-2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨 基甲酰基]-环己烷甲酸；

(1RS，2SR)-2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨 基甲酰基]-环己烷甲酸；

2-[4，5-二甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环 己-1-烯甲酸；

2-[5-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-环己-1-烯甲酸；

5-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸；

4-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸；

(R)-1-[4，5-二甲基-3-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-吡咯烷-2-甲酸；

及其药用盐。

如本文所述的式(I)的化合物的其他特别实例选自：

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-环己-1-烯甲酸；

2-[5-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-4-三氟甲基-噻吩-2-基氨基 甲酰基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[4，5-二甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环 己-1-烯甲酸；

及其药用盐。

而且本文所述的式(I)的化合物的其他特别实例选自：

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰 基]-环己-1-烯甲酸；

2-[5-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基氨基甲 酰基]-环戊-1-烯甲酸；

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-4-三氟甲基-噻吩-2-基氨基 甲酰基]-环戊-1-烯甲酸；

及其药用盐。

用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法是本发明的一个目的。

本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序或汇合的合成路线进行。本发 明的合成显示在以下通用方案中。实现所得产物的反应和纯化所需的技能 对于本领域技术人员是已知的。在反应期间生成对映异构体或非对映异构 体的混合物的情况下，这些对映异构体或非对映异构体可以通过本文描述 的或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱法或结晶来分离。在原 料或式(I)化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件 下是不稳定或反应性的官能团的情况下，利用本领域熟知的方法在关键步 骤之前可以引入适当的保护基。这样的保护基在合成的后期使用文献中描 述的标准方法可以除去。在方法的以下描述中使用的取代基和索引具有本 文给出的含义。

以下缩写词用于本文中：

AcCl＝乙酰氯、tert-BuOH＝叔丁醇、CDI＝N，N’-羰基二咪唑、CHCl₃＝ 氯仿、CH₂Cl₂＝二氯甲烷、CH₃CN＝乙腈、Cs₂CO₃＝碳酸铯、DBU＝1，8- 二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺、DIPEA＝二 异丙基乙胺(Huenig’s碱)、DMAP＝4-二甲基氨基吡啶、DMA＝N，N-二甲 基乙酰胺、DME＝1，2-二甲氧基乙烷、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DMSO ＝二甲亚砜、EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、ESI＝ 电喷雾电离、EtOAc＝乙酸乙酯、EtOH＝乙醇、Et₂O＝二乙醚、h＝小时、 HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、HCl ＝盐酸、H₂O＝水、HOBt＝1-羟基-1，2，3-苯并三唑、HPLC＝高效液相色谱、 K₂CO₃＝碳酸钾、KF＝氟化钾、KHCO₃＝碳酸氢钾、LiHMDS＝二(三甲基 甲硅烷基)氨基锂、LiOH＝氢氧化锂、MeOH＝甲醇、MgSO₄＝硫酸镁、min. ＝分钟、MPLC＝中压液相色谱、MS＝质谱、Mukaiyama试剂＝2-氯-或2- 溴-1-甲基吡啶碘化物、Na₂SO₄＝硫酸钠、NaClO₂＝亚氯酸钠；NaCN＝ 氰化钠、NaH＝氢化钠、NaHCO₃＝碳酸氢钠、NaH₂PO₄＝磷酸二氢钠、NaOEt ＝乙氧基钠、NaOH＝氢氧化钠、NaOMe＝甲氧基钠、NEt₃＝三乙胺、NH₄Cl ＝氯化铵、NH₄OAc＝乙酸铵、Pd(Ph₃P)₄＝四(三苯基膦)钯(0)、RT＝室温、 TBAF＝四丁基氟化铵、TBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四 氟硼酸盐、THF＝四氢呋喃、TBME＝叔丁基甲基醚、TFA＝三氟乙酸、TLC ＝薄层色谱。

以下通式的化合物可以例如如方案1所概述的进行制备：IA，其中 R⁴是H、R⁷是烷基或环烷基、A是CR⁹R¹⁰、E是CR¹²R¹³并且n是零；IB， 其中R⁴是烷基、R⁷是烷基或环烷基、A是CR⁹R¹⁰、E是CR¹²R¹³并且n是 零；IC，其中R⁴和R⁷是H、A是CR⁹R¹⁰、E是CR¹²R¹³并且n是零；以 及ID，其中R⁴是烷基、R⁷是H、A是CR⁹R¹⁰、E是CR¹²R¹³并且n是零。

2-氨基噻吩II(可商购获得或根据文献程序或如方案4-6所述制备)用 二羧酸单酯1(可商购获得或根据文献程序制备)的酰化分别提供化合物IA 和IB(步骤a)。这种类型的酰胺偶联广泛描述于文献并且可以通过利用在 合适溶剂例如DMF、DMA、CH₂Cl₂或二烷中的偶联试剂如例如CDI、 DCC、HATU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂，任选地在碱(例如NEt₃、 DIPEA(Huenig’s碱)或DMAP)存在下完成。备选地，羧酸1可以通过用例 如亚硫酰二氯(纯净的或任选地在溶剂如CH₂Cl₂中)处理而转化为它们的酰 基氯。在适当溶剂如CH₂Cl₂或DMF和碱例如NEt₃、Huenig’s碱、吡啶、 DMAP或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂中，在0℃至溶剂或溶剂混合物的回 流温度的温度下，该酰基氯与2-氨基噻吩II反应分别生成化合物IA和IB (步骤a)。

使用合适的碱在适当溶剂中(例如在DMF中的氢化钠)，在0℃至溶 剂的沸点温度的温度下，化合物IB可以备选地通过用R⁴X类型的化合物 烷基化化合物IA制备，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、-OSO₂烷基(例如甲磺酸酯(甲基磺酸酯)、-OSO₂氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟 甲基磺酸酯)或-OSO₂芳基(例如甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))(步骤b)。

在适当溶剂(例如Et₂O、THF、二烷、DMF或CH₃CN)中2-氨基噻 吩II用羧酸酐2(可商购获得或通过本领域已知的方法得到)酰化提供化合 物IC和ID。该反应可以在合适碱如NEt₃、Huenig’s碱、DMAP、DBU或 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下进行(步骤c)。

对于其中式IA的化合物中的取代基R⁷是可解离烷基基团的那些情 形，化合物IC还可以制备自化合物IA(步骤d)。IA中的酯官能度在碱性 条件(例如甲基或乙基酯，具有氢氧化锂或钠，在极性溶剂如甲醇、H₂O 或THF或所述溶剂的混合物中)或在酸性条件(例如叔丁基酯，使用浓盐酸， 在四氢呋喃或甲酸中，在适当溶剂如醇如异丙醇中)下的解离提供化合物 IC(步骤d)。其他酯包括但不限于例如可以通过本领域技术人员已知的方 法解离的烯丙基或苄基酯。

使用合适的碱在适当溶剂中(例如在DMF中的氢化钠)，在0℃至溶 剂的沸点温度的温度下，化合物IB也可以通过用化合物R⁷X烷基化化合 物ID的酰基化而制备自ID，其中X是合适的离去基团如氯、溴、碘、-OSO₂烷基(例如甲磺酸酯(甲基磺酸酯)、-OSO₂氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟 甲基磺酸酯)或-OSO₂芳基(例如甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))(步骤e)。

