用于治疗、改善或预防病毒疾病的7-氧代-4,7-二氢-吡唑并1,5-A嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的通式(C)的化合物：

说明书

发明领域

本发明涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的通式(C)的化合物，其 任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物(codrug)、共 晶(cocrystal)、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混 合物的形式。

此外，还公开了特定的组合疗法。

发明背景

最近一些年，流感病毒对全球的公共健康所造成的严重威胁已经凸显 在以下方面：首先，高致病性鸟H5N1病毒株向人类的持续性低水平传播(在 被感染的人中死亡率为63％， http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)，第二，在2009年出乎 预料地出现了新的大流行病毒株A/H1N1，其已经迅速扩散到全世界 (http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)。该新病毒株具有高度接触传 染性，但目前通常仅产生轻度疾患，同时这种病毒将来的演变是不可预期 的。在一种严重得多的、但是高度合理的情形中，H5N1可能已经在人之 间更容易地传播或者新的A/H1N1可能已经毒力更强且可能已经携带产生 达菲抗药性的单点突变(Neumann等,Nature,2009(18；459(7249) 931-939))，如许多季节性H1N1病毒株最近已经显示的那样(Dharan等, The Journal of the American Medical Association,2009年3月11日；301 (10),1034-1041；Moscona等,The New England Journal of Medicine,2009 (3月5日；360(10)pp 953-956))。在这种情况下，生产和使用疫苗的延迟(在 A/H1N1的较有利的情况下为～6个月，对于H5N1而言仍然是没有解决的 问题)在人类生活和社会瓦解方面可能已经是灾难性的代价。

广泛公认的是，为了跨越获得新疫苗并治疗严重情况以及克服病毒抗 药性问题之前的这段时间，需要更宽泛的抗流感药选择。因此，开发新的 抗流感药已经再次变得极为迫切(在出现抗神经氨酸酶药后大制药公司已 经大半放弃了开发新的抗流感药)。

开发抗病毒药的一个良好起点是重要病毒蛋白质的结构信息。因此， 例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构测定(Von Itzstein,M.等, (1993),Nature,363,pp.418-423)直接导致了开发具有抗病毒活性的神经氨 酸酶抑制剂，其阻止病毒从细胞中被释放，但是不阻止病毒产生。随后这 些神经氨酸酶抑制剂以及它们的衍生物已经被开发成抗流感药扎那米韦 (Glaxo)和奥塞米韦(Roche)，它们目前被许多国家作为对抗可能的大流行病 的一线防御措施进行储备。然而，这些药物仅缩短临床疾病的持续时间。 或者，其它抗流感化合物例如金刚烷胺和金刚乙胺靶向于干扰细胞内病毒 脱壳的病毒膜中的离子通道蛋白，即M2蛋白。然而，由于其副作用和迅 速发生抗药性病毒突变体，它们已经不被广泛使用(Magden,J.等,(2005), Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,pp.612-621)。另外，已经证明另一些非特 异性病毒药物例如利巴韦林对治疗流感和其它病毒感染有效(Eriksson,B. 等,(1977),Antimicrob.Agents Chemother.,11,pp.946-951)。然而，可能 是由于其严重的副作用，利巴韦林仅在少数几个国家获得批准(Furuta等, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,p. 981–986)。显然，需要新的抗病毒化合物，优选对抗不同靶标的新的抗病 毒化合物。

流感病毒以及索戈托病毒(Thogotovirus)属于正粘病毒科家族，正粘病 毒科家族以及本雅病毒科(Bunyaviridae)家族(包括汉滩病毒属、内罗毕羊 病病毒属、正本雅病毒属(Orthobunyavirus)和白蛉热病毒属)是负链RNA 病毒。它们的基因组被分段并以核糖核蛋白颗粒的形式出现，所述核糖核 蛋白颗粒包括RNA依赖性RNA聚合酶，其进行(i)单链病毒体RNA(vRNA) 向病毒mRNA中的初始拷贝和(ii)vRNA复制。该酶是由亚单位PA、PB1 和PB2构成的三聚体复合物，对病毒的生命周期而言至关重要，因为它负 责病毒RNA的复制和转录。在以前的工作中，已经鉴定并测定了所述聚 合酶的两个关键结构域的原子结构—PB2亚单位中的mRNA帽结合结构 域(Guilligay等,Nature Structural&Molecular Biology 2008；5月；15(5): 500-506)和PA亚单位中的内切核酸酶活性部位(Dias等,Nature 2009,458, 914-918)。这两个部位对于流感病毒用于产生病毒mRNA的独特的抢帽 (cap-snatching)转录模式而言很重要。为了生成病毒mRNA，所述聚合酶 利用所谓的“抢帽”机制(Plotch,S.J.等,(1981),Cell,23,pp.847-858； Kukkonen,S.K.等(2005),Arch.Virol.,150,pp.533-556；Leahy,M.B.等, (2005),J.Virol.,71,pp.8347-8351；Noah,D.L.等,(2005),Adv.Virus Res., 65,pp.121-145)。5'帽(也称为RNA帽,RNA 7-甲基鸟苷帽或RNA m7G帽) 是已经被加入信使RNA的5'末端的修饰的鸟嘌呤核苷酸。所述5'帽由通 过5'-5'-三磷酸键与第一个转录的核苷酸连接的末端7-甲基鸟苷残基组成。 所述病毒聚合酶与细胞mRNA分子的5’RNA帽结合并将RNA帽连同 10-15个核苷酸的一段序列一起断裂。然后加帽的RNA片段用作合成病毒 mRNA的引物。

所述聚合酶复合物似乎是适宜的抗病毒药靶标，因为它对于病毒 mRNA的合成和病毒复制而言非常重要，并且含有可能与宿主细胞蛋白中 发现的功能活性部位显著不同的多种功能活性部位(Magden,J.等,(2005), Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,pp.612-621)。因此，例如，已经尝试了用 类似于PB1内的PA-结合结构域的25-氨基酸肽来干扰聚合物亚单位的装 配(Ghanem,A.等,(2007),J.Virol.,81,pp.7801-7804)。此外，还已经靶向 于所述聚合酶的内切核酸酶活性，并且作为流感病毒中这一活性的选择性 抑制剂已经鉴定了一系列4-取代的2,4-二氧代丁酸化合物(Tomassini,J.等, (1994),Antimicrob.Agents Chemother.,38,pp.2827-2837)。另外，已经证 明在Delitschia confertaspora(一个真菌种类)的提取物中鉴定的flutimide (一种取代的2,6-二酮基哌嗪)抑制流感病毒的内切核酸酶(Tomassini,J.等, (1996),Antimicrob.Agents Chemother.,40,pp.1189-1193)。而且，已经尝 试了用核苷类似物例如2’-脱氧-2’-氟鸟苷干扰病毒转录(Tisdale,M.等, (1995),Antimicrob.Agents Chemother.,39,pp.2454-2458)。

V.L.Rusinov等在Russian Chemical Bulletin,International Edition, 59(1),2010,136-143中描述了基于1,2,4-三唑并[3,2-c][1,2,4]三嗪-7-酮的核 苷类似物的合成和抗病毒活性。

H.A.Al-Khamees等讨论了作为可能的抗微生物药的2-取代的-1,2,4- 三唑并[1,5-a]-嘧啶和1,2,4-三唑并[4,3-a]嘧啶衍生物的合成(Indian Journal  of Heterocyclic Chemistry,2,1993,237-244)。

本发明的一个目的是鉴定另外的有效对抗病毒疾病的、具有改善的药 理学性质的化合物。

发明概述

本发明涉及通式(C)的化合物，其中所述化合物用于治疗、改善或预防 病毒疾病。

应当理解的是，在本申请文件中，除非另有说明，否则术语“通式(C) 的化合物”涵盖药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、互变异构 体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物。

发明详述

在下面详细描述本发明之前，应当理解的是，本发明不限于本文所述 的具体的方法、方案和试剂，因为它们可以变化。还应当理解的是，本文 所用的术语是仅为了描述具体实施方案，不旨在限制本发明的范围，其将 仅由所附的权利要求书来限定。除非另有定义，否则本文所用的所有技术 和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。

优选地，本文所用的术语如“A multilingual glossary of  biotechnological terms:(IUPAC Recommendations)”,Leuenberger, H.G.W,Nagel,B.和H.编辑(1995),Helvetica Chimica Acta,CH-4010 巴塞尔,瑞士中所述的那样进行定义。

除非上下文另有要求，否则在本说明书和随后的权利要求书中，词语 “包含”及其变体例如“包括”和“含有”均应理解为表示包括所给出的整数或 步骤或者整数组或步骤组，但是不排除任何其它整数或步骤或者整数组或 步骤组。在下面的段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。如此定义 的每个方面可以与任意另外的一个或多个方面组合，有清楚的相反显示时 除外。特别地，所给出的任意优选的或有利的特征可以与任意另外的一个 或多个优选的或有利的特征组合。

在本说明书的文本中引用了多个文献。无论是上文引用的，还是下文 引用的，将本文所引用的每篇文献(包括所有专利、专利申请、科学出版物、 制造商说明书、使用说明等)通过引用整体合并入本文中。本文中的任何内 容均不应理解为承认这类公开内容构成本发明的现有技术。

定义

术语“烷基”指饱和的直链或支链碳链。

术语“环烷基”表示环形式的“烷基”。术语“环烷基”还包括其二环、三 环和多环形式。除非另有规定，否则环烷基可具有3–12个碳原子。

“Hal”或“卤素”表示F、Cl、Br和I。

术语“芳基”优选指含有6个碳原子的芳族单环、含有10个碳原子的芳 族二环环系或含有14个碳原子的芳族三环环系。实例有苯基、萘基或蒽基， 优选苯基。

术语“杂芳基”优选指5或6元芳族环，其中环中的一个或多个碳原子 已经被1、2、3或4个(对于5元环而言)或者1、2、3、4或5个(对于6 元环而言)相同或不同的杂原子代替，其中所述杂原子选自O、N和S。杂 芳基的实例包括吡咯、吡咯烷、氧杂环戊烷、呋喃、咪唑烷、咪唑、吡唑、 唑烷、唑、噻唑、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪和二氧戊环。

术语“含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原 子的并且含有至少一个环的烃基”指具有5–20个碳原子并且任选具有1–4 个选自O、N和S的任意基团，只要该基团含有至少一个环即可。该术语 还包括其二环、三环和多环形式。如果存在多于一个的环，则它们可以是 彼此分开的或稠合的。所述的一个或多个环可以是碳环或杂环，并且可以 是饱和的、不饱和的或芳族的。碳原子和杂原子可以均存在于所述的一个 或多个环中，或者碳原子和/或杂原子中的一些可以存在于环外，例如，存 在于连接基团(例如–(CH₂)_p-，其中p＝1–6)中。这些基团的实例包括–(任选 被取代的C₃–₇环烷基)、–(任选被取代的芳基)，其中所述的芳基可以是例 如苯基、-(任选被取代的联苯基)、金刚烷基、-(C_3-7环烷基)-芳基，以及具 有连接基团的相应化合物。

术语“(任选被取代的含有3–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、 N和S的杂原子的单环或多环基团)”指含有3–20个碳原子并且任选含有 1–4个选自O、N和S的杂原子的任意单环或多环基团。该术语包括其单 环、二环、三环和多环形式。如果存在多于一个的环，则它们可以是彼此 分开的或稠合的。所述的一个或多个环可以是碳环或杂环，并且可以是饱 和的、不饱和的或芳族的。碳原子和杂原子可以均存在于所述的一个或多 个环中，或者碳原子和/或杂原子中的一些可以存在于环外，例如，存在于 连接基团(例如–(CH₂)_p-，其中p＝1–6)中。这些基团的实例包括–(任选被取 代的C_3–7环烷基)和–(任选被取代的芳基)，其中所述的芳基可以是例如苯 基或蒽基，以及具有连接基团的相应化合物。

如果一个化合物或基团被称为是“任选被取代的”，则它在每种情况下 可以包括一个或多个所给出的取代基，其中所述取代基可以相同或不同。

术语“药学上可接受的盐”指本发明的化合物的盐。适合的药学上可接 受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的化合物的溶液与药学上 可接受的酸的溶液混合来形成，所述的药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、 富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。 此外，在化合物带有酸性基团的情况下，其适合的药学上可接受的盐可以 包括碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)；碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)；以及 与适合的有机配体形成的盐(例如，铵盐、季铵盐和使用抗衡阴离子如卤素 离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根 和芳基磺酸根形成的胺阳离子)。药学上可接受的盐的举例说明性实例包括 但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸 盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁 酸盐、乙二胺四乙酸钙盐(calcium edetate)、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、樟磺 酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、环戊烷丙酸 盐、二葡糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺 酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸 盐、葡萄糖庚酸盐(glucoheptonate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、 乙醇酰阿散酸盐(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间 苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基- 乙烷磺酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、 乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、 扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、 萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸 盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸 盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、 水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、单宁 酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide、十一烷酸盐、戊 酸盐等(参见例如S.M.Berge等,"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci., 66,pp.1-19(1977))。

当本发明的化合物是结晶形式时，该结构可以含有溶剂分子。所述溶 剂典型地是药学上可接受的溶剂，尤其包括水(水合物)或有机溶剂。可能 的溶剂合物的实例包括乙醇合物和异丙醇合物。

术语“共用药物”指通过共价化学键键合的两种或更多种治疗化合物。 详细的定义可见于例如N.Das等,European Journal of Pharmaceutical  Sciences,41,2010,571–588。

术语“共晶”指一种多组分晶体，其中所有组分当是其纯形式时在环境 条件下均是固体。这些组分以化学计量比或非化学计量比的靶标分子或离 子(即，本发明的化合物)和一种或多种中性分子共晶形成物的形式共存。 详细讨论可见于例如Ning Shan等,Drug Discovery Today,13(9/10),2008, 440-446和D.J.Good等,Cryst.Growth Des.,9(5),2009,2252–2264中。

