一种萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了一种萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，其制备方法为：（1）反应原料2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇和2-羟基-1-萘甲醛在溶剂甲醇中反应3～5小时，蒸出溶剂，冷冻后干燥，得2-羟基-1-萘甲醛缩-2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇Schiff碱配体；（2）室温条件下，反应原料Co(CH

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的具有抗癌活性和铁磁交换性的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物及 其制备方法，以及该化合物主要在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

目前癌症是威胁人类生命最为严重的疾病之一，并且癌症的发病已呈现逐年增加和年轻 化的趋势。据WHO统计，2007年，全球新确诊的癌症病人多达1200多万，而过去几年来， 全球死于癌症的病人高达700万以上，预计到2020年癌症患者每年将达到2000多万。目前 对于癌症的治疗方法仍然是传统的手术治疗、放射治疗和药物治疗，在很大程度上仍然是以 药物治疗为主，所以，研究开发高效、低毒的新型抗肿瘤药物具有十分重要的意义。

对于金属配合物用于肿瘤的研究始于16世纪，直到1969年首次报道顺铂具有抗肿瘤活 性后，才使金属及其金属配位聚合物在医药上的应用研究迅速发展。因为配位聚合物具有新 颖的拓扑结构和多样的堆积方式，分子中的有机配体不仅具有缩短顺磁中心离子间距离，还 具有良好的传递电子能力，所以，配位聚合物也是分子磁性材料研究体系的优良构件，尤其 是功能性金属配位聚合物在医药和材料科学领域中具有广阔的应用前景。

针对上述现有技术，本发明提供了一种新的具有抗癌活性和铁磁交换性的萘酚醛类 Schiff碱钴配位聚合物及其制备方法，以及该化合物主要在制备抗癌药物中的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，结构式如下：

其中，n为正整数。

所述萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）反应原料2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇和2-羟基-1-萘甲醛在溶剂甲醇中反应3～5 小时，反应过程中加热搅拌回流（甲醇的回流温度）；反应后，蒸出溶剂，冷冻后干燥，得 2-羟基-1-萘甲醛缩-2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇Schiff碱配体；

其中，所述2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇和2-羟基-1-萘甲醛的物质的量之比为：1.0： 1.0～2.5；所述甲醇的用量为2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇和2-羟基-1-萘甲醛总质量的20～ 25倍；

（2）室温条件下，反应原料Co(CH₃COO)₂.4H₂O和步骤（1）制备的2-羟基-1-萘甲醛缩-2- 氨基-2-乙基-1,3-丙二醇Schiff碱配体在溶剂甲醇中反应4～6小时，反应过程中不停地搅 拌，过滤得固形物，乙醇溶解得溶液，溶液静置挥发去除溶剂乙醇，得块状晶体，即为萘酚 醛类Schiff碱钴配位聚合物；

其中，所述Co(CH₃COO)₂.4H₂O和2-羟基-1-萘甲醛缩-2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇Schiff 碱配体的物质的量之比为：1.0～2.0：1.0；

所述甲醇的用量为Co(CH₃COO)₂.4H₂O和2-羟基-1-萘甲醛缩-2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇 Schiff碱配体总质量的15～25倍。

优选的，所述步骤（1）中，反应原料2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇和2-羟基-1-萘甲醛在 溶剂甲醇中反应3～5小时的具体实现方式为：向反应器中加入2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇 的甲醇溶液，以及2-羟基-1-萘甲醛的甲醇溶液，加热搅拌回流3～5小时。

优选的，所述步骤（1）中，蒸发溶剂采用旋转蒸发仪蒸发。

优选的，所述步骤（1）中，冷冻是在0℃以下进行的冷冻。

优选的，所述步骤（2）中，反应原料Co(CH₃COO)₂.4H₂O和步骤（1）制备的2-羟基-1- 萘甲醛缩-2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇Schiff碱配体在溶剂甲醇中反应4～6小时的具体实 现方式为：将Co(CH₃COO)₂.4H₂O的甲醇溶液，在搅拌下加入2-羟基-1-萘甲醛缩-2-氨基-2- 乙基-1,3-丙二醇Schiff碱配体的甲醇溶液中，室温搅拌4～6小时。

所述步骤（1）得到的产物为土黄色固体，收率：81.6～83.4%，熔点：138～141℃。经 红外光谱分析、元素分析、核磁和紫外光谱分析，结果如下：

红外光谱(KBr压片：cm^-1)：3444（vO-H），2923（vArC-H），1644（vC=N），1542（vArC=C）, 1384（δArC-H），1252（vAr-O）。