通过采用文献(例如L.Aurelio等、J.Med.Chem.2010、53(18)、 6550-6559)中描述的方法解离酰亚胺，例如通过使用合适的碱和溶剂如在 THF或H₂O中的NaOH和EtOH，化合物IC也可以制备自中间体3(步骤 g)。

对于其中式IB的化合物中的取代基R⁷是可解离烷基基团的那些情 形，使用之前描述的方法，化合物ID也可以制备自化合物IB(步骤h)。

在上述条件下通过用羧酸酐2酰化，中间体3又可以通过其中R⁴是 氢的2-氨基噻吩II的酰化而获得(步骤f)。

化合物IA-ID的一种备选合成显示在方案2中。本领域技术人员将 承认转化仅适用于带有基团和取代基，特别是被R⁷取代的酯官能度的在 所采用的反应条件下是稳定且不是反应性的那些化合物。

在碱如吗啉存在下在合适溶剂如EtOH中，使用α-氰酯4(其中R^a是 可解离基团如例如甲基、乙基或叔丁基基团)、醛(R¹或R²＝H)或酮5和单 质硫的Gewald反应提供噻吩中间体6(步骤a)。

采用本领域已知的和如文献(例如Y.Huang等、Chem Biol.Drug Des. 2010，76，116-129)中描述的方法，胺官能度用合适保护基如乙酰基保护和 随后的酯解离得到酸中间体7(步骤b、c)。

根据文献程序(例如K.Gewald等，Z.Chem.1967、7(5)、186-187；H. Luetjens等，J.Med.Chem.2003，46(10)，1870-1877；S.Takada，J.Med. Chem.1988，31(9)，1738-1745；WO2005/044008)，例如使用铜和喹啉在升 高的温度下，中间体7可以脱羧化而得到中间体8(步骤d)。

采用本领域技术人员已知的和如文献中描述的方法，除去8中的保护 基生成2-氨基噻吩9(步骤e)。

使用方案1中概述的条件，用二羧酸单酯1(可商购获得或根据文献程 序制备)酰化中间体9得到中间体10(步骤f)。

使用文献程序(例如WO2005/044008)，例如使用在THF中的碘或在乙 酸中的一氯化碘，碘化中间体10生成中间体11(步骤g)。

11与例如有机硼、-锡或-锌试剂R³M的交叉偶联反应提供化合物IA (步骤h)。这种类型的反应广泛地描述于文献(例如N.Miyaura(ed.)， “Cross-coupling reactions：A practical guide(交叉偶联反应：使用指南)”， Curr.Topics Chem.219)。例如，使用合适的催化剂(例如二氯[1，1-二(二苯 基膦基)-二茂铁]钯(II)CH₂Cl₂加合物、乙酸四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)与三 苯基膦)，在适当溶剂(例如二烷、DME、H₂O、甲苯、DMF或其混合物) 和合适的碱(例如Na₂CO₃、NaHCO₃、KF、碳酸钾或NEt₃)中，在室温至溶 剂或溶剂混合物的沸点温度的温度下，11与(取代的)芳基-或杂芳基-硼酸 R³-B(OH)₂或硼酸酯R³-B(OR’)₂(例如频那醇或丙二醇酯，可商购获得或使 用如描述于例如Dennis G.Hall编辑的“Boronic Acids-Preparation and  Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中 的制备和应用)”，第1版，2005，John Wiley&Sons，New York文献程序制备) 反应生成化合物IA(步骤h)。这种类型的Suzuki反应广泛描述于文献(例 如A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1979，95，2457-2483；A.Suzuki，J. Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus. Chem.2010，3，502-522)并且对于本领域技术人员是熟知的。备选地，采用 钯催化剂如四-(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)盐或二氯[1，1`-二(二苯基-膦基) 二茂铁]钯(II)CH₂Cl₂加合物，在合适碱如碳酸铯或磷酸钾存在下，在溶剂 如甲苯、THF、二烷、H₂O或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物 的沸点温度的温度下，芳基-或杂芳基-三氟硼酸盐R³BF₃K可以用于交叉 偶联反应。

化合物IA也可以通过以下合成：在合适催化剂(例如四(三苯基膦)-钯 (0)、苄基二(三苯基-膦)钯(II)氯化物、二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物或二氯 [1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)CH₂Cl₂加合物)，在适当溶剂(例如THF、 二烷、DMF或HMPA或其混合物)中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸 点温度的温度下，任选地在氯化锂存在下，使11与(取代的)芳基-或杂芳 基锡试剂R³-SnR₃(R＝例如Me或n-Bu；可商购获得或根据文献方法制备) 反应。这种类型的Stille偶联广泛描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem. Int.Ed.Engl.1986、25、508-524)中并且对于本领域技术人员是熟知的(步 骤h)。

备选地，使用镍(例如四(三苯基膦)镍(0))或钯催化剂(例如四(三苯基- 膦)钯(0))，在适当溶剂如THF或DMA中，在室温至溶剂的沸点的温度范 围内，化合物IA可以合成自11与(取代的)芳基-或杂芳基锌卤化物R³-ZnX (X＝Cl、Br或I)(可商购获得或通过文献中描述的方法合成)的反应。这种 类型的Negishi偶联广泛描述于文献(例如“Name Reactions for  Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction”，Li，J.J.，Corey，E.J.， Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009.70-99；G.Organ，Eur.J.Org. Chem.2010，4343-4354)并且对于本领域技术人员是熟知的(步骤h)。

化合物IA然后可以如在方案1所述进一步转化为化合物IB-ID(步 骤i、j、k)。

利用上述偶联条件，化合物IB也可以通过中间体12与有机硼、-锡 或-锌试剂R³M的交联反应制备(步骤m)。

利用在适当溶剂如THF或DMF中的合适的碱，例如氢化钠，中间体 12例如可通过用烷基化试剂R⁴-X对中间体11进行烷基化而制备，其中X 表示合适的离去基团如氯、溴、碘、-OSO₂烷基(例如甲磺酸酯(甲基磺酸 酯)、-OSO₂氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酸酯)或-OSO₂芳基(例如 甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))(步骤1)。

自中间体9到化合物IC的一种备选合成显示在方案3中。

在适当溶剂(例如Et₂O、THF、二烷、DMF或CH₃CN)中，2-氨基噻 吩中间体9(如在方案2所述制备)用羧酸酐2(可商购获得或参考文献中描 述的方法或通过本领域已知的方法可获得的)酰化提供中间体13。该反应 可以在合适的碱如NEt₃、Huenig’s碱、DMAP、DBU或二(三甲基甲硅烷 基)氨基锂存在下进行(步骤a)。

根据文献程序(例如WO2005/044008)，例如使用在THF中的碘或在乙 酸中的一氯化碘，对中间体13进行碘化生成中间体14(步骤b)。

利用在方案2描述的偶联条件，中间体14与有机硼、-锡或-锌试剂 R³M的交联反应得到中间体3(步骤c)，其可以利用在方案1描述的反应 条件进一步转化为化合物IC(步骤d)。