本发明的化合物也可以是前药(即其在体内代谢成活性代谢物的化合 物)的形式。适合的前药是例如酯。适合基团的具体实例尤其在US 2007/0072831的第[0082]–[0118]段在标题前药和保护基下给出。如果X¹是 O或S，则优选的前药实例包括其中R²被下列基团之一代替的化合物：

在这些结构式中，R⁶可以相同或不同。R⁹是环状基团，例如芳基或 C_3–7环烷基。p是2–8。

如果X¹是NR⁸，则优选的前药实例包括其中R²和R⁸不都是H的化 合物。

通式(C)的化合物

下面给出了通式(C)的化合物。

应当理解的是，在本申请文件中，除非另有说明，否则术语“通式(C) 的化合物”涵盖药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、互变异构 体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物。

在本发明中，就通式(C)的化合物而言，适用下面的定义。

V是N或CR⁶。

X¹是O、S或NR⁸，优选X¹是O。

X²是NR⁵、N(R⁵)C(O)、C(O)NR⁵、O、C(O)、C(O)O、OC(O)；S、 SO、SO₂、SO₂N(R⁵)或N(R⁵)SO₂。优选地，X²是NR⁵或N(R⁵)SO₂。 R^*是–H、–Hal、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的含有3–20 个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的单环或多 环基团)、–C_1–4烷基–(任选被取代的含有3–20个碳原子并且任选含 有1–4个选自O、N和S的杂原子的单环或多环基团)或–X²–R¹。优 选地，R^*是H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的C_3–7环 烷基)或–X²–R¹。

R¹是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的含有3–20个碳 原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的单环或多环基 团)、–C_1–4烷基–(任选被取代的含有3–20个碳原子并且任选含有1–4 个选自O、N和S的杂原子的单环或多环基团)。优选地，R¹是–C_1–4烷基–(任选被取代的含有3–20个碳原子并且任选含有1–4个选自 O、N和S的杂原子的单环或多环基团)。

R²是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的C_3–7环烷基)、–(任 选被取代的芳基)、–C_1–4烷基–(任选被取代的C_3–7环烷基)或–C_1–4烷 基–(任选被取代的芳基)，或者如果X¹是NR'，则R²也可以是–OH。 优选地，R²是-H或-C_1–6烷基。

R³是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–R⁷或–X²–R⁷。优选地，R³是–H、 –C_1–4烷基–(任选被取代的芳基)或-SO₂-R⁵。优选地，R³是–H。

R⁴是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的C_3–7环烷基)、–(任 选被取代的芳基)、–C_1–4烷基–(任选被取代的C_3–7环烷基)或–C_1–4烷 基–(任选被取代的芳基)。优选地，R⁴是–H或–(任选被取代的C_1–6烷基)。

R⁵是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的C_3–7环烷基)、–(任 选被取代的芳基)、–C_1–4烷基–(任选被取代的C_3–7环烷基)或–C_1–4烷 基–(任选被取代的芳基)。优选地，R⁵是–C_1–4烷基–(任选被取代的芳 基)或-(任选被取代的C_3–7环烷基)。

R⁶是H、–C_1–6烷基、–芳基、卤素或CN。优选地，R⁶是H或-芳基。

R⁷是–(任选被取代的含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、 N和S的杂原子的并且含有至少一个环的烃基)。优选地，R⁷是–C_1–4烷基–(任选被取代的芳基)。

R⁸是–H、–C_1–6烷基或–C_1–4烷基–(任选被取代的芳基)。优选地，R⁸是 –C_1–6烷基或–C_1–4烷基–(任选被取代的芳基)。

n是0–4，优选是0或1。

所述的烷基的任选的取代基可以选自卤素、–CN、–NR⁵R⁵、–OH和 –O–C_1–6烷基。

所述的环烷基、芳基、单环或多环基团或者烃基的任选的取代基可以选自 –C_1–6烷基、卤素、-CF₃、–CN、–X²–C_1–6烷基和–C_1–6烷基–芳基。

本发明的发明人已经令人惊讶地发现，在5位上具有碳原子的本发明 的化合物与在该位置上具有氮原子的相应化合物相比具有改善的药理学性 质。不希望受理论的束缚，认为病毒聚合酶蛋白质具有用于结合的口袋并 且本发明的化合物的碳原子与氮原子相比具有改善的结合。这是根据现有 技术不能预测的或预期的。

本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用于患者，所述药物组合 物可任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。

本发明的化合物可以通过各种公知的途径施用，包括口服、直肠、胃 内(intragastrical)、颅内和肠胃外施用，例如静脉内、肌内、鼻内、真皮内、 皮下，以及类似的施用途径。特别优选的是口服、鼻内和肠胃外施用。根 据施用途径，需要不同的药物制剂，这些施用途径中的一些可能需要给药 物制剂涂敷保护性包衣以防止本发明的化合物在例如消化道内降解。

因此，优选地，本发明的化合物被配制成糖浆、输液或注射液、喷雾 剂、片剂、胶囊、囊片(capslet)、锭剂、脂质体、栓剂、膏药、绷带(band-aid)、 延迟释放胶囊(retard capsule)、散剂或缓慢释放制剂。优选地，稀释剂是 水、缓冲剂、缓冲盐溶液或盐溶液，载体优选选自可可脂和vitebesole。

用于施用本发明的化合物的特别优选的药物形式是适合注射使用的形 式，包括无菌的水性溶液或分散体和用于即时制备无菌注射溶液或分散体 的无菌粉末。在所有情况中，最终的溶液或分散体形式必须是无菌的并且 是流体。典型地，这类溶液或分散体将包含溶剂或分散介质，其含有例如 水-缓冲水溶液例如生物相容性的缓冲剂、乙醇、多元醇例如甘油、丙二醇、 聚乙二醇、其适合的混合物，表面活性剂或植物油。本发明的化合物也可 以被配制成脂质体，特别是用于肠胃外施用的脂质体。脂质体提供在循环 中半衰期增加的优点(如果与游离药物相比)以及所包裹的药物的延长的更 均匀的释放。

输液和注射液的灭菌可以通过任意数量的本领域公认的技术来实现， 包括但不限于加入防腐剂如抗细菌剂或抗真菌剂，例如尼泊金酯 (parabene)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞(thimersal)。此外，还可 以在输液和注射液中掺入等张剂，例如糖或盐，特别是氯化钠。

含有一种或多种本发明的化合物的无菌注射液的生产通过以下方法完 成：将所需量的各化合物掺入酌情具有上面列出的各种成分的适宜溶剂中， 然后灭菌。为了获得无菌粉末，将上述溶液按照需要真空干燥或冷冻干燥。 本发明的优选的稀释剂是水、生理学上可接受的缓冲剂、生理学上可接受 的缓冲盐溶液或盐溶液。优选的载体是可可脂和vitebesole。可以与本发明 的化合物的各种药物形式一起使用的赋形剂可选自下面的非限制性列表：

a)粘合剂，例如乳糖、甘露醇、结晶山梨醇、磷酸氢盐、磷酸钙盐(calcium  phosphates)、糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙 烯吡咯烷酮等；

b)润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、氢 化植物油、亮氨酸、甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠，

c)崩解剂，例如淀粉、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素钠、琼脂、膨润 土、海藻酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。

在一个实施方案中，制剂用于口服施用，并且制剂包含下列成分中的 一种或多种或全部：预胶化淀粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮K 30、交联羧 甲基纤维素钠、硬脂酰醇富马酸钠、明胶、二氧化钛、山梨醇、柠檬酸一 钠、黄原胶、二氧化钛、矫味剂、苯甲酸钠和糖精钠。

如果在一个优选的实施方案中本发明的化合物被鼻内施用，其可以以 干粉末吸入器或来自使用适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、 二氯四氟乙烷、氢氟烷如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A^TM)或1,1,1,2,3,3,3-七 氟丙烷(HFA 227EA^TM)、二氧化碳、或其它适合的气体的加压容器、泵、 喷雾器或雾化器中的喷雾剂的形式被施用。所述的加压容器、泵、喷雾器 或雾化器可以含有本发明的化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇和抛射 剂作为溶剂的溶液或混悬液，其还可以含有润滑剂，例如三油酸山梨坦。

其它适合的赋形剂可见于美国药学协会(American Pharmaceutical  Association)出版的药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical  Excipients)，通过引用将其合并入本文。

应当理解的是，根据可用本发明的化合物之一治疗的障碍的严重性和 具体类型，以及根据待治疗的各个患者例如患者的总体健康状态等，需要 不同剂量的各化合物来产生治疗或预防效果。适宜剂量的确定由主治医师 酌情确定。认为在本发明的治疗或预防应用中本发明的化合物的剂量应当 在约0.1mg至约1g活性成分(即，本发明的化合物)/千克体重范围内。然 而，在一个优选的本发明的应用中，将本发明的化合物以1.0-500mg/kg 体重、优选1-200mg/kg体重的量施用于需要其的个体。用本发明的化合 物治疗的持续时间将根据所治疗的疾病的严重性以及每个单个患者的情况 和特质反应而变化。在一个优选的预防或治疗应用的实施方案中，每天给 成年人口服施用10mg–200mg化合物，这取决于疾病的严重性和/或暴露 于疾病载体的程度。

如本领域中已知的那样，给定化合物的药学有效量还取决于施用途径。 一般而言，如果施用是通过胃肠道(例如用栓剂)、直肠或通过胃内探针进 行，则所需的量较高，如果施用途径是肠胃外例如静脉内，则所需的量较 低。典型地，如果使用直肠或胃内施用，则本发明的化合物将以50mg–1 g/kg体重、优选10mg–500mg/kg体重被施用，如果使用肠胃外施用，则 本发明的化合物将以1–100mg/kg体重被施用。对于鼻内施用，使用1–100 mg/kg体重。

如果已知一个人具有发生可用本发明的化合物治疗的疾病的风险，则 可以预防性施用生物学活性血清或本发明的药物组合物。在这些情况下， 本发明的各化合物优选以天为基础用上述优选的和特别优选的剂量被施 用。优选地，每天一次0.1mg–1g/kg体重，优选10–200mg/kg体重。该 施用可以持续至发生各病毒性障碍的风险已经减小。然而，在大部分情况 下，在已经诊断出疾病/障碍后施用本发明的化合物。在这些情况中，优选 的是每天施用首剂量的本发明的化合物一次、两次、三次或四次。

本发明的化合物特别可用于治疗、改善或预防病毒疾病。对病毒疾病 的类型没有特别限制。可能的病毒疾病的实例包括但不限于由以下病毒引 起的病毒疾病：痘病毒科、疱疹病毒科、腺病毒科、乳头瘤病毒科 (Papillomaviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、微小病毒科、嗜肝脱氧 核糖核酸病毒科、逆转录病毒科、呼肠孤病毒科、丝状病毒科、副粘病毒 科、弹状病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、 微小核糖核酸病毒科、肝炎病毒科(Hepeviridae)、嵌杯样病毒科、星状病 毒科(Astroviridae)、披膜病毒科、黄热病病毒科、δ病毒属(Deltavirus)、 博尔纳病毒科(Bornaviridae)和朊病毒。优选由疱疹病毒科、逆转录病毒科、 丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒 病毒科、冠状病毒科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黄热病病毒科 引起的病毒疾病，更优选由正粘病毒科引起的病毒疾病。

在下面的表中给出了各种病毒的实例。

优选地，本发明的化合物用于治疗流感。在本发明内，术语“流感”包 括甲型流感、乙型流感、丙型流感、传染性鲑鱼贫血病(isavirus)流感和托 高土病毒(thogotovirus)流感，还包括鸟流感(bird flu)和猪流感。对待治疗 的个体没有特别限制，其可以是任意脊椎动物，例如鸟和哺乳动物(包括 人)。

不希望受理论束缚，认为本发明的化合物能抑制内切核酸酶活性、特 别是流感病毒的内切核酸酶活性。更具体地，认为它们直接干扰具有内切 核酸酶活性的流感PA蛋白的N-末端部分。然而，将化合物递送入细胞内 可能有问题，这取决于例如化合物的溶解性或其通过细胞膜的能力。本发 明不仅证明了要求保护的化合物在体外具有聚合酶抑制活性，而且还证明 了其在体内具有抗病毒活性。

式(A)和/或(C)的化合物的体外聚合酶抑制活性的一种可能测定法是本 文所公开的FRET内切核酸酶活性测定法。优选地，在该FRET测定法中 所述化合物在25μM下表现出至少约50％的％降低。在该语境中，％降低 是与未处理的样品相比化合物处理的样品的底物裂解的初始反应速度(v0) 的％降低。优选地，在该FRET测定法中所述化合物表现出至少约40μM、 更优选至少约20μM的IC₅₀。半数最大抑制浓度(IC₅₀)是化合物抑制生物 学或生物化学功能的有效性的量度，是由从最大100μM–至少2nM范围 内的给定浓度系列的初始反应速度(v0)计算得到的。

式(A)和/或(C)的化合物的体内抗病毒活性的一种可能测定法是本文所 公开的CPE测定法。优选地，所述化合物在50μM下表现出至少约30％ 的％降低。在该语境中，用化合物处理后病毒介导的细胞致病作用(CPE) 的降低是如下计算的：使用基于ATP的细胞生存力测定法(Promega)测定 感染的处理的细胞和未感染的处理的细胞的细胞生存力。从感染的处理的 样品的相对荧光单位(RLU)响应减去感染的未处理的样品的相对荧光单位 (RLU)响应，然后用相应的未感染的样品的生存力归一化，得到％CPE降 低。优选地，所述化合物在该CPE测定法中表现出至少约45μM、更优选 至少约10μM的IC₅₀。半数最大抑制浓度(IC₅₀)是化合物抑制生物学或生 物化学功能的有效性的量度，是由从最大100μM–至少100nM范围内的 给定浓度系列的RLU响应计算得到的。