元素分析C₁₆H₁₉NO₃(Mw:273.33）:计算值：C 70.31，H 7.01，N 5.12%;实测值：C 70.38， H 7.09，N 5.21%。

¹H核磁（CDCl₃，δ/ppm）：8.907（s,1H,-CH＝N），7.694-7.695（d,1H,AR-H）， 7.322-7.370（t,1H,AR-H），7.245-7.291（m,2H,AR-H），7.073-7.110（t,1H,AR-H）， 6.657-6.602(d,1H,AR-H），4.677(br,2H,-OH），3.934-4.00（t,4H,-CH₂OH），1.62-1.783 （m,2H,-CH₂CH₃），0.935-0.975（t,3H,-CH₃）。

紫外光谱（λ_max^methanol，nm）：231，248，305，398。

可以确定其结构式为：

本发明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，为砖红色块状晶体，属于四方晶系，空间群 为I4(1)/a，熔点为189～192℃，采用上述方法制备时，产率77.8～80.1%。产物经红外光 谱分析、元素分析和紫外光谱分析，结果如下：

红外光谱（KBr压片，cm^-1）：3430（-OH），1618(vC=N)，1540(vasCOO^-),1436(vsCOO^-)， 1084（Ph-O），545（Co-N），485（Co-O）。

元素分析C₃₅H₄₃Co₂N₂O₁₀(Mw:769.59):计算值：C 54.62，H 5.63，N 3.64%;实测值：C 54.58，H 5.46，N 3.49%（得到的产物经X-射线衍射仪表征为配位聚合物，此处的分子式为 重复单元的分子式；另外，对于该聚合物的聚合度n，属于高分子化学研究范畴，并且研究 意义不大，因此申请人并未进行测定，但并不影响其结构的确认以及功能的验证）

紫外光谱（λ_max^methanol，nm）：269，361。

晶体学数据：晶系属于四方晶系，空间群为I4(1)/a，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝ 4，D＝1.465g.cm^-3，F(000)＝6416，晶体尺寸大小为0.13×0.10×0.07mm。

所述萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物具有抗癌活性，可以用于制备治疗人肺腺癌和人 慢性粒细胞白血病红白血病变的药物。本发明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物是四齿 Schiff碱配体中的氧原子、氮原子和乙酸根中的氧原子与钴（Ⅱ）和钴（Ⅲ）离子以六配位 的形式结合，形成了两个扭曲的八面体构型，配位聚合物的结构单元通过乙酸根阴离子连接 成一维螺旋链状结构，分子式为C₃₅H₄₃Co₂N₂O₁₀，分子量为769.59。本发明的萘酚醛类Schiff 碱钴配位聚合物具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗人肺腺癌和人慢性粒细胞白血 病红白血病变的药物，与普遍使用的顺铂类抗癌药相比，具有抗癌活性高、稳定性好、制备 方法简单、成本低、对设备无腐蚀、对环境无污染等特点。并且该配位聚合物分子内存在铁 磁交换性质，这为开发抗癌新药和配位聚合物磁性分子材料提供了新途径。

附图说明

图1为本发明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物的结构式。

图2为萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物的磁化率随温度变化的XMT-T曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1：制备萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物

步骤如下：

（1）向100mL圆底烧瓶中加入2-羟基-1-萘甲醛1.722g（10.0mmol）和20ml甲醇，搅 拌溶解。然后在搅拌下滴加15ml 2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇（1.196g，10.0mmol）的甲醇 溶液，加热，回流，搅拌4.0小时，旋转蒸出溶剂，冷冻析出土黄色固体，得萘酚醛类Schiff 碱配体。收率：81.6%，熔点：138～140℃。

合成的萘酚醛类Schiff碱配体经红外光谱分析、元素分析、核磁和紫外光谱分析，结 果如下：

红外光谱(KBr压片：cm^-1)：3444（vO-H），2923（vArC-H），1644（vC=N），1542（vArC=C）, 1384（δArC-H），1252（vAr-O）。

元素分析C₁₆H₁₉NO₃(Mw:273.33）:计算值：C 70.31，H 7.01，N 5.12%;实测值：C 70.38， H 7.09，N 5.21%。

¹H核磁（CDCl₃，δ/ppm）：8.907（s,1H,-CH=N），7.694-7.695（d,1H,AR-H）， 7.322-7.370（t,1H,AR-H），7.245-7.291（m,2H,AR-H），7.073-7.110（t,1H,AR-H）， 6.657-6.602(d,1H,AR-H），4.677(br,2H,-OH），3.934-4.00（t,4H,-CH₂OH），1.62-1.783 （m,2H,-CH₂CH₃），0.935-0.975（t,3H,-CH₃）。