用于构建2-氨基噻吩IIa(其中R⁴)是H、IIb(其中R⁴是甲基)和IIc(其 中R⁴是烷基或环烷基)的实例显示在方案4中。

取代的2-氨基噻吩IIa的合成广泛描述于文献中。特别是，α-亚甲基 羰基化合物(环状或无环酮或醛)、单质硫、碱(例如NEt₃、吗啉)和α-活化 的腈(例如α-氰基酯(导致其中R³是酯基团的化合物)、丙二腈(得到其中R³是氰基的化合物)或芳基-或杂芳基乙腈(导致其中R³是芳基或杂芳基的化 合物))之间的Gewald反应(一锅法多组分缩合)经常被用于多-取代的2-氨 基-噻吩的合成(例如K.Gewald等，Angew.Chem.1961，73(3)，114-114；K. Gewald等，Chem.Ber.1965、98，3571-3577；K.Gewald等，Monatsh. Chem.1988，119，985-992；R.W.Sabnis等，J.Het.Chem.1999，36，333-345； H.Zhang等，Synthesis 2004，18，3055-3059；M.Sridhar等，Tetrahedron  Lett.，2007，48(18)、3171-3172；Z.Puterová等，Arkivoc2010(i)，209-246； T.Wang等，Synlett2010，1351-1354；DE2627935；WO2005/044008； WO2009/033581)。

如上所述的Gewald反应使用可商购获得和适当取代的乙腈16、醛(R¹或R²＝H)或酮(其中对于本发明，R¹和R²一起不形成环并且R¹或R²之一 表示任选地单-取代的甲基基团)5和单质硫，在碱如吗啉存在下，上述 Gewald反应生成2-氨基噻吩IIa(步骤a)。

在其中乙腈衍生物16不是可商购获得的情况下，在适当溶剂如DMSO 或DMF中在0℃至溶剂的沸点温度的温度下，通过用氰化钠或钾的亲核 取代，它们可以制备自化合物15，其中X是合适的离去基团如氯、溴、-OSO₂烷基(例如甲磺酸酯(甲基磺酸酯)、-OSO₂氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟 甲基磺酸酯)或-OSO₂芳基(例如甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯)(步骤f)。这种 类型的反应对于本领域技术人员是已知的并且已描述于文献(例如M. Katkevics、Synlett 2011，17，2525-2528；R.Gomez等，Bioorg.Med.Chem. Lett.2011，21(24)，7344-7350；F.Fache等，Eur.J.Org.Chem.2011，30， 6039-6055；US2012/0015999)。在R³是在3-位(R^b)带有例如烷基、环烷基、 氯烷基或任选取代的芳基取代基的1，2，4-二唑环的情况下，根据文献程 序(例如I.O.Zhuravel等、Synthetic Commun.2008，38(21)，3778-3784； A.V.Borisov等，J.Comb.Chem.2009，11(6)，1023-1029)，乙腈衍生物16 可以制备自偕胺肟(amidoxime)17(可商购获得或例如通过使烷基、环烷 基、氯烷基或芳基腈与羟基胺类似于文献程序例如WO2005/082859； WO2005/0076347；WO2008/093960反应而制备)和可商购获得的1-氰基乙 酰基-3，5-二甲基吡唑18(步骤g)。

使用合适的碱和溶剂如碳酸钾(任选地在碘化钾存在下)在CH₃CN中 或CsCO₃在DMF中，2-氨基噻吩IIa用碘甲烷或硫酸二甲酯的烷基化提 供化合物IIb，其中R⁴是甲基基团(步骤b)。微波照射可以用来加速反应。 备选地，通过IIa与原甲酸三乙酯反应和随后所得的乙氧基亚甲基氨基- 噻吩中间体用合适的还原剂如NaBH₄在适当溶剂如EtOH中还原，化合物 IIa可以转化为化合物IIb。这两种类型的反应描述于文献(例如 WO2008/154221；WO2011/100838；I.C.Gonzalez等，Bioorg.Med.Chem. Lett.2004，14(15)，4037-4043)并且对于本领域技术人员是已知的(步骤b)。

2-氨基噻吩IIb和IIc可以制备自IIa，例如通过本领域已知的和如文 献所述的方法，通过首先用合适的保护基如乙酰基或叔丁氧基羰基(Boc) 基团保护IIa中的胺官能团以得到中间体19(步骤c)。

使用合适的碱例如氢化钠在适当溶剂如THF或DMF中，中间体19 用烷基化剂R⁴-X的烷基化提供中间体20，其中X表示合适的离去基团如 氯、溴、碘、-OSO₂烷基(例如甲磺酸酯(甲基磺酸酯)、-OSO₂氟烷基(例如 三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酸酯)或-OSO₂芳基(例如甲苯磺酸酯(对甲苯磺 酸酯))(步骤d)。

采用本领域技术人员已知的和如文献中描述的方法，除去中间体20 中的保护基分别得到2-氨基噻吩IIb和IIc。这类型的反应也已公开于文 献(例如WO2005/044008；P.J.Scammels等，Org.Biomol.Chem.2011，9(13)， 4886-4902)(步骤e)。

根据方案5，2-氨基噻吩IIa-IIc也可以备选地制备自中间体8。

例如如在方案2所述，根据文献程序(例如WO2005/044008)，例如使 用在THF中的碘或在乙酸中的一氯化碘，中间体8的碘化生成中间体21 (步骤a)。

使用在方案2描述的偶联条件，中间体21与有机碳、-锡或-锌试剂 R³M的交联反应提供中间体19(步骤b)。

采用本领域技术人员已知的方法，去除19中的保护基生成2-氨基噻 吩IIa(步骤c)，其可以根据在方案4描述的程序进一步转化为化合物IIb (步骤d)。

使用合适的碱例如氢化钠在适当溶剂如THF或DMF中，通过与烷基 化试剂R⁴-X反应，中间体19可以转化为中间体20，其中X表示合适的 离去基团如氯、溴、碘、-OSO₂烷基(例如甲磺酸酯(甲基磺酸酯)、-OSO₂氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酸酯)或-OSO₂芳基(例如甲苯磺酸 酯(对甲苯磺酸酯))(步骤e)。

采用本领域技术人员已知的和如文献中描述的方法除去中间体20中 的保护基分别得到2-氨基噻吩IIb和IIc。

其中R³是杂环烷基或杂芳基的2-氨基噻吩(其可以从芳基羧酸前体构 建)也可以制备自噻吩羧酸中间体如7，进而可以例如通过在方案2下描述 的方法合成。杂环环系统从羧酸的合成广泛描述于文献并且是本领域技术 人员熟知的。其中R³是3-取代的1，2，4-二唑环的一个实例显示于方案6。

采用标准偶联条件，使用例如EDCI连同HOBT或HATU，在合适溶 剂如DMF中，7与取代的N’-羟基羧酰亚胺酰胺22(可商购获得或例如以 类似于文献程序例如WO2005/082859；WO2005/0076347； WO2008/093960通过R²³CN类型的腈与羟基胺反应而制备)反应(步骤a)， 并且使用例如TBAF在THF中对所得中间体23环化，生成中间体24(步 骤b)。