通式(C)的化合物可以与一种或多种其它药剂组合使用。对所述的其它 药剂的类型没有特别限制，取决于待治疗的障碍。优选地，所述的其它药 剂是可用于治疗、改善或预防病毒疾病的另外的药剂，更优选是可用于治 疗、改善或预防流感的另外的药剂。

下面的药剂组合被认为是特别适合的：

(i)内切核酸酶和帽结合抑制剂(特别是靶向于流感的)的组合。对所述的内 切核酸酶抑制剂没有特别限制，可以是任意内切核酸酶抑制剂，特别 是任意病毒内切核酸酶抑制剂。优选的内切核酸酶抑制剂是2011年 10月21日提交的序号为61/550,045的美国申请中所定义的具有通式(I) 结构的那些，通过引用将其全部公开内容合并入本文。特定地，将关 于US 61/550,045的化合物的通式、各取代基的优选实施方案以及所述 化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。 该参考文献的通式(I)的化合物可以任选地是药学上可接受的盐、溶剂 合物、多晶型物、共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、 对映体或非对映体或者其混合物的形式。它们的定义如下(其中在该早 期申请中给出的各基团的定义均适用)：

其中

R¹选自–H、–C_1–6烷基、–(C_3–7环烷基)和–CH₂–(C_3–7环烷基)；

R²选自–H、–C_1–6烷基、–Hal、–(C_3–7环烷基)、–CH₂–(C_3–7环烷基)、–(CH₂)_m–(任选被取代的芳基)、–(任选被取代的含有至少一 个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环，其中所述取代基选自–C_1–4烷基、–卤素、–CN、–CHal₃、–芳基、–NR⁶R⁷和–CONR⁶R⁷；

R³选自–H、–C_1–6烷基、

–(CH₂)_n–NR⁶R⁸、

–(任选被取代的5或6元碳环或杂环，其中所述杂环含有至少一个选 自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基选自–Hal、–C_1–4烷基、 –NR⁹R¹⁰、–(CH₂)_n–OH、–C(O)–NR⁹R¹⁰、–SO₂–NR⁹R¹⁰、 –NH–C(O)–O–R¹¹、–C(O)–O–R¹¹和含有至少一个选自N、O和S的 杂原子的5或6元杂环；

或者其中R¹和R²一起形成苯基环，或者其中R²和R³一起形成苯基 环；

R⁴是–H；

R⁵选自–H或–(CH₂)_n–(任选被取代的芳基)，其中所述取代基选自–Hal 和–C_1–4烷基；或者其中R⁴和R⁵一起形成亚甲基–CH₂–、亚乙基 –CH₂CH₂–或乙炔基–CHCH–，其可以任选被–C_1–4烷基、–卤素、 –CHal₃、–R⁶R⁷、–OR⁶、–CONR⁶R⁷、–SO₂R⁶R⁷、芳基或杂芳基取代；

R⁶选自–H和–C_1–4烷基；

R⁷选自–H和–C_1–4烷基；

R⁸选自–H、–C₁–₆烷基、–(CH₂)_n–(任选被取代的芳基)、–SO₂–(CH₂)_n–(任 选被取代的芳基)、–SO₂–(CH₂)_n–(任选被取代的含有至少一个选自N、 O和S的杂原子的5–10元单环或二环杂环)、–(CH₂)_n–(任选被取代的 含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环)，其中所述取 代基选自–Hal、–CF₃、–C₁–₄烷基和–(CH₂)_n–芳基；

R⁹选自–H、–C₁–₄烷基和–C₁–₄亚烷基–NR¹¹R¹¹；

R¹⁰选自–H、–C₁–₄烷基和–C₁–₄亚烷基–NR¹¹R¹¹；

R¹¹选自–H、–CF₃和–C₁–₄烷基；

每个m是0或1；且

每个n独立地是0、1、2或3。

另外的优选的内切核酸酶抑制剂是与本申请同一天提交的代理律师案 卷编号为T3450US的共同待审的申请中所定义的具有通式(C)结构的 那些，通过引用将该申请的全部公开内容合并入本文。特定地，将关 于通式(C)的化合物的通式、各取代基的优选实施方案以及所述化合物 的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。通式(C)的化合物 可以任选地是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、 共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合 物的形式。下文对它们进行了定义。

对所述的帽结合抑制剂也没有特别限制，可以是任意帽结合抑制剂， 特别是任意病毒帽结合抑制剂。优选的帽结合抑制剂是美国申请 61/550,057中所定义的具有通式(II)结构的那些和/或WO2011/000566中所 公开的化合物，通过引用将其全部公开内容合并入本文。特定地，将关于 US 61/550,057或WO2011/000566的化合物的通式、各取代基的优选实施 方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。

通式(II)的化合物可以任选地是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型 物、共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体 或者其混合物的形式。其定义如下：

其中

Y是S；

R²¹选自–H、–C_1–6烷基、–(CH₂)_q–芳基、–(CH₂)_q–杂环基、–(CH₂)_q– 环烷基、–(CH₂)_p–OR²⁵和–(CH₂)_p–NR²⁵R²⁶；

R²²选自–H、–C_1–6烷基、–(CH₂)_q–环烷基、–Hal、–CF₃和–CN；

R²³选自–芳基、–杂环基、–环烷基、–C(–R²⁸)(–R²⁹)–芳基、 –C(–R²⁸)(–R²⁹)–杂环基和–C(–R²⁸)(–R²⁹)–环烷基；

R²⁵选自–H、–C_1–6烷基和–(CH₂CH₂O)_rH；

R²⁶选自–H和–C_1–6烷基；

R²⁷独立地选自–C_1–6烷基、–C(O)–C_1–6烷基、–Hal、–CF₃、–CN、 –COOR²⁵、–OR²⁵、–(CH₂)_qNR²⁵R²⁶、–C(O)–NR²⁵R²⁶和 –NR²⁵–C(O)–C₁–₆烷基；

R²⁸和R²⁹独立地选自–H、–C_1–6烷基、–(CH₂)_q–芳基、–(CH₂)_q–杂环 基、–(CH₂)_q–环烷基、–OH、–O–C_1–6烷基、–O–(CH₂)_q–芳基、 –O–(CH₂)_q–杂环基和–O–(CH₂)_q–环烷基；

或者R²⁸和R²⁹一起是＝O、–CH₂CH₂–、–CH₂CH₂CH₂–或 –CH₂CH₂CH₂CH₂–；

p是1–4；

q是0–4；且

r是1–3；

其中所述的芳基、杂环基和/或环烷基可以任选被一个或多个R²⁷取代。

WO2011/000566的化合物具有通式(XXI)：

或其药学上有效的盐、溶剂合物、前药、互变异构体、外消旋物、对 映体或非对映体；

其中

Y和Z中的一个是–XR¹²且另一个是R^10'；

R¹⁰、R^10'和R^10"各自独立地选自氢、C₁–C₆-烷基、C₂–C₆-烯基、C₂-C₈- 炔基、–(CH₂)_nC(O)OH、–(CH₂)_nC(O)OR¹⁶、–(CH₂)_nOH、–(CH₂)_nOR¹⁶、 –CF₃、–(CH₂)_n–环烷基、–(CH₂)_nC(O)NH₂、–(CH₂)_nC(O)NHR¹⁶、 –(CH₂)_nC(O)NR¹⁶R¹⁷、–(CH₂)_nS(O)₂NH₂、–(CH₂)_nS(O)₂NHR¹⁶、 –(CH₂)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷、–(CH₂)_nS(O)₂R¹⁶、卤素、–CN、–(CH₂)_n–芳基、 –(CH₂)_n–杂芳基、–(CH₂)_nNH₂、–(CH₂)_nNHR¹⁶和–(CH₂)_nNR¹⁶R¹⁷；其 是任选被取代的；

R¹¹选自氢、C₁–C₆-烷基、–CF₃、C₂-C₆–烯基、C₂–C₈-炔基、–(CH₂)_n– 环烷基、–(CH₂)_n–芳基、–(CH₂)_n–杂环烷基和–(CH₂)_n–杂芳基；其是任 选被取代的；

X选自CH₂、C(O)、C(S)、CH(OH)、CH(OR¹⁶)、S(O)₂、–S(O)₂–N(H)–、 –S(O)₂–N(R¹⁶)–、–N(H)–S(O)₂–、–N(R¹⁶)–S(O)₂–、C(＝NH)、C(＝N–R¹⁶)、 CH(NH₂)、CH(NHR¹⁶)、CH(NR¹⁶R¹⁷)、–C(O)–N(H)–、–C(O)–N(R¹⁶)–、 –N(H)–C(O)–、–N(R¹⁶)–C(O)–、N(H)、N(–R¹⁶)和O；

R¹²选自C₁–C₆-烷基、–CF₃、C₂-C₆-烯基、C₂-C₈-炔基、–(CH₂)_n–环烷 基、–(CH₂)_n–杂环烷基、–(CH₂)_n–芳基、–NR¹⁶R¹⁷和–(CH₂)_n–杂芳基； 其是任选被取代的；

R¹⁶和R¹⁷独立地选自C₁–C₆-烷基、C₂–C₆-烯基、C₂–C₆-炔基、–(CH₂)_n– 环烷基、–(CH₂)_n–芳基、–CF₃、–C(O)R¹⁸和–S(O)₂R¹⁸；其是任选被取 代的；

R¹⁸独立地选自C₁–C₆-烷基、C₂–C₆-烯基、C₂–C₆-炔基、–(CH₂)_n–环烷 基和–CF₃；其是任选被取代的；且

n在每种情况下选自0、1和2。

在WO2011/000566的上下文中，术语“任选被取代”在每种情况下指 1–10个取代基，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基， 所述取代基在每种情况下优选独立地选自卤素，特别是F、Cl、Br或 I；–NO₂、–CN、–OR'、–NR'R"、–(CO)OR'、–(CO)OR'"、–(CO)NR'R"、 –NR'COR""、–NR'COR'、–NR"CONR'R"、–NR"SO₂A、–COR'"； –SO₂NR'R"、–OOCR'"、–CR'"R""OH、–R"'OH、＝O和–E；

R'和R"各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、–OE、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，或者一起形成杂芳基或杂环烷基；其 是任选被取代的；

R'"和R""各自独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷 氧基、芳基、芳烷基、杂芳基和–NR'R"；且

E选自烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂环烷基、脂环 系、芳基和杂芳基；其是任选被取代的。

在大流行病毒和季节性病毒二者中均出现了对两类获得许可的流感抗 病毒药(M2离子通道抑制剂(金刚烷类)和神经氨酸酶抑制剂(奥塞米韦)) 的广泛抗药性，使得这些药物在治疗方式中仅具有最低限度的效用。 对于M2离子通道抑制剂而言，病毒抗药性的频率自从2003年以来一直 在增加，对于季节性流感A/H3N2而言，金刚烷类现在被认为是无效的。 实际上，所有2009H1N1和季节性H3N2病毒株均对金刚烷类(金刚乙胺 和金刚烷胺)具有抗药性，大部分季节性H1N1病毒株对奥塞米韦(最广 泛被开具处方的神经氨酸酶抑制剂(NAI))具有抗药性。就奥塞米韦而 言，WHO报告了在2007/2008流感季节开始的显著出现的流感A/H1N1 抗药性；并且在南半球持续了2008年的第二和第三季度。在2008年的 第四季度公开甚至更严重的数字(北半球)，其中所有测试的分离物的 95％显示对奥塞米韦不敏感。考虑到现在大多数国家的政府已经作为 它们的流感大流行准备计划的一部分储备奥塞米韦的事实，显然对新 的有效药物的需求大大增加。为了解决对更有效的疗法的需求，已经 用具有不同作用机制的抗病毒药的二联或甚至三联组合进行了初步研 究。对金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂的组合在体外和体内进行了分析， 发现它们高度协同作用。然而，已知的是，非常迅速地出现了对这两 类抗病毒药均有抗药性的病毒，这一问题无法通过组合使用这些已有 的抗病毒药来解决。

流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录活性的新药。针对病毒 聚合酶的帽结合和内切核酸酶活性部位的选择性抑制剂通过停止病毒 增殖周期而大幅度地减弱病毒感染。这两个靶标位于聚合酶复合物的 不同亚单位内，因此代表独特的药物靶标。由于两个功能都是所谓的 “抢帽”机制(其是病毒转录所必须的)所需要的这一事实，预期同时抑制 两种功能会高度协同地起作用。这种高度有效的药物组合将导致更低 的物质浓度，并且因此导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特 性。

在所有甲型流感病毒株(例如鸟和人)中这两个活性部位都由相同的残 基构成，因此这种高度的序列保守性为这些靶标不可能引发迅速抗药 病毒产生的认知提供了依据。因此，无论是何种病毒株，各自和组合 使用的内切核酸酶和帽结合抑制剂是对抗季节性和大流行流感这二者 的理想药物。

内切核酸酶抑制剂和帽结合抑制剂的组合或靶向于内切核酸酶活性部 位和帽结合结构域二者的双重特异性聚合酶抑制剂将有效对抗对金刚 烷类和神经氨酸酶抑制剂有耐药性的病毒株，而且合并了对产生抗药 性的低敏感性的优点与对宽范围的病毒株的活性。

(ii)不同抗病毒靶标的抑制剂的组合(特别是靶向于流感的)集中于作为双 或多组合疗法的具有(优选流感)聚合酶抑制剂的组合。流感病毒聚合酶 抑制剂是靶向于聚合酶转录活性的新药。针对病毒聚合酶得到帽结合 和内切核酸酶活性部位的选择性抑制剂通过停止病毒增殖周期而大幅 度地减弱了病毒感染。预计特别针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂 与不同抗病毒靶标的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事 实：这些不同类型的抗病毒药表现出完全不同的作用机制和有利地、 协同地作用于所述组合的抗病毒功效的药物动力学性质。