紫外光谱（λ_max^methanol，nm）：231，248，305，398。

可以确定其结构式为：

（2）向反应器中加入0.273g（1.0mmol）Schiff碱配体和10ml甲醇，搅拌使其溶解。 再将0.249g（1.0mmol）Co(CH₃COO)₂.4H₂O的甲醇（10ml）溶液缓慢滴加到Schiff碱配体溶 液中，室温搅拌4.0小时。过滤，用无水乙醇溶解，静置挥发溶剂，得砖红色块状晶体，即 为本发明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，产率77.8%，熔点：189～190℃。

产物经红外光谱分析、元素分析和紫外光谱分析，结果如下：

红外光谱（KBr压片，cm^-1）：3430（-OH），1618(vC=N)，1540(vasCOO^-),1436(vsCOO^-)， 1084（Ph-O），545（Co-N），485（Co-O）。

元素分析C₃₅H₄₃Co₂N₂O₁₀(Mw:769.59):计算值：C 54.62，H 5.63，N 3.64%;实测值：C 54.58，H 5.46，N 3.49%。

紫外光谱（λ_max^methanol，nm）：269，361。

晶体学数据：晶系属于四方晶系，空间群为I4(1)/a，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝ 4，D＝1.465g.cm^-3，F(000)＝6416，晶体尺寸大小为0.13×0.10×0.07mm。

可以确定其结构式为（如图1所示）：

实施例2：制备萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物

步骤如下：

（1）向100mL圆底烧瓶中加入2-羟基-1-萘甲醛1.722g（10.0mmol）和18ml甲醇，搅 拌溶解。然后在搅拌下滴加18ml 2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇（0.957g，8.0mmol）的甲醇溶 液，加热，回流，搅拌3.0小时，旋转蒸出溶剂，冷冻析出土黄色固体，得萘酚醛类Schiff 碱配体。收率：82.7%，熔点：138～140℃。

（2）向反应器中加入0.273g（1.0mmol）Schiff碱配体和10ml甲醇，搅拌溶解。再将 0.374g（1.5mmol）Co(CH₃COO)₂.4H₂O的甲醇（15ml）溶液缓慢滴加到Schiff碱配体溶液中， 室温搅拌4.5小时。过滤，用无水乙醇溶解，静置挥发溶剂。得砖红色块状晶体，即为本发 明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，产率79.4%，熔点：189～191℃。

实施例3：制备萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物

步骤如下：

（1）向100mL圆底烧瓶中加入2-羟基-1-萘甲醛2.583g（15.0mmol）和30ml甲醇，搅 拌溶解。然后在搅拌下滴加15ml 2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇（0.718g，6.0mmol）的甲醇溶 液，加热，回流，搅拌3.5小时，旋转蒸出溶剂，冷冻析出土黄色固体，得萘酚醛类Schiff 碱配体。收率：83.4%，熔点：138～141℃。

（2）向反应器中加入0.546g（2.0mmol）Schiff碱配体和25ml甲醇，搅拌溶解。再将 0.996g（4.0mmol）Co(CH₃COO)₂.4H₂O的甲醇（30ml）溶液缓慢滴加到Schiff碱配体溶液中， 室温搅拌5.0小时。过滤，用无水乙醇溶解，静置挥发溶剂。得砖红色块状晶体，即为本发 明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，产率78.6%，熔点：189～192℃。

实施例4：制备萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物

步骤如下：

（1）向100mL圆底烧瓶中加入2-羟基-1-萘甲醛2.067g（12.0mmol）和25ml甲醇，搅 拌溶解。然后在搅拌下滴加20ml 2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇（1.196g，10.0mmol）的甲醇 溶液，加热，回流，搅拌4.5小时，旋转蒸出溶剂，冷冻析出土黄色固体，得萘酚醛类Schiff 碱配体。收率：82.7%，熔点：138～140℃。

（2）向反应器中加入0.410g（1.5mmol）Schiff碱配体和20ml甲醇，搅拌溶解。再将 0.747g（3.0mmol）Co(CH₃COO)₂.4H₂O的甲醇（30ml）溶液缓慢滴加到Schiff碱配体溶液中， 室温搅拌5.0小时。过滤，用无水乙醇溶解，静置挥发溶剂。得砖红色块状晶体，即为本发 明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，产率79.2%，熔点：189～191℃。