使用本领域技术人员已知的文献方法解离中间体24中的保护基，生 成中间体25(步骤c)。

使用合适的碱例如氢化钠，在适当溶剂如THF或DMF中，通过与烷 基化试剂R⁴-X反应对中间体24烷基化而生成中间体26(步骤d)，其中X 表示合适的离去基团如氯、溴、碘、-OSO₂烷基(例如甲磺酸酯(甲基磺酸 酯)、-OSO₂氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酸酯)或-OSO₂芳基(例如 甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))。

通过使用文献程序除去保护基，中间体27可以制备自中间体26(步骤 f)。备选地，使用例如在方案4下描述的方法对中间体25烷基化，得到中 间体27(步骤e)。

可以例如根据方案7制备通式I的化合物，其中A是NR⁸、E是CR¹²R¹³并且n是零或1。特别地，以下各式的化合物：IE，其中R⁴是H并且R⁷是烷基或环烷基；IF，其中R⁴和R⁷是H；IG，其中R⁴是H、R⁷是烷基 或环烷基并且R⁸是H；IH、其中R⁴是烷基、R⁷是烷基或环烷基和R⁸是H； IJ、其中R⁴、R⁷和R⁸是H；IK、其中R⁴是烷基并且R⁷和R⁸是H；IL， 其中R⁴是H或烷基、R⁷是烷基或环烷基并且R⁸是烷基；以及IM，其中 R⁴和R⁷是H并且R⁸是烷基。

2-氨基噻吩IIa(其中R⁴是H)中的氨基基团可以转化为异氰酸酯官能 度，例如，在适当溶剂如THF或CH₂Cl₂中，任选地在碱如吡啶或NEt₃存在下通过使IIa与光气或其替代物(例如氯甲酸三氯甲酯(“二光气”)或碳 酸二(三氯甲基)酯(“三光气”))反应而生成中间体28(步骤a)。这种类型的 转化在本领域是熟知的并且广泛描述于文献(例如G.N.Anilkumar等， Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21(18)，5336-5341；DE3529247； WO2011/140527；WO2011/123937)。

在适当溶剂如甲苯、DMF或CH₂Cl₂，任选地在合适的碱如NEt₃或 Huenig’s碱存在下，异氰酸酯28与适当取代的α-或β-氨基酸(R⁷是H)或酯 (R⁷是烷基或环烷基)29(n是零和1，可商购获得或通过本领域已知的方 法合成)反应，分别得到化合物IE和IF(步骤b)。向异氰酸酯添加伯胺或 仲胺描述于文献(例如W.J.McClellan等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011， 21(18)，5620-5624；J.Regan等，J.Med.Chem.2002，45(14)，2994-3008； US4314842；WO2006/067385)并且对于本领域技术人员是熟知的。

使用在方案1下描述的方法，对于其中式IE的化合物中的取代基R⁷是可解离烷基基团的那些情形，化合物IF可以备选地合成自化合物IE(步 骤c)。

在适当溶剂如甲苯、DMF或CH₂Cl₂中，任选地在合适的碱如NEt₃或Huenig’s碱存在下，2-氨基噻吩II可以与异氰酸酯30(可商购获得或通 过本领域已知的方法合成)反应而分别得到化合物IG和IH(步骤d)。

在化合物IG和IH中的R⁷是可解离酯基团的情况下，其可以采用本 领域已知的并且如公开的程序进行解离而分别生成化合物IJ和IK(步骤 e)。

使用合适的碱，在适当溶剂中(例如在DMF中的氢化钠)，在0℃至 溶剂的沸点温度的温度下，通过用R⁸X类型的化合物对化合物IH进行烷 基化，而可以合成化合物IL(步骤f)，其中X是合适的离去基团如氯、溴、 碘、-OSO₂烷基(例如甲磺酸酯(甲基磺酸酯)、-OSO₂氟烷基(例如三氟甲磺 酸酯(三氟甲基磺酸酯)或-OSO₂芳基(例如甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯))。

在化合物IL中的R⁷是可解离酯基团的情况下，其可以采用本领域已 知的并且如文献中描述的程序进行解离而生成化合物IM(步骤g)。

化合物IN，其中A是CR⁸R⁹、E是NR¹¹、n是1并且R⁷是烷基或环 烷基，以及IO，其中A是CR⁸R⁹、E是NR¹¹、n是1并且R⁷是H可以例 如如方案8中所示制备。

使用文献程序和在方案1下描述的方法，例如通过用适当取代的(烷氧 基羰基甲基-氨基)-乙酸或(环烷氧基羰基甲基-氨基)-乙酸衍生物31(可商 购获得或通过本领域已知的方法合成)对2-氨基噻吩II进行酰化，可以合 成化合物IN。

如果化合物IN中的R⁷是可解离酯基团，则它可以采用本领域技术人 员已知的和如文献中描述的程序进行解离从而生成化合物IO(步骤b)。

而且，本发明的一个实施方案是一种制备如上所定义的式(I)化合物的 方法，所述方法包括：

a)式(II)的化合物在式(V)的化合物存在下的反应；

b)式(II)的化合物在式(VI)的化合物存在下的反应；

c)式(VII)的化合物在式(VIII)的化合物存在下的反应；

或

d)式(II)的化合物在式(IX)的化合物存在下的反应；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶如上所定义并且其中R⁷是烷基或环烷 基，而在步骤a)中A是CR⁹R¹⁰，在步骤b)A是CR⁹R¹⁰、E是CR¹²R¹³并且 n是零，在步骤c)中R⁴是H并且A是NR⁸，并且在步骤d)中R⁴是H、A 是NR⁸、E是CR¹²R¹³且n是1。

而且，本发明的另一个优选实施方案是一种制备如上所定义的式(I)化 合物的方法，包括式(II)的化合物在式(VI)的化合物存在下的反应。

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和n如上所定义并且其中A是CR⁹R¹⁰且E是CR¹²R¹³。特别地，在溶剂特别是CH₃CN、THF或Et₂O存在下， 在有或没有碱，特别是在DMAP、DIPEA或DBU存在下，在0℃至回流， 特别是室温至回流包含的温度下。

而且，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作 治疗活性物质。

同样本发明一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文 所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。

依据本发明，式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防 2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂血症、肝病、肥胖症、 脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结节病、慢性肾脏疾病、慢性炎 性和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性卵巢综合征。

特别的肝脏疾病是涉及炎症、脂肪变性和/或纤维变性的肝脏疾病，如 非酒精性脂肪肝脏疾病，更特别的是非酒精性脂肪肝炎。

特别的脂肪营养不良是遗传性或由治疗引起的脂肪营养不良。

特别的眼疾病是由内皮细胞增殖和血管生成支持的眼疾病，特别是黄 斑变性和视网膜病变。

特别的肺疾病是哮喘、支气管肺发育不良和慢性堵塞性肺疾病。

特别的慢性肾脏疾病是血管炎、局灶性节段性肾小球硬化症、糖尿病 肾病、狼疮肾炎、多囊性肾病和药物或毒素诱发的慢性小管间质性肾炎。

本发明还涉及如本文所述的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防2 型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂血症、肝脏疾病、肥胖症、 脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结节病、慢性肾脏疾病、慢性炎 症和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性卵巢综合征。

本发明特别涉及根据如本文所述的式(I)的化合物的用途，其用于治疗 或预防2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾脏疾病和非酒精性脂肪 肝炎。

本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物的用途，其用于治疗或 预防非酒精性脂肪肝炎。

本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其用 于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂血症、肝 脏疾病、肥胖症、脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结节病、慢性 肾脏疾病、慢性炎症和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性卵巢综合征。

本发明的另一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其 用于治疗或预防2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾脏疾病和非酒 精性脂肪肝炎.