这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善 的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，(i)项下针对聚合酶抑制 剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的 组合中。

典型地，将选自第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与选自第二组 聚合酶抑制剂的至少一种化合物组合。

能用于该类型的组合疗法的所述的第一组聚合酶抑制剂包括但不限于 式(A)或(C)的化合物。

能用于该类型的组合疗法的所述的第二组聚合酶抑制剂包括但不限于 通式(I)的化合物、通式(II)的化合物、WO 2011/000566、 WO 2010/110231、WO 2010/110409、WO 2006/030807或US 5,475,109 中所公开的化合物以及flutimide及其类似物、法匹拉韦(favipiravir) 及其类似物、表棓儿茶素棓酸酯(epigallocatechin gallate)及其类似物、 以及核苷类似物例如利巴韦林。

(iii)聚合酶抑制剂与神经氨酸酶抑制剂的组合

流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录活性的新药。针对病毒 聚合酶的帽结合和内切核酸酶活性部位的选择性抑制剂通过停止病毒 增殖周期而大幅度地减弱病毒感染。预计特异性地针对病毒细胞内靶 标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外抗病毒靶标、尤其是(例如病毒)神经 氨酸酶的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不 同类型的抗病毒药表现出完全不同的作用机制和有利地、协同地作用 于所述组合的抗病毒功效的药物动力学性质。

这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善 的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，(i)项下针对聚合酶抑制 剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的 组合中。

典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少 一种神经氨酸酶抑制剂组合。

对所述的神经氨酸酶抑制剂(特别是流感神经氨酸酶抑制剂)没有特别 限制。实例包括扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦(peramivir)、KDN、 DANA、FANA和环戊烷衍生物。

(iv)聚合酶抑制剂与M2通道抑制剂的组合

流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录活性的新药。针对病毒 聚合酶的帽结合和内切核酸酶活性部位的选择性抑制剂通过停止病毒 增殖周期而大幅度地减弱病毒感染。预计特异性地针对病毒细胞内靶 标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外和细胞质抗病毒靶标、尤其是病毒 M2离子通道的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这 些不同类型的抗病毒药表现出完全不同的作用机制和有利地、协同地 作用于所述组合的抗病毒功效的药物动力学性质。

这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善 的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，(i)项下针对聚合酶抑制 剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的 组合中。

典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少 一种M2通道抑制剂组合。

对M2通道抑制剂(特别是流感M2通道抑制剂)没有特别限制。实例包 括金刚烷胺和金刚乙胺。

(v)聚合酶抑制剂与α葡糖苷酶抑制剂的组合

流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录活性的新药。针对病毒 聚合酶的帽结合和内切核酸酶活性部位的选择性抑制剂通过停止病毒 增殖周期而大幅度地减弱病毒感染。预计特异性地针对病毒细胞内靶 标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外靶标、尤其是α葡糖苷酶的抑制剂的 组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药 表现出完全不同的作用机制和有利地、协同地作用于所述组合的抗病 毒功效的药物动力学性质。

这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善 的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，(i)项下针对聚合酶抑制 剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的 组合中。

典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少 一种α葡糖苷酶抑制剂组合。

对α葡糖苷酶抑制剂(特别是流感α葡糖苷酶抑制剂)没有特别限制。 实例包括Chang等,Antiviral Research 2011,89,26-34中所述的化合 物。

(vi)聚合酶抑制剂与其它流感靶标的配体的组合

流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录活性的新药。针对病毒 聚合酶的帽结合和内切核酸酶活性部位的选择性抑制剂通过停止病毒 增殖周期而大幅度地减弱病毒感染。预计特异性地针对病毒细胞内靶 标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外、细胞质或细胞核抗病毒靶标的抑 制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗 病毒药表现出完全不同的作用机制和有利地、协同地作用于所述组合 的抗病毒功效的药物动力学性质。

这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善 的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，(i)项下针对聚合酶抑制 剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的 组合中。

典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少 一种另外的流感靶标的配体组合。

对另外的流感靶标的配体没有特别限制。实例包括作用于唾液酸酶融 合蛋白的化合物，例如Fludase(DAS181)、siRNA和硫代磷酸寡核苷 酸、信号转到抑制剂(ErbB酪氨酸激酶、Abl激酶家族、MAP激酶、 PKCa-介导的ERK信号发放的活化以及干扰素(诱导物)。

(vii)(优选流感)聚合酶抑制剂与用作最小化疾病症状的辅药(adjuvance)的 化合物(抗生素、抗炎药如COX抑制剂(例如COX-1/COX-2抑制剂、选 择性COX-2抑制剂)、脂氧化酶抑制剂、EP配体(特别是EP4配体)、缓 激肽配体和/或大麻素配体(例如CB2激动剂)的组合。流感病毒聚合酶 抑制剂是靶向于聚合酶的转录活性的新药。针对病毒聚合酶的帽结合 和内切核酸酶活性部位的选择性抑制剂通过停止病毒增殖周期而大幅 度地减弱病毒感染。特异性地针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与 用作最小化疾病症状的辅药的化合物的组合解决了病毒感染的起因性 和症状性病理结果。预计该组合协同地其作用，因为这些不同类型的 药物表现出完全不同的作用机制和有利地、协同地作用于所述组合的 抗病毒功效的药物动力学性质。

这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善 的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，(i)项下针对聚合酶抑制 剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的 组合中。

通式(A)的化合物

本发明公开了通式(A)的化合物。

应当理解的是，在本说明书中，除非另有说明，否则术语“通式(A)的 化合物”涵盖药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、互变异构 体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物。

在本发明中，就通式(A)的化合物而言，适用下面的定义。

R^*是–H、–Hal、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的C_3–7环烷基)、 –(任选被取代的芳基)、–C_1–4烷基–(任选被取代的C_3–7环烷基)、–C_1–4烷基–(任选被取代的芳基)或–X¹–R¹。在一个优选的实施方案中，R^*是 –Hal、–(任选被取代的C_1–6烷基)(其中所述烷基的任选的取代基优选是 Hal，更优选是F)；–C_1–4烷基–(任选被取代的芳基)(其中所述芳基的任 选的取代基优选是卤素)或–X¹–R¹。在一个更优选的实施方案中，R* 是X¹–R¹。

X¹是O、C(O)、C(O)O、OC(O)；S、SO、SO₂、NR⁴、N(R⁵)C(O)、C(O)NR⁵， X¹优选是O或NR⁴，X¹更优选是NR⁴。在一个优选的实施方案中， X¹是NR⁴且R¹和R⁴结合在一起形成5–7元环，其可以任选含有O、 S或还有N。在另一个优选的实施方案中，X¹是NR⁴且R¹是–SO₂–R⁴。

X²是O、S、NR⁴，X²优选是O。

X³是O或S，X³优选是O。

X⁴是O或S，X⁴优选是O。

R¹是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的C_3–7环烷基)、–(任 选被取代的芳基)、–C_1–4烷基–(任选被取代的C_3–7环烷基)、–C_1–4烷基 –(任选被取代的芳基)。R¹优选是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、-(任 选被取代的苄基)，R¹更优选是–H或-(任选被取代的苄基)。在本说明 书中，应当理解的是，芳基的取代基定义类似地适用于苄基。

R²是含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的 并且含有至少一个环的烃基，其中所述烃基可以是任选被取代的。优 选地，所述的至少一个环是芳族的，例如芳基或杂芳基环。R²更优选 是含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个杂原子的并且含有至少两个 环的烃基，其中所述烃基可以是任选被取代的。甚至更优选地，所述 的至少两个环中的至少一个环是芳族的，例如芳基或杂芳基环。R²的 优选的实例可以选自：

其中

X不存在、是CH₂、NH、C(O)NH、S或O。而且，

Y是CH₂。

在一个供替代选择的实施方案中，X和Y可以结合在一起形成稠合的 3–8元碳环或杂环，其可以是饱和的或不饱和的。X-Y的具体实例包 括-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-O-和-NH-。

R独立地选自H、–C_1–6烷基、卤素、–CN、–OH和–O–C_1–6烷基。

R³是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的C_3–7环烷基)、–(任 选被取代的芳基)或–C_1–4烷基–(任选被取代的芳基)，如果X²是NR⁴， 则R³也可以是–OH，优选地，R³是–H、–C_1–6烷基或Bz。

R⁴是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的C_3–7环烷基)、–(任 选被取代的芳基)、–C_1–4烷基–(任选被取代的C_3–7环烷基)或–C_1–4烷基 –(任选被取代的芳基)，或者如果X¹是NR⁴，则R⁴和R¹可以结合在一 起形成5–7元环，其可以任选含有O、S或还有N，或者如果X²是 NR⁴，则R⁴和R³可以结合在一起形成5–7元环，其可以任选含有O、 S或还有N。优选地，R⁴是–H、-(任选被取代的芳基)或–(任选被取代 的C_1–6烷基)，更优选地，R⁴是–H或-(任选被取代的苄基)。

R⁵是–H、–(任选被取代的C_1–6烷基)、–(任选被取代的C_3–7环烷基)、–(任 选被取代的芳基)、–C_1–4烷基–(任选被取代的C_3–7环烷基)或–C_1–4烷基 –(任选被取代的芳基)。优选地，R⁵是–H。

R⁶是–H或–C_1–6烷基。

所述的烷基的任选的取代基选自卤素、–CN、–NR⁶R⁶、–OH和–O–C_1–6烷基。所述取代基优选是–卤素，更优选是F。

所述的环烷基、芳基或烃基的任选的取代基选自–C_1–6烷基、卤 素、-CF₃、–CN、–X¹–R⁵和–C_1–4烷基–芳基。优选地，所述取代基是-卤素 (优选F)、-OCH₃或-CN。

本发明的发明人已经令人惊讶地发现，与具有更小的基团R²的相应化 合物相比，具有大的基团R²的本发明的化合物具有改善的药理学性质。不 希望受理论的束缚，认为病毒聚合酶蛋白质具有用于结合的口袋并且本发 明的化合物的大的基团R²在更大程度上填充该口袋。还认为较大的基团 R²比较小的基团例如甲基能提供更疏水的与口袋的相互作用。

在不脱离本发明的范围的情况下本发明的各种调整和变型对于本领域 技术人员而言是显而易见的。尽管已经使用具体的优选实施方案对本发明 进行了描述，但是应当理解的是要求保护的发明不应当被不合理地局限于 这些具体的实施方案。实际上，对于相关领域的技术人员而言显而易见的 所述的实施本发明的方式的各种调整也被本发明所涵盖。

下面的实施例仅用于对本发明进行举例说明，绝不应当理解为是对所 附的权利要求所给出的本发明范围的限制。

实施例

FRET内切核酸酶活性测定法

如Dias等,Nature 2009；4月16日；458(7240),914-918中所述的那样 制备并纯化了具有流感内切核酸酶活性的甲型流感病毒(IAV)PA-Nter片 段(氨基酸1–209)。将该蛋白质溶解在含有20mM Tris pH 8.0、100mM  NaCl和10mMβ-巯基乙醇的缓冲液中，将等份试样贮存在–20℃。

将20个碱基的用5′-FAM荧光团和3′-BHQ1猝灭剂双重标记的RNA  oligo作为通过PA-Nter的内切核酸酶活性裂解的底物。RNA底物的裂解 从猝灭剂中释放出荧光团，从而导致荧光信号增加。

将所有测定组分稀释在含有20mM Tris-HCl pH 8.0、100mM NaCl、 1mM MnCl₂、10mM MgCl₂和10mMβ-巯基乙醇的测定缓冲液中。PA-Nter 的终浓度是0.5μM和1.6μM RNA底物。将测试化合物溶解在DMSO中， 一般在两个浓度或者浓度系列下测试，从而使得最终的板孔DMSO浓度是 0.5％。在其中化合物在该浓度下不溶解的那些情况中，将它们在最高可溶 的浓度下进行测试。在测定中用浓度为0.1μM的SAV-6004作为参比物。

在一式八份的白色384孔微量滴定板(PerkinElmer)的孔中提供5μl每 种化合物稀释液。加入PA-Nter稀释液后，将板密封并在室温下孵育 30min，然后加入1.6μM用测定缓冲液稀释的RNA底物。随后，在微量 滴定板读数器(Synergy HT,Biotek)中在485nm的激发波长和535nm的发 射波长下测量裂解的RNA的增加的荧光信号。动力学读数间隔是35秒， 敏感度是35。使用20min期间的荧光信号数据计算底物裂解的初始速度 (v0)。最终读数是与未处理的样品相比化合物处理的样品的v0的％降低。 半数最大抑制剂浓度(IC₅₀)是化合物抑制生物学或生物化学功能的有效性 量度，并且由最大100μM–至少2nM范围内的给定浓度系列下的初始反 应速度(v0)计算得到。

细胞致病作用(CPE)测定法

甲型流感病毒(IAV)获自美国组织培养物保藏中心(American Tissue  Culture Collection)(A/Aichi/2/68(H3N2)；VR-547)。通过以下方法制备病毒 储备液：在Mardin-Darby犬肾(MDCK；ATCC CCL-34)细胞上繁殖病毒， 如Reed,L.J.和H.Muench.1938,Am.J.Hyg.27:493-497中所述用50％组 织培养物感染剂量(TCID₅₀)分析测定病毒储备液的感染滴度。

用含有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺和1％抗生素(全部来 自PAA)的DMEM/Ham’s F-12(1:1)培养基将MDCK细胞以2×10⁴个细胞 /孔接种在96孔板中。直至感染前，将细胞在37℃、5.0％CO₂下孵育5 小时，从而在孔的底部形成～80％汇合单层。将每种测试化合物溶解在 DMSO中，一般在25μM和250μM下进行测试。在其中化合物在该浓度 下不溶的那些情况中，将它们在最高可溶浓度下进行测试。将化合物稀释 在感染培养基(DMEM/Ham’s F-12(1:1)，含有5μg/ml胰蛋白酶和1％抗 生素)中，以便最终板孔DMSO浓度为1％。将病毒储备液稀释在感染培养 基(DMEM/Ham’s F-12(1:1)，含有5μg/ml胰蛋白酶、1％DMSO和1％ 抗生素)中，以便理论感染复数(MOI)为0.05。

除去培养基并且用PBS进行一个洗涤步骤后，将病毒和化合物一起加 入到孔中。在用于细胞毒性测定的孔中(即，不存在病毒感染)，不加入病 毒混悬液。代之以加入感染培养基。每个处理均一式两份地进行。在37℃、 5％CO₂下孵育48小时后，用显微镜观察每个孔的表观细胞毒性、沉淀物 形成或其它值得注意的异常。然后，用CellTiter-Glo发光细胞生存力测定 法(Promega)测定细胞生存力。小心地取出上清液，向每个孔中加入65μl 重构的试剂，在温和振摇下于室温孵育15min。然后，将60μl溶液转移 到不透明的板中，用Synergy HT板读数器(Biotek)测量发光(RLU)。

用与未感染的未处理的细胞相比的未感染的处理的细胞的相对细胞生 存力值评价化合物的细胞毒性。将在测试浓度下相对生存力低于80％的物 质视为是细胞毒性的，在更低浓度下再进行测试。

如下计算经化合物处理的病毒介导的细胞致病作用(CPE)的降低：从 感染的处理的样品的响应(RLU)中减去感染的未处理的样品的响应(RLU)， 然后用相应的未感染的样品的生存力归一化，得到％CPE降低。半数最大 抑制浓度(IC₅₀)是化合物抑制生物学或生物化学功能的有效性的量度，是由 最大100μM–至少100nM范围内的给定浓度系列的RLU响应计算得到 的。

通式(A)的化合物

流程图I系列:

通用操作：

2-氨基乙腈(I-1)和5-氨基噻唑-2-硫醇(I-2)的合成

在冰冷却下，将由在干燥甲醇(500mL)中的钠(23g,1.0mol)制备的甲 醇钠溶液滴加到搅拌着的氨基乙腈盐酸盐(100g,1.08mol)在干燥甲醇(100 mL)中的混悬液中。将该反应混合物于室温(r.t.)搅拌2小时，然后真空浓 缩混合物，将残余物溶解在干燥乙酸乙酯(500mL)中，过滤混合物，将滤 液滴加到二硫化碳(136g,1.79mol)在干燥乙酸乙酯(100mL)中的溶液中。 将反应混合物搅拌过夜，同时温度从0℃升到室温。过滤出沉淀物，得到 黄色固体形式的粗产物I-2107.4g，收率75.6％。

2-氨基乙腈(I-3)的合成

由在干燥甲醇(600ml)中的钠(18.7g,0.814mol)制备的甲醇钠溶液冷 却至-78℃，于-78℃加入化合物I-2。于-78℃，向该红-棕色溶液中滴加甲 基碘(115g,0.814mmol)。将该反应混合物于-78℃搅拌3h。真空除去甲醇， 用乙酸乙酯(EA)和水萃取残余物，将有机相干燥并真空浓缩，得到棕色油 状物形式的粗产物I-3117g，收率98％。

2-氨基乙腈(I-4)的合成

将化合物I-3(117g,0.801mmol)溶解在乙醇(400ml)中，加入乙氧基 亚甲基丙二酸二乙酯(diethyl ethoxymethylenemalonate)。将该反应混合物 在回流下搅拌3h。然后将混合物冷却至r.t.。过滤出沉淀物，得到棕色固 体形式的产物I-4163g，收率64％。

2-氨基乙腈(I-5)的合成

将化合物I-4(20g,63.6mmol)加入到二苯醚(150mL)中。将混合物加 热至250℃达40min。然后将混合物冷却至r.t.并且加入到石油醚 (petrolether)(PE)中。过滤出沉淀物，得到棕色固体形式的产物I-516g， 收率94％。

2-氨基乙腈(I-6)的合成

将化合物I-5(6.5g,24.07mmol)、2-(溴甲基)联苯(6.5g,26.48mmol) 和碳酸钾(6.6g,48.14mmol)加入到甲基亚磺酰基甲烷(60mL)中。将该反应 混合物于室温搅拌过夜。用EA和水萃取混合物，真空浓缩有机相，得到 粗产物，将其通过使用EA的硅胶柱色谱法纯化，得到棕色固体形式的产 物I-67.4g，收率70.5％。

2-氨基乙腈(I-7)的合成

将化合物I-6(3.1g,0.711mmol)和m-CPBA(3.0g,17.775mmol)加入 到二氯甲烷(DCM)(20mL)中。将该反应混合物于室温搅拌5h。用DCM 和饱和NaHCO₃溶液萃取混合物。真空浓缩有机相，得到黄色固体形式的 粗产物I-73.2g，收率97％。 2-氨基乙腈(I₄-8)的代表性合成方法

将化合物I-7(200mg，0.427mmol)、苯基甲胺(phenylmethanamine) (183mg，1.709mmol)和碳酸钾(118mg，0.854mmol)加入到二甲基亚砜 (DMSO)(3mL)中。将该反应混合物于室温搅拌过夜。用DCM和水萃取 该混合物，真空浓缩有机相，得到棕色油状物形式的粗产物I-8 180mg， 收率85％。

2-氨基乙腈(I₄)的代表性合成方法

将化合物I₄-8(62mg，0.125mmol)溶解在EtOH(6mL)中，然后加入 氢氧化锂水合物(21mg，0.501mmol)。将该反应混合物于室温搅拌4h。用 HCl将混合物调至pH＝5，过滤沉淀物，得到浅白色固体形式的产物I₄32mg，收率55％。

实施例1

4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-2-(苯基磺酰氨基)-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6- 甲酸(F4)

按照代表性方法用苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的 化合物F4。

收率：5％

MS(ESI)：518(M+H)⁺，105

¹H NMR(d₆-DMSO，300Hz)：

δ8.46(br，s，1H)，7.34-7.73(m，14H)，5.35(s，2H)

实施例2

4-(联苯-2-基甲基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸 (I1)

按照代表性方法用甲胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的化合物 I1。

收率：5％

MS(ESI)：392(M+H)⁺，157

¹H NMR(d₆-DMSO，300Hz)：

δ8.39(s，1H)，8.06-8.07(br，s，1H)，7.23-7.51(m，9H)，5.58(s，2H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)

实施例3

4-(联苯-2-基甲基)-2-(环丙基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲 酸(I2)

按照代表性方法用氨基环丙烷处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的 化合物I2。

收率：5％

MS(ESI)：418(M+H)⁺

1HNMR(d6-DMSO，300MHz)：

δ8.59(s，1H)，8.48(s，1H)，7.49-7.25(m，9H)，5.59(s，2H)，2.57(d，J＝1.8Hz，1H)，0.72(m， 2H)，0.47(m，2H).

实施例4

4-(联苯-2-基甲基)-2-(环戊基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲 酸(I3)

按照代表性方法用氨基环戊烷处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的化 合物I3。

收率：5％

MS(ESI)：446(M+H)⁺，407

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.42(s，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48-7.24(m，10H)，5.57(s，2H)，4.03(d，J＝6.0Hz， 2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.63-1.41(m，7H)

实施例5

2-(苄基氨基)-4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸 (I4)

按照代表性方法用苄胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的化合物 I4。

收率：5％

MS(ESI)：468(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.60(s，1H)，8.43(s，1H)，7.48-7.25(m，14H)，5.57(s，2H)，4.49(d，J＝4.5Hz，2H)

实施例6

4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲 酸(I5)

按照代表性方法用吡咯烷处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的化合 物I5。

收率：5％

MS(ESI)：433(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.43(s，1H)，7.50-7.269(m，9H)，5.54(d，J＝8.4Hz，2H)，3.32(s，5H)，1.95(s，4H)

实施例7

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸(I6)

按照代表性方法用哌啶-4-醇处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的化合 物I6。

收率：3％

MS(ESI)：462(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ16.20(br，s，1H)，8.45(s，1H，)，7.51-7.23(m，10H)，5.55(d，J＝7.8Hz，2H)，3.76-3.21(m， 7H)，1.70-1.78(m，2H)，1.39-1.48(m，2H)

实施例8

4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸 (I7)

按照代表性方法用哌嗪处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的化合物I7。 收率：3％

MS(ESI)：447(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ9.07(s，2H)，8.52(s，1H)，7.49-7.23(m，10H)，5.61(s，2H)，3.63(s，4H)，3.22(s，4H)

实施例9

2-(4-苄基哌嗪-1-基)-4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸(I8)

按照代表性方法用1-苄基哌嗪处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的化 合物I8。

收率：5％

MS(ESI)：537(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.55(s，1H)，7.49-7.22(m，14H)，5.61(s，2H)，4.30(s，2H)，3.16-3.39(m，8H)

实施例10

4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-2-(哌啶-1-基)-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸 (I9)

按照代表性方法用哌啶处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的化合物 I9。

收率：5％

MS(ESI)：446(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ16.22(s，1H)，8.45(s，1H)，7.49-7.24(m，9H)，5.58(s，2H)，3.41-3.42(m，4H)，1.57(s，6H)

实施例11

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸(I10)

按照代表性方法用4-甲基哌啶处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的 化合物I10。

收率：5％

MS(ESI)：460(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.44(s，1H)，7.25-7.51(m，9H)，5.58(s，2H)，3.67-3.71(m，2H)，3.02-3.10(t，J＝12Hz，2H)， 1.57-1.70(m，3H)1.11-1.17(m，2H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H)

实施例12

4-(联苯-2-基甲基)-2-(异丙基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲 酸(I11)

按照代表性方法用2-氨基丙烷处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的化 合物I11。

收率：5％

MS(ESI)：420(M+H)⁺，105

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.42(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23-7.51(m，9H)，5.56(s，2H)，3.85-3.91(m，1H)， 1.13(d，J＝6.6Hz，6H)

实施例13

4-(联苯-2-基甲基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡 啶-6-甲酸(I12)

按照代表性方法用2-甲氧基乙胺(ethanamine)处理I-7(I-7’)，得到浅 白色固体形式的化合物I12。

收率：5％

MS(ESI)：436(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.43(s，1H)，8.25(s，1H)，7.23-7.51(m，9H)，5.57(s，2H)，3.45-3.50(m，4H)，3.25(s，3H)

实施例14

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸(I14)

按照代表性方法用1-甲基哌嗪处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的化 合物I14。

收率：2％

MS(ESI)：461(M+H)⁺，157，231

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ9.89(s，1H)，8.54(s，1H)，7.21-7.49(m，9H)，5.62(s，2H)，3.94-3.97(br，2H)，3.33-3.48(m， 4H)，3.12-3.17(m，2H)，2.84(s，3H).

实施例15

4-(联苯-2-基甲基)-2-吗啉代-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(I15)

按照代表性方法用吗啉处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的化合物 I15。

收率：2％

MS(ESI)：448(M+H)⁺，157

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.41(s，1H)，7.24-7.48(m，9H)，5.59(s，2H)，3.66-3.68(m，4H)，3.40-3.41(m，4H)

实施例16

4-(联苯-2-基甲基)-N-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酰胺(I16)

按照代表性方法用甲胺处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的化合物 I16。

收率：5％

MS(ESI)：405(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ10.16(br，s，1H)，8.39(s，1H)，7.84(br，s，1H)，7.29-7.48(m，8H)，7.08-7.10(d，J＝6.9Hz， 1H)，5.43(s，2H)，2.83(s，3H)，2.81(s，3H)

实施例17

2-(苄基氨基)-4-(联苯-2-基甲基)-N-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酰胺(I17)

按照代表性方法用甲胺处理I4的乙酯前体，得到浅白色固体形式的化 合物I17。

收率：5％

MS(ESI)：481(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ10.15(s，1H)，8.41(s，1H)，8.37(s，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.28-7.48(m，13H)，7.09(d，J＝ 7.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.45(d，J＝5，1Hz，2H)，2.82(d，J＝4.2Hz，3H)

实施例18

4-(联苯-2-基甲基)-N-甲基-7-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡 啶-6-甲酰胺(I18)

按照代表性方法用甲胺处理I5的乙酯前体，得到浅白色固体形式的化 合物I18。

收率：5％

MS(ESI)：445(M+H)⁺，157

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：

δ10.28(s，1H)，8.32(s，1H)，7.22-7.46(m，8H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.67(s， 4H)，2.97(d，J＝4.5Hz，3H)，2.02(s，4H)

实施例19

N-苄基-2-(苄基氨基)-4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酰胺(I19)

按照代表性方法用苄胺处理I4，得到棕色固体形式的化合物I19。

收率：2％

MS(ESI)：557(M+H)⁺，105.

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ10.75(s，1H)，8.42(s，1H)，8.39(s，1H)，7.25-7.46(m，18H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，5.44 (s，2H)，4.52(d，J＝5.4Hz，2H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)

实施例20

4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-2-(苯基甲基磺酰氨基)-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡 啶-6-甲酸(I20)

按照代表性方法用苄基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的 化合物I20。

收率：5％

MS(ESI)：532(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.51(s，1H)，7.20-7.54(m，14H)，5.53(s，2H)，4.36(s，2H)

实施例21

4-(联苯-2-基甲基)-2-(3-氟苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡 啶-6-甲酸(I21)

按照代表性方法用3-氟苄基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形 式的化合物I21。

收率：5％

MS(ESI)：286(M+H)⁺，157，105.