而且，本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合 物，其用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎。

本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途， 所述药物用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常 脂血症、肝脏疾病、肥胖症、脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结 节病、慢性肾脏疾病、慢性炎症和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性 卵巢综合征。

本发明特别地涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于制备药物的 用途，所述药物用于治疗或预防2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性 肾脏疾病和非酒精性脂肪肝炎。

而且，本发明的一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物用于 制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎。

而且，本发明的一个目的是一种用于治疗或预防以下疾病的方法：2 型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、异常脂血症、肝脏疾病、肥胖症、 脂肪营养不良、癌症、眼疾病、肺疾病、结节病、慢性肾脏疾病、慢性炎 症和自身免疫炎性疾病、先兆子痫和多囊性卵巢综合征，所述方法包括给 药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。

本发明的另一个目的是一种用于治疗或预防以下疾病的方法：2型糖 尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾脏疾病和非酒精性脂肪肝炎，所述方 法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。

而且，本发明的一个实施方案是一种用于治疗或预防非酒精性脂肪肝 炎的方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。

而且，本发明的一个实施方案是一种用于治疗或预防脂肪营养不良的 方法，所述方法包括给药有效量的根据如本文所述的式(I)的化合物。

而且，本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合 物，其是根据所述方法中任一种制备的。

测定程序

在监测Bodipy标记的脂肪酸与His6标签FABP蛋白的直接结合 (huFABP4被内部表达于大肠杆菌(E.coli)并纯化、huFABP5购自Cayman  Chemical Co.，cat.no.10010364)的铽(Tb)时间分辨荧光能量转移(TR-FRET) 测定(结合至铽标记的抗His6标签抗体)中，描绘化合物对于人FABP4 (huFABP4)和/或人FABP5(huFABP5)的活性。在配体结合至FABP蛋白后， 测定读数反映从铽供体分子向受体Bodipy部分的能量转移。最终配体浓 度(125nM)接近于每种蛋白的Kd。

将化合物的DMSO储备溶液(1.8mM)用100％DMSO对十个浓度系列 稀释3-倍(50μM至0.003μM最终化合物浓度)。将1μl的这些化合物稀释 液和1μl的在100％DMSO中的Bodipy标记的脂肪酸4.5μM(Bodipy FL  C11，cat.no.D3862，Invitrogen)依次移液到384-孔黑色聚丙烯板(Thermo  Matrix cat.no.4344)的孔中。然后添加FABP4或FABP5蛋白(28μl的在 25mM Tris中的64nM蛋白质pH 7.5、0.4mg/mlγ-球蛋白，1mM DTT， 0.012％NP40，最终蛋白质浓度：50nM)。测定空白含有配体，但没有蛋白 质。中性对照含有配体，但没有化合物。在添加检测试剂(Tb抗His6抗体、 Columbia Biosciences，TB-110，6μl的在25mM Tris中的24nM Ab溶液pH 7.5，0.4mg/mlγ-球蛋白，最终Tb抗His6 Ab浓度：4nM)后，将板在1000rpm 旋转一分钟。在室温在振荡下温育30分钟后，使用Envision读数器(Perkin  Elmer，消光波长：340nm，发射：490nm和520nm，延时：100μs；时窗：200μs， 50次闪烁)读数。

最终测定条件为：50nM FABP蛋白质，125nM Bodipy标记的脂肪酸， 0.009％(体积/体积)NP40，5.5％(体积/体积)DMSO，总的最终测定体积为 36μl。一式三份地进行测定。

相对荧光单位(RFU)比(520nm*10000/488nm)用来计算百分比抑制： 100-(RFU比化合物-空白)/中性对照-空白)*100。然后将这些百分比抑 制值使用4个参数逻辑模型(Hill S形剂量响应模型)拟合至剂量响应曲线。 IC₅₀反映相比于中性对照与50％蛋白质活性抑制相关的化合物浓度。

如本文所述的式(I)的化合物及它们的药用盐或其酯具有0.000001μM 至1000μM的IC₅₀(FABP4抑制)值，特别的化合物具有0.000005μM至 500μM的IC₅₀值，进一步特别的化合物具有0.00005μM至5μM的IC₅₀值。

如本文所述的式(I)的化合物及它们的药用盐或其酯具有0.000001μM 至1000μM的IC₅₀(FABP5抑制)值，特别的化合物具有0.000005μM至 500μM的IC₅₀值，进一步特别的化合物具有0.00005μM至50μM的IC₅₀值。

式(I)的化合物及它们的药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形 式)。药物制剂可以内部地，如经口地(例如以片剂，包衣片剂，糖衣，硬 和软明胶胶囊，溶液、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻地(例如以鼻喷雾剂的 形式)或经直肠地(例如以栓剂的形式)给药。然而，给药也可以肠胃外地如 肌肉内地或静脉内(例如以注射液的形式)实现。

式(I)的化合物及它们的药用盐可以与用于生产片剂、包衣片剂、糖衣 和硬明胶胶囊的药学上惰性的、无机或有机佐剂一起加工。可以使用例如 乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、 糖衣和硬明胶胶囊的佐剂。

用于软明胶胶囊的合适佐剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体物质和 液体多元醇等。

用于生产溶液和糖浆的合适佐剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、 葡萄糖等。

用于注射液的合适佐剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适佐剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体 多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿 剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩 蔽剂或抗氧化剂。它们还可以仍然含有其他治疗上有价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化并且当然在每种特定情形下将适配个体需 要。一般地，在口服给药的情况下，以下的日剂量应是适当的：约0.1mg 至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)，被 分成优选1-3个单个剂量，其可以例如由相同量组成。然而，应清楚的是， 本文中给出的上限在这显示要指出时可以被超出。

依据本发明，式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防 2型糖尿病相关的微血管并发症(比如但不限于糖尿病视网膜病(diabetic  retinopathy)、糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)和糖尿病肾病(diabetic  nephropathy))、冠状动脉疾病(coronary artery disease)、肥胖症和潜在炎性 疾病(underlying inflammatory diseases)、慢性炎性和自身免疫/炎性疾病。

在下文通过实施例举例说明本发明，这些实施例不具有限制性。

在制备实例作为对映异构体的混合物获得的情况下，纯的对映异构体 可以通过本文描述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱 法或结晶进行分离。

实施例

如果没有其他说明，所有实施例和中间体在氩气氛中制备。

实施例1

2-(3-苯基-噻吩-2-基氨基甲酰基)-环戊-1-烯甲酸

将3-苯基-噻吩-2-基胺(73mg，417μmol，Int1.1)、NEt₃(84.3mg，116 μL，833μmol)和1-环戊烯-1，2-二甲酸酐(144mg，1.04mmol)溶解在干燥 THF(3mL)中。将绿黄色混悬液在室温搅拌整个周末并过滤。滤液在真空 下浓缩并且剩余物通过制备HPLC(MeOH/H₂O，具有0.1％甲酸)纯化而得 到标题化合物，为黄色油状物(47mg，32％，估算纯度在90％)。MS(ESI)： m/z＝312.2[M-H]^-。