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.53(s，1H)，7.24-7.57(m，13H)，5.63(s，2H)

实施例22

4-(联苯-2-基甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6- 甲酸(I22)

按照代表性方法用甲基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的 化合物I22。

收率：5％

MS(ESI)：456(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.55(s，1H)，7.26-7.50(m，9H)，5.60(s，2H)，2.96(s，3H)

实施例23

4-(联苯-2-基甲基)-2-(2-氯苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6- 甲酸(I_1A)

按照代表性方法用2-氯苄胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的化 合物I_1A。

收率：4％

MS(ESI)：502(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300Hz)：

δ8.62(br，s，1H)，8.44(s，1H)，7.24-7.49(m，13H)，5.59(s，2H)，4.57(d，J＝3.9Hz，2H)

实施例24

4-(联苯-2-基甲基)-2-(2-氯苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6 甲酸乙酯(I_1A-h)

按照代表性方法用2-氯苄胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的化 合物I_1A-h。

收率：4％

MS(ESI)：531(M+H)⁺，169

¹H NMR(d₆-DMSO，400Hz)：

δ8.31(br，s，1H)，8.07(s，1H)，7.20-7.46(m，13H)，5.36(s，2H)，4.51(d，J＝3.9Hz，2H)，4.16 (q，J＝6.8Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例25

4-(联苯-2-基甲基)-2-(3-氯苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6- 甲酸(I_2A)

按照代表性方法用3-氯苄胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的化 合物I_2A。

收率：3％

MS(ESI)：502(M+H)⁺，405

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.64(s，1H)，8.44(s，1H)，7.50-7.23(m，13H)，5.59(s，2H)，4.51(d，J＝9.2Hz，2H).

实施例26

4-(联苯-2-基甲基)-2-(3-氯苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6- 甲酸乙酯(I_2A-h)

按照代表性方法用3-氯苄胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的化 合物I_2A-h。

收率：4％

MS(ESI)：530(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.39(s，1H)，8.10(s，1H)，7.48-7.21(m，13H)，5.39(s，2H)，4.47(d，J＝4.4Hz，2H)，4.19(q， J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，2H)

实施例27

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-氯苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6- 甲酸(I_3A)

按照代表性方法用4-氯苄胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的化 合物I_3A。

收率：3％

MS(ESI)：502(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，7.48-7.23(m，13H)，5.58(s，2H)，4.48(d，J＝5.2Hz，2H)

实施例28

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-氯苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6- 甲酸乙酯(I_3A-h)

按照代表性方法用4-氯苄胺处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的化合 物I_3A-h。

收率：3％

MS(ESI)：531(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)，δ8.31(s，1H)，8.06(s，1H)，7.48-7.16(m，13H)，5.35(s，2H)， 4.43(d，J＝5.2Hz，2H)，4.16(q，J＝6.8Hz，2H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)

实施例29

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡 啶-6-甲酸(I_4A)

按照代表性方法用4-甲氧基苄胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式 的化合物I_4A。

收率：11％

MS(ESI)：498(M+H)⁺，405

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ16.38(s，1H)，8.44(s，1H)，7.42-7.23(m，11H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，5.57(s，2H)，4.40 (d，J＝5.6Hz，2H)，3.73(s，3H)

实施例30

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡 啶-6-甲酸乙酯(I_4A-h)

按照代表性方法用4-甲氧基苄胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式 的化合物I_4A-h。

收率：5％

MS(ESI)：526(M+H)⁺，405

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.26(s，1H)，8.09(s，1H)，7.47-7.18(m，11H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，5.37(s，2H)，4.35(d， J＝4.8Hz，2H)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)

实施例31

4-二苯甲基-2-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲 酸(I_4D)

按照代表性方法用4-甲氧基苄胺处理具有二苯基甲基取代的I-7(I-7’) 的类似物，得到浅白色固体形式的化合物I_4D。

收率：5％

MS(ESI)：498(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.63(s，1H)，8.03(s，1H)，7.47-7.49(m，6H)，7.25-7.29(m，6H)，7.11(s，1H)，6.88(d，J＝8.0 Hz，2H)，4.45(d，J＝5.2Hz，2H)，3.73(s，3H)

实施例32

4-(联苯-2-基甲基)-2-(2，6-二氯苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸(I_5A)

按照代表性方法用2，5-二氯苄胺处理I-7(I-7’)，得到粉色固体形式的 化合物I_5A。

收率：2％

MS(ESI)：536(M+H)⁺，405

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.21-7.53(m，12H)，5.58(s，2H)，4.70(d，J＝4.0Hz，2H)

实施例33

4-(联苯-2-基甲基)-2-(2，6-二氯苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸乙酯(I_5A-h)

按照代表性方法用2，5-二氯苄胺处理I-7(I-7’)，得到黄色固体形式的 化合物I_5A-h。

收率：2％

MS(ESI)：564(M+H)⁺

¹HNMR d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.21-7.53(m，12H)，5.40(s，2H)，4.66(s，2H)，4.20(q，J＝6.8Hz， 2H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)

实施例34

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-氨基甲酰基苄基氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b] 吡啶-6-甲酰胺(I_6A-h’)

按照代表性方法用4-(氨基甲基)苯甲酸乙酯处理I-7(I-7’)，然后用氨 处理，得到浅白色固体形式的化合物I_6A-h’。

收率：1％

MS(ESI)：510(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ12.99(s，1H)，9.59(s，1H)，8.39-8.44(m，2H)，7.83-7.88(m，2H)，7.48-7.56(m，12H)，7.12 (d，J＝6.8Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.54(s，2H)

实施例35

4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸(I_7A)

按照代表性方法用1-苯基乙胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形式的 化合物I_7A。

收率：3％

MS(ESI)：482(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.23-7.50(m，14H)，5.56(s，2H)，4.89-4.92(m，1H)， 1.41(d，J＝6.8Hz，3H)

实施例36

4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸乙酯(I_7A-h)

按照代表性方法用1-苯基乙胺处理I-7(I-7’)，得到粉色固体形式的化 合物I_7A-h。

收率：1％

MS(ESI)：510(M+H)⁺

¹HNMR d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.38(d，J＝6.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.16-7.46(m，14H)，5.38(s，2H)，4.83-4.84(m，1H)， 4.12-4.17(m，2H)，1.39(d，J＝6.0Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例37

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-氯-2-氟苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b] 吡啶-6-甲酸(I_9A)

按照代表性方法用2-氟-4-氯苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固 体形式的化合物I_9A。

收率：2％

MS(ESI)：571(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.57(s，1H)，7.69-7.77(m，2H)，7.25-7.55(m，10H)，5.65(s，2H)

实施例38

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-氯-2-氟苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b] 吡啶-6-甲酸乙酯(I_9A-h)

按照代表性方法用2-氟-4-氯苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固 体形式的化合物I_9A-h。

收率：7％

MS(ESI)：599(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.21(s，1H)，7.68-7.77(m，2H)，7.26-7.54(m，10H)，5.48(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)， 1.27(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例39

4-二苯甲基-2-(4-氯-2-氟苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸(I_9D)

按照代表性方法用2-氟-4-氯苯基磺酰胺处理具有二苯基甲基取代的 I-7(I-7’)的类似物，得到浅白色固体形式的化合物I_9D。

收率：1％

MS(ESI)：570(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.14(s，1H)，7.67-7.74(m，2H)，7.40-7.50(m，7H)，7.27-7.30(m，5H)

实施例40

4-二苯甲基-2-(4-氯-2-氟苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸乙酯(I_9D-h)

按照代表性方法用2-氟-4-氯苯基磺酰胺处理具有二苯基甲基取代的 I-7(I-7’)的类似物，得到黄色固体形式的化合物I_9D-h。

收率：5％

MS(ESI)：598(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.01(s，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.40-7.49(m，7H)，7.29(s，4H)，7.12(s，1H)，4.10(q，J＝7.2 Hz，2H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)

实施例41

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-氰基苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b] 吡啶-6-甲酸(I_10A)

按照代表性方法用4-氰基苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体 形式的化合物I_10A。

收率：9％

MS(ESI)：543(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.54(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46- 7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.41(m，5H)，7.24(d，J＝7.2Hz，2H)，5.64(s，2H)，

实施例42

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-氰基苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b] 吡啶-6-甲酸乙酯(I_10A-h)

按照代表性方法用4-氰基苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体 形式的化合物I_10A-h。

收率：2％

MS(ESI)：571(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.20(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26-7.55(m，9H)，5.49(s， 2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例43

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-(乙氧基羰基)苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并 [5，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(I_10A-h’)

按照代表性方法用4-氨磺酰基苯甲酸乙酯处理I-7(I-7’)，得到浅白色 固体形式的化合物I_10A-h’。

收率：2％

MS(ESI)：618(M+H)⁺

¹HNMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.19(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝7.6Hz，2H)，7.53-7.27(m，9H)，5.47(s， 2H)，4.34(q，J＝6.8Hz，2H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例44

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b] 吡啶-6-甲酸(I_11A)

按照代表性方法用4-甲氧基苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固 体形式的化合物I_11A。

收率：7％

MS(ESI)：548(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.56(s，1H)，7.59-7.65(m，3H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29-7.49 (m，4H)，7.20(d，J＝6.8Hz，2H)，7.07(d，J＝7.6Hz，2H)，5.63(s，2H)，3.83(s，3H)

实施例45

4-(联苯-2-基甲基)-2-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b] 吡啶-6-甲酸乙酯(I_11A-h)

按照代表性方法用4-甲氧基苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固 体形式的化合物I_11A-h。

收率：3％

MS(ESI)：576(M+H)⁺，169

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.19(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33- 7.43(m，5H)，7.27(d，J＝6.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，5.48(s，2H)，4.18(q，J＝7.2 Hz，2H)，δ3.82(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例46

4-二苯甲基-2-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸(I_11D)

按照代表性方法用4-甲氧基苯基磺酰胺处理具有二苯基甲基取代的 I-7(I-7’)的类似物，得到浅白色固体形式的化合物I_11D。

收率：1％

MS(ESI)：548(M+H)⁺，169

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.12(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(br，s，6H)，7.32(br，s，4H)，7.26(s，1H)，7.02(d， J＝8.4Hz，2H)，3.83(s，3H)

实施例47

4-二苯甲基-2-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶 -6-甲酸乙酯(I_11D-h)

按照代表性方法用4-甲氧基苯基磺酰胺处理具有二苯基甲基取代的 I-7(I-7’)的类似物，得到浅白色固体形式的化合物I_11D-h。

收率：2％

MS(ESI)：576(M+H)⁺，169

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ7.98(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(br，s，6H)，7.30(br，s，4H)，7.11(s，1H)，7.02(d， J＝8.4Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例48

4-(联苯-2-基甲基)-2-((4-氯苯基)甲基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并 [5，4-b]吡啶-6-甲酸(I_12A)

按照代表性方法用4-氯苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固体形 式的化合物I_12A。

收率：1％

MS(ESI)：566(M+H)⁺，157

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.51(s，1H)，7.19-7.54(m，13H)，5.57(s，2H)，4.39(s，2H)

实施例49

4-(联苯-2-基甲基)-2-((4-氯苯基)甲基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并 [5，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(I_12A-h)

按照代表性方法用4-氯苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得浅白色固体形式 的到化合物I_12A-h。

收率：2％

MS(ESI)：594(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.24(s，1H)，8.17(s，1 H)，7.25-7.50(m，13H)，5.36(s，2H)，4.30(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz， 2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例50

4-(联苯-2-基甲基)-2-((2，4-二氯苯基)甲基磺酰氨基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并 [5，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(I_13A-h)

按照代表性方法用2，4-二氯苯基磺酰胺处理I-7(I-7’)，得到浅白色固 体形式的化合物I_13A-h。

收率：1％

MS(ESI)：628(M+H)⁺，169

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.16(s，1H)，7.23-7.57(m，12H)，5.41(s，2H)，4.45(s，2H)，4.19(q，J＝6.8Hz，2H)，1.28(t，J ＝7.2Hz，3H)

实施例51

7-(二苯甲基氧基)-2-(甲基硫基)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(I_d-f’)

按照通用操作用(溴亚甲基)二苯((bromomethylene)dibenzene)处理 I-5，得到浅白色固体形式的化合物I_d-f’。

收率：1％

MS(ESI)：437(M+H)⁺，405

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ8.68(s，1H)，7.98(s，1H)，7.57-7.59(m，4H)，7.32-7.38(m，4H)，7.23-7.26(m，2H)，4.42(q，J ＝6.8Hz，2H)，2.90(s，3H)，1.35-1.38(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例52

4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(I-f-a)

在乙酸中用锌处理I-6，得到黄色固体形式的化合物I-f-a。

收率：5％

MS(ESI)：391(M+H)⁺，130，105

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：

δ8.57(s，1H)，8.00(s，1H)，7.32-7.50(m，7H)，7.12(d，J，6.4Hz，2H)，5.28(s，2H)，4.35(q，J ＝6.8Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)

实施例53

7-羟基-2-(甲基硫基)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(I-e-1)

在乙醇和水中用LiOH处理I-5，得到浅白色固体形式的化合物I-e-1。 收率：5％

MS(ESI)：243(M+H)⁺，157

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ8.77(s，1H)，2.79(s，3H)

实施例54

7-(联苯-2-基甲氧基)-2-(甲基硫基)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(I-f’-1)

用2-(溴甲基)联苯、然后用LiOH处理I-5，得到浅白色固体形式的化 合物I-f’-1。

收率：5％

MS(ESI)：409(M+H)⁺，157

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ13.24(br，s，1H)，8.62(s，1H)，7.87-7.90(m，1H)，7.28-7.46(m，8H)，5.92(s，2H)，2.54(s， 3H)

实施例55

4-(联苯-2-基甲基)-2-(甲基硫基)-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸 (I-f-2)

用2-(溴甲基)联苯、然后LiOH用处理I-5，得到浅白色固体形式的化 合物I-f-2。

收率：5％

MS(ESI)：409(M+H)⁺，157

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ15.46(s，1H)，8.57(s，1H)，7.21-7.50(m，9H)，5.67(s，2H)，2.69(s，3H)

实施例56

4-(联苯-2-基甲基)-2-羟基-7-氧代-4，7-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(I-h’)

用氢氧化钠处理I-6，得到浅白色固体形式的化合物I-h’。

收率：2％

MS(ESI)：379(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)：

δ15.23(s，1H)，12.71(s，1H)，8.53(s，1H)，7.26-7.51(m，9H)，5.55(s，2H)

下表中列出的所有化合物均已经如上文所述的那样或者通过类似的方 法被制备得到。

通式(A)的化合物的活性数据

通式(C)的化合物

关键中间体I

2-甲酰基-琥珀酸二乙酯

向钠(333mg,14mmol,1.2eq)在乙醚(7mL)中的混悬液中加入琥珀酸 二乙酯(2.1g,12mmol,1eq)和甲酸乙酯(1.7mL,20mmol,1.7eq)。将混合 物于40℃搅拌5h。加入水(10mL)，用乙醚(2×10mL)洗涤水层。然后将 水层用6N盐酸溶液酸化，用乙醚(3×10mL)萃取。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并真空蒸发，得到橙色油状物形式的期望的化合物(2.6g,定量收率)。

关键中间体II

2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

向5-环丙基-2H-吡唑-3-基胺(280mg,2.3mmol,1eq)在乙酸(3mL)中 的溶液中加入2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(500μL,2.5mmol,1.1eq)。将 混合物在密封的试管中于120℃加热2h。冷却后，过滤沉淀物，用乙醇 洗涤，得到白色粉末形式的期望的化合物(420mg,75％收率)。

关键中间体III

2-异丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

向5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(2.5g,20mmol,1eq)在乙酸(20mL)中的 溶液中加入2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(4.4mL,22mmol,1.1eq)。将混 合物在密封的试管中于120℃加热3h。冷却后，过滤沉淀物，用乙醇洗 涤，得到米黄色粉末形式的期望的化合物(3.2g,65％收率)。

关键中间体IV

2-环戊基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

步骤1：

向氢化钠(350mg,8.8mmol,1.2eq)在1,4-二烷(10mL)中的混悬液 中加入乙腈(450μL,8.8mmol,1.2eq)。将混合物于室温搅拌30min。然后 加入环戊烷甲酸乙酯(660μL,7.3mmol,1eq)。于室温搅拌30min后，将 混合物于105℃加热16h。冷却后，将溶剂蒸发至干，加入水(30mL)。用 二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物以除去起始材料，将水相用1N盐酸溶液酸 化，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真 空干燥，得到极易挥发的黄色油状物形式的3-环戊基-3-氧代-丙腈(1.0g,定 量收率)。

步骤2：

向3-环戊基-3-氧代-丙腈(1.0g,7.3mmol,1eq)在乙醇(10mL)中的溶 液中加入64重量％的水合肼溶液(1.1mL,14.6mmol,2eq)。将混合物于 80℃加热16h，蒸发至干。通过使用二氯甲烷和甲醇(100/0至90/10)的闪 式色谱法纯化残余物，得到黄色油状物形式的5-环戊基-2H-吡唑-3-基胺 (510mg,46％收率)。

步骤3：

向5-环戊基-2H-吡唑-3-基胺(510mg,3.4mmol,1eq)在乙酸(4.8mL) 中的溶液中加入2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(750μL,3.7mmol,1.1eq)。 将混合物在密封的试管中于120℃加热3h。冷却后，过滤沉淀物，用乙 醇和乙醚洗涤，用甲醇重结晶，得到白色粉末形式的期望的化合物(657mg, 71％收率)。

MS:276.1

Mp:于300℃分解

关键中间体V

7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二甲酸6-乙酯

向5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(600mg,4.7mmol,1eq)在乙酸(30mL)中的 溶液中加入2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(1.1g,5.2mmol,1.1eq)。将混合 物在密封的试管中于120℃加热4h。冷却后，过滤沉淀物，用乙醇洗涤， 得到灰色粉末形式的期望的化合物(353mg,30％收率)。

通用操作A

步骤1:

向适宜的胺(4.3mmol,1eq)在乙醇(10mL)中的溶液中加入N-氰基二 硫代亚氨基碳酸二甲酯(dimethyl N-cyanodithioiminocarbonate)(1.0g,6.8 mmol,1.6eq)。将混合物于80℃搅拌20h。冷却后，过滤沉淀物，用乙醇 清洗，得到期望的化合物(25％–70％收率)。

步骤2:

向来自步骤1的化合物(1.1mmol,1eq)在乙醇(10mL)中的溶液中加入 1M肼在四氢呋喃中的溶液(2.3mL,2.3mmol,2eq)。将混合物于80℃加 热20h，蒸发至干。然后将产物用乙醚研磨，过滤并用乙醚洗涤，得到期 望的化合物(75％–85％收率)。

步骤3:

向来自步骤2的化合物(0.86mmol,1eq)在乙酸(4mL)中的溶液中加入 2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(190μL,0.94mmol,1.1eq)。将混合物在密 封的试管中于120℃加热20h。冷却后，过滤沉淀物，用乙醇洗涤，得到 期望的化合物(25％–65％收率)。

实施例58

2-苄基氨基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作A使用苄胺获得了期望的化合物。分离得到白色粉末形 式的期望的化合物。

MS:314.1

Mp:275℃–278℃

实施例59

2-(4-溴苄基氨基)-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作A使用4-溴-苄胺获得了期望的化合物。分离得到白色 粉末形式的期望的化合物。

MS:392.2

Mp:286℃–287℃

实施例60

2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5a]嘧啶-6-甲酸乙 酯

按照通用操作A使用C-(2,3-二氢-萘-1-基)-甲基胺获得了期望的化合 物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:364.2

Mp:273℃–275℃

实施例61

2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸 乙酯

按照通用操作A使用4-异丙氧基-苯基胺获得了期望的化合物。分离 得到浅黄色粉末形式的期望的化合物。

MS:358.2

Mp:于325℃-330℃分解

实施例62

2-(4-乙酰基氨基-苯基氨基)-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲 酸乙酯

按照通用操作A使用N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺获得了期望的化合物。 分离得到灰白色粉末形式的期望的化合物。

MS:357.2

Mp>330℃

实施例63

2-(3-氯-4-甲基-苯基氨基)-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸 乙酯

按照通用操作A使用3-氯-4-甲基-苯基胺获得了期望的化合物。分离 得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:348.1

Mp>340℃

通用操作B

步骤1:

向适宜的胺(4.3mmol,1eq)在乙醇(10mL)中的溶液中加入N-氰基二 硫代亚氨基碳酸二甲酯(1.0g,6.8mmol,1.6eq)。将混合物于80℃搅拌20 h。冷却后，过滤沉淀物，用乙醇清洗，得到期望的化合物(25％–70％收率)。

步骤2:

向来自步骤1的化合物(1.1mmol,1eq)在乙醇(10mL)中的溶液中加入 1M肼在四氢呋喃中的溶液(2.3mL,2.3mmol,2eq)。将混合物于80℃加 热20h，蒸发至干。然后将产物用乙醚研磨，过滤并用乙醚洗涤，得到期 望的化合物(75％–85％收率)。

步骤3:

向来自步骤2的化合物(1.2mmol,1eq)在乙酸(6mL)中的溶液中加入 2-甲酰基-琥珀酸二乙酯(关键中间体I)(277mg,1.37mmol,1.1eq)。将混合 物在密封的试管中于120℃加热20h。冷却后，将混合物蒸发至干。将残 余物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)洗涤。将有 机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。如果必要，通过使用二氯甲烷和甲 醇的闪式色谱法纯化粗品化合物，得到期望的化合物(35％–45％收率)。

实施例64

(7-氧代-2-苯基氨基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯

按照通用操作B使用苯胺获得了期望的化合物。分离得到白色粉末形 式的期望的化合物。

MS:314.2

Mp:255℃–257℃

实施例65

[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]- 乙酸乙酯

按照通用操作B使用4-异丙氧基-苯基胺获得了期望的化合物。分离得 到浅黄色粉末形式的期望的化合物。

MS:372.2

Mp:235℃–240℃

通用操作C

步骤1:

向2H-吡唑-3-基胺(2.3mmol,1eq)在乙酸(3mL)中的溶液中加入2-乙 氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(500μL,2.5mmol,1.1eq)。将混合物在密封的试 管中于120℃加热20h。冷却后，过滤沉淀物，用乙醇洗涤，得到期望的 化合物(30％–80％收率)。

步骤2:

向来自步骤1的化合物(1.7mmol,1eq)在乙醇(2mL)中的溶液中加入 氢氧化钠(170mg,4.24mmol,2.5eq)和水(2mL)。将混合物在密封的试管中 于100℃加热4h。冷却后，将混合物蒸发至干，加入水(30mL)和柠檬酸 (980mg,5.1mmol,3eq)。过滤获得的沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到 期望的化合物(50％–定量收率)。

实施例66

3-溴-2-甲基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作C步骤1使用4-溴-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的 化合物。分离得到浅黄色粉末形式的期望的化合物。

MS:300.0

Mp:于270℃–275℃分解

实施例67

3-氰基-2-(3-甲基氨基-丙基)-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙 酯

按照通用操作C步骤1使用5-亚氨基-3-(3-甲基氨基-丙基)-4,5-二氢 -1H-吡唑-4-甲腈获得了期望的化合物。分离得到白色粉末形式的期望的化 合物。

MS:304.2

Mp:285℃–287℃

实施例68

7-氧代-2-苯基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作C使用5-苯基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的化合物。分 离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:256.0

Mp:于325℃–330℃分解

实施例69

2-(4-乙氧基-苯基)-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作C使用5-(4-乙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的 化合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:300.1

Mp:于310℃–315℃分解

实施例70

2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作C使用5-环丙基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:220.0

Mp:275℃–278℃

实施例71

2-异丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作C使用5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:222.0

Mp:于280℃–285℃分解

实施例72

2-环戊基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作C使用5-环戊基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:248.1

Mp:于300℃分解

实施例73

7-氧代-2-三氟甲基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作C使用5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的化合 物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:248.0

Mp>340℃

通用操作D

向7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.81mmol,1eq)在 二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(560mg,4mmol,5eq)和适宜 的溴化物(3.2mmol,4eq)。将混合物于50℃加热4h。冷却后，将混合物 倒在盐水(15mL)上，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并真空蒸发。通过使用二氯甲烷和甲醇(100/0–95/5)的闪式色谱法纯化 粗品残余物，得到期望的化合物(13％–97％收率)。

实施例74

4-苄基-2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体II和苄基溴获得了期望的化合物。分 离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:338.2

Mp:160℃–165℃

实施例75

2-环丙基-7-氧代-4-苯乙基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体II和苯乙基溴获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:352.2

Mp:155℃–160℃

实施例76

2-环丙基-4-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲 酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体II和4-(2-溴-乙基)-苯酚获得了期望 的化合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:368.2

Mp:95℃–100℃

实施例77

4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸 乙酯

按照通用操作D使用关键中间体II和1-(2-溴-乙基)-4-氯-苯获得了期 望的化合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:386.2

Mp:190℃–195℃

实施例78

2-环丙基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6- 甲酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体II和1-(2-溴-乙基)-4-甲氧基-苯获得 了期望的化合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:382.2

Mp:160℃–165℃

实施例79

4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸 乙酯

按照通用操作D使用关键中间体II和1-(2-溴-乙基)-3-氯-苯获得了期 望的化合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:386.2

Mp:160℃–165℃

实施例80

2-环丙基-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸 乙酯

按照通用操作D使用关键中间体II和1-(2-溴-乙基)-3-氟-苯获得了期 望的化合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:370.2

Mp:160℃–165℃

实施例81

2-环丙基-7-氧代-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶 -6-甲酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体II和1-(2-溴-乙基)-3-三氟甲基-苯获 得了期望的化合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:420.2

Mp:140℃–145℃

实施例82

2-环丙基-7-氧代-4-(3-苯基-丙基)-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作E使用关键中间体II和(3-溴-丙基)-苯获得了期望的化 合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:366.2

Mp:150℃–155℃

实施例83

4-苄基-2-异丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体III和苄基溴获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:340.2

Mp:135℃–140℃

实施例84

2-异丙基-7-氧代-4-苯乙基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体III和苯乙基溴获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:354.2

Mp:130℃–135℃

实施例85

2-异丙基-7-氧代-4-(3-苯基-丙基)-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体III和(3-溴-丙基)-苯获得了期望的化 合物。分离得到了无色油状物形式的期望的化合物。

MS:368.3

实施例86

4-苄基-2-环戊基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体IV和苄基溴获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:366.2

Mp:148℃–150℃

实施例87

2-环戊基-7-氧代-4-苯乙基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作D使用关键中间体IV和苯乙基溴获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:380.3

Mp:162℃–164℃

通用操作E

向2H-吡唑-3-基胺(1.3mmol,1eq)在乙酸(8mL)中的溶液中加入2-甲 酰基-琥珀酸二乙酯(关键中间体I)(286mg,1.4mmol,1.1eq)。将混合物在 密封的试管中于120℃加热20h。冷却后，过滤沉淀物，用乙醇清洗，真 空干燥，得到期望的化合物(18％–86％收率)。

实施例88

(7-氧代-2-苯基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯

按照通用操作E使用5-苯基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的化合物。分 离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:298.1

Mp:245℃–250℃

实施例89

(7-氧代-2-三氟甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯

按照通用操作E使用5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的化合 物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:290.0