实施例2

5-[(3-羧基-二环[2.2.2]辛-2-烯-2-羰基)-氨基]-3-甲基-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯

向5-氨基-3-甲基-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(61mg，227 μmol，Int1.2)在CH₃CN(7mL)的溶液中添加DMAP(55.5mg，455μmol) 和二环[2.2.2]辛-2-烯-2，3-二甲酸酐(40.5mg，227μmol，CAS RN 151813-29-5)。在室温搅拌3h后，将反应混合物在65℃搅拌过夜。反应 混合物用EtOAc和1M HCl水溶液萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并 蒸发。化合物通过硅胶色谱法纯化，并且使用CH₂Cl₂∶MeOH(20∶1v/v) 的混合物作为洗脱剂。褐色固体。MS(ESI)：m/z＝447.1[M+H]⁺。

实施例3

2-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环戊-1-烯甲酸

向4-环丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基胺(100 mg，425μmol，Int1.3)在CH₃CN(8mL)中的溶液中添加DBU(129mg，127 μL，850μmol)和1-环戊烯-1，2-二甲酸酐(64.6mg，467μmol，CAS RN 3205-94-5)，并将深色溶液在65℃搅拌18h。将反应混合物在真空下浓缩 并且剩余物通过制备HPLC(Gemini NX柱)纯化，其中梯度为MeOH∶H₂O (含有0.1％甲酸)(80∶20至98∶2)。黄色固体(69mg、44％)。MS(ESI)：m/z ＝374.117[M+H]⁺。

表1中的实例根据实施例3中使用的方法，利用表1中所列的2-氨基 噻吩和羧酸酐试剂制备。

表1

实施例4

2-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环己-1-烯甲酸

向4-环丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基胺(85mg， 361μmol，Int1.3)在Et₂O(3mL)中的溶液中添加1-环己烯-1，2-二甲酸酐 (55.0mg，361μmol，CAS RN 2426-02-0)和DMAP(2.21mg，18.1μmol)。 反应混合物在室温搅拌18h然后在真空下浓缩。剩余物通过制备HPLC (Gemini NX柱)纯化，其中梯度为MeOH∶H₂O(含有0.1％甲酸)(80∶20至 98∶2)。浅黄色固体(17mg、12.1％)。MS(ESI)：m/z＝388.133[M+H]⁺。

表2 中的实例根据实施例4中使用的方法，利用表2所列的2-氨基噻 吩和羧酸酐试剂制备。

表2

实施例5

2-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环戊-1-烯甲酸

向2-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨 基甲酰基]-环戊-1-烯甲酸甲酯(80mg，181μmol，中间体7)在二烷(3mL) 中的溶液中添加H₂O(3mL)和LiOH一水合物(9.51mg，227μmol)并将所 得清澈溶液在室温搅拌8h。将反应混合物倒到100mL 1M HCl水溶液和 100mL EtOAc上并分离各个层。水层用100mL EtOAc萃取两次。有机层 用100mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。化合物通过 硅胶色谱法在20g柱上纯化，其中使用MPLC(Flashmaster)系统，梯度为 CH₂Cl₂∶MeOH(100∶0至80∶20)。黄色固体(57mg、74％)。MS(ESI)：m/z ＝428.088[M+H]⁺。

实施例6

2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环戊-1-烯甲酸

在-78℃向3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基胺(75 mg，339μmol，Int1.8)在THF(2.5mL)中的溶液中添加LiHMDS((678μL， 678μmol，1M溶液，在THF中)并将所得反应混合物在-78℃搅拌30min。 然后，在-78℃添加1-环戊烯-1，2-二甲酸酐(46.8mg，339μmol，CAS RN 3205-94-5)。使反应混合物温热至20℃并在此温度下搅拌2h。将反应混 合物倒到30mL 1M HCl水溶液和30mL EtOAc上并分离各个层。水层用 30mL EtOAc萃取两次。有机层用30mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过 滤并在真空下浓缩。产物通过制备HPLC(Gemini NX柱)纯化，其中梯度 为MeOH∶H₂O(含有0.1％甲酸)(80∶20至98∶2)。黄色固体(52mg， 42.7％)。MS(ESI)：m/z＝360.101[M+H]⁺。

表3中的实例根据实施例6中使用的方法，利用表3所列的2-氨基噻 吩和羧酸酐试剂，采用以下纯化方法之一制备：方法P1：制备HPLC，洗 脱剂MeOH∶H₂O(含有0.1％甲酸)(梯度80∶20至98∶2)；方法P2：MPLC， 洗脱剂CH₂Cl₂∶MeOH(梯度100∶0至95∶5)；方法P3：制备HPLC，洗 脱剂CH₃CN∶H₂O(梯度50∶50至95∶5)；方法P4：制备HPLC，洗脱剂 CH₃CN∶H₂O(梯度20∶80至98∶2)；方法P5：在蒸发有机层后沉淀。

表3

中间体

通用程序A：制备2-氨基噻吩

方法A1：解离Boc-保护的2-氨基噻吩

将Boc-保护的2-氨基噻吩(0.5mmol)溶解在二烷中(5％溶液)并添加 在二烷(10mmol)中的4M HCl。将该溶液在室温搅拌直至TLC指示反应 完成。粗反应混合物在真空下浓缩而得到所需产物，其无需进一步纯化而 用于下一步骤。

方法A2：一锅法Gewald反应

向醛或酮(5mmol)在MeOH中的溶液(5％溶液)中添加杂环乙腈衍生物 (5mmol)、吗啉(12.5mmol)和单质硫(5.5mmol)并将反应混合物在65℃搅 拌过夜。在冷却至室温后，反应混合物用EtOAc和半饱和的NH₄Cl溶液 萃取。有机层用Na₂SO₄和活性炭干燥，蒸发并且化合物通过硅胶色谱法 在50g柱上纯化，并且使用梯度为正庚烷∶EtOAc作为洗脱剂。

方法A3：Knoevenagel加合物的闭环

向Knoevenagel加合物(1.5mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加 DBU(3.75mmol)和硫(1.5mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2h，然后倒 到10％NaHCO₃水溶液(30mL)和EtOAc(30mL)上。分离各个层并且水层 用EtOAc(30mL)萃取两次。有机层用30mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥， 过滤并在真空下浓缩。化合物通过硅胶色谱法在20g柱上纯化，其中使用 MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用梯度为正庚烷∶EtOAc洗 脱。

方法A4：2-氨基噻吩上的酯至二唑转化

向3-(甲基或乙基)酯-取代的2-氨基噻吩(3.0mmol)在EtOH(5mL)中 的溶液中，添加N′-羟基-烷基-或-环烷基甲酰亚胺酰胺(3.0mmol)和NaOEt 溶液(21重量％溶液，在EtOH中，3.0mmol)，并将反应混合物在70℃搅 拌直至反应完成，如通过TLC或LC-MS指示的。取决于反应的进展，可 以添加另一批次的N′-羟基环丙烷甲酰亚胺酰胺和乙氧基钠溶液。将反应 混合物倒到30mL 10％NaHCO₃水溶液和30mL EtOAc上并分离各个层。 水层用30mL EtOAc萃取两次并且有机层用30mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过制备HPLC(Gemini NX柱)纯化， 其中梯度为MeOH∶H₂O(含有0.1％甲酸)。