Mp:290℃–293℃

实施例90

(2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯

按照通用操作E使用5-环丙基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:262.1

Mp:280℃–283℃

实施例91

(2-环丙基-4-甲基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯

向实施例90中所述的(2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6- 基)-乙酸乙酯(80mg,0.3mmol,1eq)在四氢呋喃(2mL)中的混悬液中加入 氢化钠(16mg,3.9mmol,1.3eq)。将混合物于室温搅拌30min，加入甲基 碘(30μL,0.5mmol,1.5eq)。将混合物于室温搅拌5h。然后用乙酸乙酯(5 mL)稀释混合物，加入水(5mL)。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层，将水相 用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过使用环己烷和乙酸乙酯(100/0–0/100) 的闪式色谱法纯化粗品残余物，得到白色粉末形式的期望的化合物(16mg, 59％收率)。

MS:276.1

Mp:147℃–150℃

实施例92

(3-溴-2-甲基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯

按照通用操作E使用4-溴-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺获得了期望的化合 物。分离得到浅粉色粉末形式的期望的化合物。

MS:316.0

Mp:于245℃–250℃分解

实施例93

2-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲 酸乙酯

步骤1:

向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(200mg,1.3mmol,1eq)在四氢呋喃(5mL) 中的溶液中加入三乙胺(350μL,1.9mmol,1.5eq)、羟基苯并三唑(HOBT) (257mg,1.27mmol,1eq)、2-(4-氯-苯基)-乙基胺(180μL,1.27mmol,1eq) 和EDCI(364mg,1.9mmol,1.5eq)。将混合物于室温搅拌20h。然后加入 水(10mL)，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水相。将有机层用硫酸镁干燥，过 滤并真空蒸发。通过使用环己烷和乙酸乙酯(100/0)–(50/50)的闪式色谱法纯 化粗品残余物，得到白色固体形式的5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[2-(4-氯-苯基)- 乙基]-酰胺(160mg,43％收率)。

步骤2:

向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]酰胺(160mg,5.42mmol, 1eq)在四氢呋喃和乙醇(1mL/3mL)中的溶液中加入饱和氯化铵溶液(1 mL)和铁(97mg,1.73mmol,3.2eq)。将混合物于105℃搅拌16h。冷却后， 将混合物用celite短垫过滤，用乙醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和水(10mL) 洗涤。蒸发滤液，加入水(10mL)，用二氯甲烷(2×15mL)萃取水相。将有 机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到米黄色粉末形式的5-氨基-1H- 吡唑-3-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺(100mg,70％收率)。

步骤3:

向5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺(100mg,0.4mmol, 1eq)在乙酸(2mL)中的溶液中加入2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(80μL, 0.44mmol,1.1eq)。将混合物在密封的试管中于120℃加热16h。冷却后， 过滤沉淀物，用乙醇(2×10mL)洗涤，得到白色粉末形式的期望的化合物 (55mg,38％收率)。

MS:389.2

Mp>300℃

通用操作F

向7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二甲酸6-乙酯(关键中间体 V)(176mg,0.7mmol,1eq)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(195 μL,1.4mmol,2eq)、HOBT(142mg,1.05mmol,1.5eq)、适宜的胺(0.8 mmol,1.1eq)和EDCI(201mg,1.05mmol,1.5eq)。将混合物于室温搅拌 20h。然后加入水(10mL)，用二氯甲烷(2×15mL)萃取水相。将有机层用 硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过使用二氯甲烷和甲醇(100/0)–(80/20) 的闪式色谱法纯化粗品残余物。将获得的化合物用甲醇吸收并过滤，得到 白色粉末形式的期望的化合物(145mg,49％收率)。

实施例94

2-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸 乙酯

按照通用操作F使用关键中间体V和1-苄基-哌啶-4-基胺获得了期望 的化合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:424.3

Mp:264℃–266℃

实施例95

2-苄基氨基甲酰基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯

按照通用操作F使用关键中间体V和苄胺获得了期望的化合物。分离 得到浅灰色粉末形式的期望的化合物。

MS:341.2

Mp:290℃–292℃

通用操作G

向酯(0.32mmol,1eq)在乙醇(6mL)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液 (0.5mL)。将混合物在密封的试管中于80℃加热20h–48h。冷却后，将 混合物蒸发至干。然后加入水(5mL)和柠檬酸(3mL)。过滤获得的沉淀物 并用水洗涤，得到期望的化合物(65％–定量收率)。

实施例96

2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例61中所述的2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-7- 氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。 分离得到黄色粉末形式的期望的化合物。

MS:330.1

Mp:于260℃–265℃分解

实施例97

2-苄基氨基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例58中所述的2-苄基氨基-7-氧代-4,7-二氢 -[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到浅黄 色粉末形式的期望的化合物。

MS:286.1

Mp:240℃–245℃

实施例98

2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例60中所述的2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-7-氧 代-4,7-二氢[1,2,4]三唑并[1,5a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离 得到浅橙色粉末形式的期望的化合物。

MS:336.1

Mp:245℃–250℃.

实施例99

2-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸钠盐

按照通用操作G使用2-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-7- 氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。 该起始材料是按照通用操作A使用C-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲基 胺获得的。不经处理分离得到钠盐形式的、黄色粉末形式的期望的酸。

MS:330.1

Mp于300℃分解

实施例100

(7-氧代-2-苯基氨基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸

按照通用操作G使用实施例64中所述的(7-氧代-2-苯基氨基-4,7-二氢 -[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到白 色粉末形式的期望的化合物。

MS:286.1

Mp:279℃–281℃.

实施例101

[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]- 乙酸

按照通用操作G使用实施例65中所述的[2-(4-异丙氧基-苯基氨基)-7- 氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-乙酸乙酯获得了期望的化合 物。

实施例102

4-苄基-2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例74中所述的4-苄基-2-环丙基-7-氧代-4,7- 二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到米黄色 粉末形式的期望的化合物。

MS:310.1

Mp:210℃–215℃

实施例103

2-环丙基-7-氧代-4-苯乙基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例75中所述的2-环丙基-7-氧代-4-苯乙基 -4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到米 黄色粉末形式的期望的化合物。

MS:324.1

Mp:185℃–190℃

实施例104

2-环丙基-4-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6- 甲酸

按照通用操作G使用实施例76中所述的2-环丙基-4-[2-(4-羟基-苯基)- 乙基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合 物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:340.1

Mp:265℃–270℃

实施例105

4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例77中所述的4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-环 丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:358.1

Mp:220℃–225℃

实施例106

2-环丙基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]-嘧啶 -6-甲酸

按照通用操作G使用实施例78中所述的2-环丙基-4-[2-(4-甲氧基-苯 基)-乙基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化 合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:354.2

Mp:145℃–150℃

实施例107

2-环丙基-7-氧代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]-嘧 啶-6-甲酸

按照通用操作G使用2-环丙基-7-氧代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。起始材料 是按照通用操作D使用关键中间体II和1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯获得 的。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:392.2

Mp:225℃–230℃

实施例108

4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-甲 酸

按照通用操作G使用实施例79中所述的4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-环 丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。 分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:358.1

Mp:230℃–235℃

实施例109

2-环丙基-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例80中所述的2-环丙基-4-[2-(3-氟-苯基)- 乙基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合 物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:342.1

Mp:220℃–225℃

实施例110

2-环丙基-7-氧代-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]-嘧 啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例81中所述的2-环丙基-7-氧代-4-[2-(3-三氟 甲基-苯基)-乙基]-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化 合物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:392.2

Mp:200℃–205℃

实施例111

2-环丙基-7-氧代-4-(3-苯基-丙基)-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例82中所述的2-环丙基-7-氧代-4-(3-苯基- 丙基)-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离得 到米黄色粉末形式的期望的化合物。

MS:338.2

Mp:95℃–100℃

实施例112

4-苄基-2-异丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例83中所述的4-苄基-2-异丙基-7-氧代-4,7- 二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到米黄色 粉末形式的期望的化合物。

MS:312.1

Mp:180℃–185℃

实施例113

2-异丙基-7-氧代-4-苯乙基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例84中所述的2-异丙基-7-氧代-4-苯乙基 -4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到白 色粉末形式的期望的化合物。

MS:326.2

Mp:220℃–225℃

实施例114

2-异丙基-7-氧代-4-(3-苯基-丙基)-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例85中所述的2-异丙基-7-氧代-4-(3-苯基- 丙基)-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离得 到橙色油状物形式的期望的化合物。

MS:340.2

实施例115

4-苄基-2-环戊基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施86例中所述的4-苄基-2-环戊基-7-氧代-4,7- 二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到白色粉 末形式的期望的化合物。

MS:338.2

Mp:213℃–215℃

实施例116

2-环戊基-7-氧代-4-苯乙基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作G使用实施例87中所述的2-环戊基-7-氧代-4-苯乙基 -4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到白 色粉末形式的期望的化合物。

MS:352.2

Mp:198℃–200℃

实施例117

(7-氧代-2-苯基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸

按照通用操作G使用实施例88中所述的(2-苯基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑 并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到米黄色粉末形 式的期望的化合物。

MS:270.1

Mp于285℃–290℃分解

实施例118

[2-(4-乙氧基-苯基)-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-乙酸

按照通用操作G使用[2-(4-乙氧基-苯基)-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-6-基]-乙酸乙酯获得了期望的化合物。起始材料是按照通用操作E使 用5-(4-乙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺获得的。分离得到白色粉末形式的期 望的化合物。

MS:314.1

Mp:于295℃–300℃分解

实施例119

(7-氧代-2-三氟甲基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸

按照通用操作G使用实施例89中所述的(7-氧代-2-三氟甲基-4,7-二氢 吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到浅鲑鱼色 粉末形式的期望的化合物。

MS:262.0

Mp:320℃–324℃

实施例120

(2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸

按照通用操作G使用实施例90中所述的(2-环丙基-7-氧代-4,7-二氢- 吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-乙酸乙酯获得了期望的化合物。分离得到白色粉末 形式的期望的化合物。

MS:234.1

Mp>300℃

实施例121

2-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲 酸

按照通用操作G使用实施例93中所述的[2-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲 酰基]-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合 物。分离得到白色粉末形式的期望的化合物。

MS:361.1

Mp>300℃

实施例122

2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-甲 酸钠

按照通用操作G使用实施例94中所述的2-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰 基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯获得了期望的化合物。替 代所述的处理，将获得的沉淀物过滤，分离出钠盐形式的期望的化合物， 为白色粉末。

MS:396.2

Mp:于300℃分解

通用操作H:

步骤1:

将1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(12.4g,0.125mol)溶解在AcOH(50ml)中， 加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(32.5g,0.15mol)。将溶液回流过夜， 然后冷却，过滤并干燥，得到白色固体形式的关键中间体VI(22g,79％)。

步骤2:

向VI(500mg,2.2mmol)在N-甲基吡咯烷酮(20ml)中的混合物中加 入K₂CO₃(619mg，4.5mmol)和RBr(3.4mmol)。将溶液于50℃搅拌过夜。 将溶液冷却，过滤并浓缩。用MeOH(20ml)洗涤固体，干燥，得到白色固 体形式的关键中间体VII。

将VII和NaOH(2.0eq.(mmol))在CH₃OH/THF/H₂O(5/5/1)中的混合 物于室温搅拌2h。真空除去溶剂。将残余物溶解在水(20ml)中，将pH值 调至6，然后过滤，干燥，得到白色固体形式的所需化合物。

实施例123

2-氨基-4-苄基-7-氧代-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作H用苄基溴处理VI，得到白色固体形式的化合物66。 收率：10％

MS(ESI)：286(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ12.87(br，s，1H)，8.86(s，1H)，7.34-7.41(m，5H)，6.42(s，2H)，5.43(s，2H)

实施例124

2-氨基-7-氧代-4-苯乙基-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作H用苯乙基溴处理VI，得到白色固体形式的化合物67。 收率：11％

MS(ESI)：300(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ12.84(s，1H)，8.69(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，6.54(s，2H)，4.49(t，J＝7.2Hz，2H)，3.19(t，J ＝7.2Hz，2H)

¹³C NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

实施例125

2-氨基-4-(环己基甲基)-7-氧代-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作H用(溴甲基)环己烷处理VI，得到白色固体形式的化合 物68。

收率：10％

MS(ESI)：292(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ12.86(s，1H)，8.69(s，1H)，6.44(s，2H)，4.05(d，J＝7.2Hz，2H)，1.89-1.95(m，1H)，1.56- 1.67(m，5H)，0.90-1.15(m，5H)

实施例126

2-氨基-4-异丙基-7-氧代-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作H用2-溴丙烷处理VI，得到白色固体形式的化合物69。

收率：11％

MS(ESI)：238(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ12.97(s，1H)，8.71(s，1H)，6.50(s，2H)，4.86-4.95(m，1H)，1.58(d，J＝6.6Hz，6H)

实施例127

2-氨基-4-(联苯-2-基甲基)-7-氧代-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸

按照通用操作H用2-(溴甲基)联苯处理VI，得到白色固体形式的化 合物70。

收率：13％

MS(ESI)：362(M+H)⁺

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)：

δ12.76(br，s，1H)，8.47(s，1H)，7.34-7.47(m，7H)，7.20-7.29(m，2H)，6.32(s，2H)，5.39(s， 2H)

实施例128和129

2-氨基-4-[1-金刚烷基]-7-氧代-4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸和 2-氨基-4-[1-金刚烷基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮

按照通用操作用1-溴金刚烷处理VI，得到棕色固体形式的化合物128 和129。

收率：5％

MS(ESI)：330(M+H)⁺，286

A19，¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：

δ8.46(s，1H)，2.00-2.22(m，9H)，1.58-1.70(m，3H)

A19-0，¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：

δ7.69(d，J＝6.6Hz，1H)，5.73(d，J＝6.6Hz，1H)2.00-2.22(m，9H)，1.58-1.70(m，3H)

通式(C)的化合物的活性数据