方法A5：利用微波在2-氨基噻吩上的酯至二唑转化

向3-(甲基或乙基)酯-取代的2-氨基噻吩(2mmol)在EtOH(4mL)中的 溶液中添加N′-羟基-烷基-或-环烷基-甲酰亚胺酰胺(2mmol)和NaOEt(21 重量％溶液，在EtOH中(2mmol)。对反应混合物施加微波加热(120℃)直 至LC-MS指示转化完成(典型地30min.)。将反应混合物倒到30mL 10％ NaHCO₃水溶液和30mL EtOAc上并分离各个层。水层用30mL EtOAc萃 取两次并且有机层用30mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下 浓缩。化合物通过硅胶色谱法在20g柱上纯化，其中使用MPLC (Flashmaster)系统，利用正庚烷∶EtOAc(100∶0至60∶40)的梯度洗脱。

方法A6：使用微波条件的一锅法Gewald反应

向醛或酮(1mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液中，添加杂环乙腈衍生物 (1mmol)、硫(1mmol)和N-甲基吗啉(1mmol)，将反应混合物在微波炉中 在120-150℃加热30min，然后倒到30mL 10％NaHCO₃水溶液和30mL  EtOAc上并分离各个层。水层用30mL EtOAc萃取两次。有机层用30mL 盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。化合物通过硅胶色谱法在20g柱 上纯化，其中使用MPLC系统(CombiFlash Companion、Isco Inc.)，利用正 庚烷∶EtOAc的梯度洗脱。

方法A7：改进的一锅法Gewald反应

向醛或酮(3mmol)在EtOH(7mL)中的溶液中添加杂环乙腈衍生物(3 mmol)和单质硫(3mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌30min。然后在 10min逐滴添加吗啉(180mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1.5h然后倒 在30mL 10％NaHCO₃水溶液和30mL EtOAc上并分离各个层。水层用30 mL EtOAc萃取两次而有机层用30mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并 在真空下浓缩。化合物通过硅胶色谱法在20g柱上纯化，其中使用MPLC 系统(CombiFlash Companion、Isco Inc.)，利用正庚烷∶EtOAc的梯度洗脱。

表4中的中间体根据上述方法并使用表4中所列原料制备：

表4

通用程序B：制备Knoevenagel加合物

方法B1：向酮或醛(3mmol)在甲苯(9mL)中的溶液中，添加杂环基- 乙腈和NH₄OAc(6mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18h，然后倒在10％ NaHCO₃水溶液(30mL)和EtOAc(30mL)上并且分离各个层。水层用EtOAc (30mL)萃取两次并且有机层用盐水(30mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并 在真空下浓缩。化合物通过硅胶色谱法在20g柱上纯化，其中使用MPLC (Flashmaster)系统，利用正庚烷∶EtOAc的梯度洗脱。

表5中的中间体根据上述方法并利用表5中所列原料制备：

表5

通用程序C：制备氰基甲基-二唑

方法C1：向N′-羟基-烷基-或-环烷基-甲酰亚胺酰胺(50mmol)在二烷(150mL)中的溶液中添加3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氧代丙腈(55 mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌3h，然后在真空下浓缩。化合物 通过硅胶色谱法在330g柱上纯化，其中使用MPLC系统(CombiFlash  Companion XL、Isco Inc.)，利用正庚烷∶EtOAc的梯度洗脱。

方法C2：向NaCN(30mmol)在CH₃CN(10mL)中的混悬液中添加15- 冠-5(10mmol，CAS RN 33100-27-5)并将混悬液在室温搅拌45min。向此 混合物中在30min逐滴添加5-(氯甲基)-3-取代的1，2，4-二唑(5mmol)在 CH₃CN(5mL)中的溶液。将该浅黄色混悬液在室温搅拌3h然后倒在100 mL H₂O和100mL EtOAc上并分离各个层。水层用100mL EtOAc萃取两 次并且有机层用100mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。 化合物通过硅胶色谱法在50g柱上纯化，其中使用MPLC系统(CombiFlash  Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷∶EtOAc的梯度洗脱。

表6中的中间体根据上述方法并利用表6中所列原料制备：

表6

中间体4

(3-苯基-噻吩-2-基)-氨基甲酸叔丁酯

将3-苯基-噻吩-2-甲酸(200mg，979μmol)、NEt₃(99.1mg，136μL， 979μmol)和叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(275mg，215μL， 999μmol)溶解在叔-BuOH中。将该溶液在85℃搅拌5h，随后在室温搅拌 过夜。对形成的混悬液过滤并且滤饼用少量的叔-BuOH洗涤。滤液用 EtOAc稀释，用H₂O和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。 粗物料通过急骤色谱法(0％至18％EtOAc，在正庚烷中)纯化而得到标题化 合物，为黄色固体(0.122g，45％)。MS(ESI)：m/z＝276.2[M+H]⁺。

中间体5

3-苯基-噻吩-2-甲酸

将3-苯基-噻吩-2-甲醛(0.527g，2.8mmol)稀释在CH₃CN(12.4mL)中 并将溶液冷却至10℃。添加NaH₂PO₄(47mg，0.392mmol)在H₂O(0.54mL) 中的溶液和过氧化氢(1.36g，1.2mL，14.0mmol，35重量％溶液，在水中) 的溶液，随后在5min添加NaClO₂(0.166g，1.83mmol)在H₂O(1.89mL) 中的溶液。将所得的两相体系在10℃剧烈搅拌2h。搅拌在室温下持续过 夜。反应通过冷却至10℃并通过添加Na₂SO₃猝灭。然后将反应混合物倒 在Na₂SO₃的水溶液上。通过添加一些H₂O生成澄清的两相体系。在用5M  HCl水溶液酸化至pH1后，将形成的混悬液过滤。固体用H₂O洗涤并在 高真空下干燥而得到标题化合物，为白色固体(0.532g，92％)。MS(ESI)： m/z＝203.1[M-H]^-。

中间体6

3-苯基-噻吩-2-甲醛

将3-溴噻吩-2-甲醛(3g，1.67ml，14.8mmol，CAS RN 930-96-1)溶解 在DME(180mL)中并将所得溶液抽真空并且用氩气吹洗三次。添加 Pd(Ph₃P)₄(512mg，443μmol)，反应烧瓶再次用氩气吹洗并且在室温下继 续搅拌15min。然后，添加2M Na₂CO₃水溶液(14.8mL，29.5mmol)，随 后添加苯基硼酸(1.98g，16.2mmol)。反应烧瓶再次用氩气吹洗并且将反 应混合物加热至80℃并搅拌6.5h。在蒸发溶剂后，将剩余物置于Et₂O和 H₂O中并分离各个层。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗剩余物 悬浮在CH₂Cl₂和正庚烷中并且滤掉固体。蒸发滤液并且粗产物通过急骤 色法在硅胶(梯度EtOAc/正庚烷，0％至10％)上纯化。含有产物的馏分合 并，并进一步通过制备HPLC纯化而得到标题化合物，为黄色油状物 (0.939g，34％)。MS(ESI)：m/z＝189.2[M+H]⁺。

中间体7

2-[4-环丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环戊-1-烯甲酸甲酯

向环戊-1-烯-1，2-二甲酸单甲酯(50.0mg，294μmol，类似于T. Yoshimutsu，T.Tanaka等，Heterocycles 2009，77(1)，179-186制备的) 中添加DMF(2.15mg，2.28μL，29.4μmol)和亚硫酰二氯(699mg，429μL， 5.88mmol)并将溶液加热至回流30min。反应混合物在真空下浓缩并且剩 余物用甲苯稀释三倍，随后蒸发以彻底除去亚硫酰二氯。将剩余物溶解在 CH₂Cl₂(2mL)中并将该溶液添加到4-环丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基 -[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基胺(85mg，294μmol，Int1.4)和DIPEA(76.0 mg，103μL，588μmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液中，并将该浅褐色溶液 在室温搅拌18h。将反应混合物倒在30mL 10％NaHCO₃水溶液和30mL  EtOAc上并分离各个层。水层用30mL EtOAc萃取两次。有机层用30mL 盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。化合物通过硅胶色谱 法在20g上纯化，其中使用MPLC(Flashmaster)系统，利用正庚烷∶EtOAc (100∶0至75∶25)的梯度洗脱。浅黄色固体(88mg，67.8％)。MS(ESI)：m/z ＝442.104[M+H]⁺。

表7中的中间体根据在中间体7下描述的方法并使用表7中所列的原 料制备。

表7

实施例7

反式-2-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]-环己烷甲酸

向3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-4，5-二甲基噻吩-2-胺(0.08g，340 μmol，Int1.5)在叔丁基甲基醚(2mL)中的溶液中添加反式1，2-环己烷二甲 酸酐(62.9mg，408μmol，CAS RN 14166-21-3)并将该澄清溶液加热至回流 达19h。将反应混合物蒸发并且产物通过制备HPLC(Gemini NX柱)纯化， 其中使用MeOH∶H₂O(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度。无色固体 (0.1g；75.5％)。MS(ESI)：m/z＝390.15[M+H]⁺。

表8中的实例根据实施例7中使用的方法，利用表8中所列的2-氨基 噻吩和羧酸衍生物试剂制备。

表8

实施例8和9

5-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸和

4-[3-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4，5-二甲基-噻吩-2-基氨基甲酰基]-5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸

向5-(3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-4，5-二甲基噻吩-2-基氨基甲酰 基)-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(272mg，652μmol，Int7.1)在二烷(3mL) 和H₂O(3mL)中的混悬液中添加LiOH一水合物(15.6mg，652μmol)并将 反应混合物在室温搅拌6h。然后添加另一批次的LiOH一水合物(7.8mg， 326μmol)。蒸发该深黄色混悬液。将剩余物悬浮在H₂O(大约3.5mL)中并 用1M HCl水溶液(3mL)处理。此混合物用EtOAc萃取两次。有机层用盐 水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过两次硅胶色谱法 在50g柱上纯化，其中使用MPLC系统(CombiFlash Companion XL，Isco  Inc.)，利用CH₂Cl₂∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度洗脱。利用(EtOH+ 0.5％甲酸)∶正庚烷(40∶60)的等度(isocratic)混合物的制备HPLC (Chiralpak-AD手性柱)得到所需异构体。

第一洗脱异构体(实施例8)：浅黄色固体(44mg，17.3％)。MS(ESI)： m/z＝390.11[M+H]⁺。

第二洗脱异构体(实施例9)：蜡黄色固体(80mg，31.5％收率)。MS (ESI)：m/z＝390.11[M+H]⁺。

中间体8

4-(乙氧基羰基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸

将乙酸酐(5.19g，4.8mL，50.9mmol)、DIPEA(6.58g，8.89mL，50.9 mmol)和甲酸钠(5.19g，76.3mmol)的混合物在室温搅拌1h。逐滴添加5-(三 氟甲基磺酰基氧基)-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(8.6g，25.4mmol；根据 WO2010038167制备)在DMF(50mL)中的溶液，随后添加乙酸钯(II)(286 mg，1.27mmol)和LiCl(3.24g，76.3mmol)。在室温搅拌1.5h后，将黑色 混悬液倒在2M HCl水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)上并分离各个层。 水层用EtOAc(100mL)萃取两次。有机层用H₂O洗涤两次并用盐水洗涤一 次，用MgSO₄干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过硅胶色谱法 在120g柱上纯化，其中使用MPLC系统，利用CH₂Cl₂∶MeOH(100∶0 至80∶20)的梯度洗脱。浅褐色油状物(4.14g；81.3％)。MS(ESI)：m/z＝ 199.06[M-H]^-。

实施例10

(R)-1-[4，5-二甲基-3-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸

在25℃向5-(2-异氰酰基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基 -[1，2，4]-二唑(178mg，0.615mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加D- 脯氨酸(142mg，1.23mmol)和三乙胺(0.128mL，0.923mmol)，并将反应 混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用CH₂Cl₂(20mL)稀释并用2N  HCl水溶液(15mL)洗涤，随后用H₂O(20mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥， 过滤并蒸发。剩余物使用硅胶柱色谱法纯化，并且利用CH₂Cl₂∶MeOH (100∶0至95∶5)的梯度，从而提供所需化合物，为浅白色固体(120mg， 48％)。MS(ESI)：m/z＝403.4(M-H)^-。

中间体9

5-(2-异氰酰基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-[1，2，4]-二唑

向4，5-二甲基-3-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-2-基胺(165 mg，0.627mmol，Int1.22)在THF(4mL)中的溶液中添加三光气(149mg， 0.501mmol)并将反应混合物在25℃搅拌2h。蒸发溶剂而得到所需化合 物，为无色固体(178mg、98％)，其无需纯化而用于下一步骤。

表9中的实例根据在实施例4中使用的方法，利用表9中所列的2- 氨基噻吩和羧酸酐试剂制备。

表9

表10中的中间体分别根据如前所述的方法A7和A3并且利用表10 中所列的原料制备：

表10

表11中的中间体根据之前描述的方法B1并利用表11中所列的原料 制备：

表11

通用程序D：制备氰甲基-噻二唑

向5-氯-3-烷基-[1.2.4]噻二唑(6mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中 添加无水CH₃CN(12mmol)并将该溶液冷却至0℃。然后，在此温度下逐 滴添加LiHMDS(12mmol，1M溶液，在THF中)并将反应混合物在25℃ 搅拌5h。反应用饱和的NH₄Cl水溶液(20mL)猝灭并且用EtOAc(30mL 每次)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。 剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中利用EtOAC∶正庚烷的梯度洗脱，从 而得到所需产物，其可以无需进一步纯化而用于下一步骤。

表12中的中间体根据上述方法并利用表12中所列的原料制备。

表12

实例A

式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作用于制备以下组成的片剂 的活性成分：

实例B

式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作用于制备以下组成的胶囊 的活性成分：