实施例5：制备萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物

步骤如下：

（1）向100mL圆底烧瓶中加入2-羟基-1-萘甲醛2.583g（15.0mmol）和30ml无水甲醇， 搅拌溶解。然后在搅拌下滴加20ml 2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇（1.435g，12.0mmol）的甲 醇溶液，加热，回流，搅拌5.5小时，旋转蒸出溶剂，冷冻析出土黄色固体，得萘酚醛类Schiff 碱配体。收率：81.9%，熔点：138～141℃。

（2）向反应器中加入0.273g（1.0mmol）Schiff碱配体和10ml甲醇，搅拌溶解。再将 0.498g（2.0mmol）Co(CH₃COO)₂.4H₂O的甲醇（25ml）溶液缓慢滴加到Schiff碱配体溶液中， 室温搅拌3.0小时。过滤，用无水乙醇溶解，静置挥发溶剂。得砖红色块状晶体，即为本发 明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，产率78.0%，熔点：189～192℃。

实施例6：制备萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物

步骤如下：

（1）向反应器中加入2-羟基-1-萘甲醛25.832g（150.0mmol）和350ml甲醇，搅拌溶解。 然后在搅拌下滴加200ml 2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇（11.964g，100.0mmol）的无水甲醇溶 液，加热，回流，搅拌5.0小时，旋转蒸出溶剂，冷冻析出土黄色固体，得萘酚醛类Schiff 碱配体。收率：83.0%，熔点：138～141℃。

（2）向反应器中加入2.730g（10.0mmol）Schiff碱配体和100ml甲醇，搅拌溶解。再 将2.494g（10.0mmol）Co(CH₃COO)₂.4H₂O的无水甲醇（150ml）溶液缓慢滴加到Schiff碱配 体溶液中，室温搅拌5.0小时。过滤，用无水乙醇溶解，静置挥发溶剂。得砖红色块状晶体， 即为本发明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，产率80.1%，熔点：189～191℃。

实施例7：制备萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物

步骤如下：

（1）向反应器中加入2-羟基-1-萘甲醛25.832g（150.0mmol）和380ml无水甲醇，搅拌 溶解。然后在搅拌下滴加160ml 2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇（9.560g，80.0mmol）的无水甲 醇溶液，加热，回流，搅拌4.5小时，旋转蒸出溶剂，冷冻析出土黄色固体，得萘酚醛类Schiff 碱配体。收率：82.6%，熔点：138～140℃。

（2）向反应器中加入2.730g（10.0mmol）Schiff碱配体和120ml甲醇，搅拌溶解。再 将4.982g（20.0mmol）Co(CH₃COO)₂.4H₂O的无水甲醇（250ml）溶液缓慢滴加到Schiff碱配 体溶液中，室温搅拌6.0小时。过滤，用无水乙醇溶解，静置挥发溶剂。得砖红色块状晶体， 即为本发明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物，产率79.8%，熔点：189～192℃。

本发明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物（实施例1制备），其体外抗癌活性测定是通 过MTT实验方法实现的，其原理为：

MTT分析法：以代谢还原3-（4，5-dimethylthiazol-2-yl）-2,5-diphenyl terrazolium  bromide为基础，活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝 紫色的Formazan，死细胞无此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解Formazan后，可用酶标仪测 定特征波长的光密度，进行有关数据处理，得出结论。

以MTT分析法对人肺腺癌A-549细胞株和人慢性粒细胞白血病红白血病变K-562细胞株 进行分析，测定其IC₅₀值，并与顺铂对A-549细胞株和K-562细胞株的IC₅₀值（参考文献分别 是：Y.S.Sohn,H.Baek,Y.H.ho,et.al.,International Journal of Pharmaceutics[J]， 1997,(153):79–91；韩重，李大成，窦建民，邻菲罗啉甲酸钠三苯基氯化锡化合物及其制 备方法和应用[P]，中国，201110350237.9，2011，11，08。）进行比较，结果如表1所示。结 论为：本发明的抗癌药物，对人肺腺癌和人慢性粒细胞白血病红白血病变的体外活性IC₅₀值 均低于顺铂（DDP）的IC₅₀值，说明本发明的抗癌药物具有较好的体外抗癌活性，可作为抗癌 药物的候选化合物。

表1萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物抗癌药物体外活性测试数据

  人肺腺癌   人慢性粒细胞白血病红白血病变   样品IC₅₀（μg/mL）   0.7   2.0   DDP IC₅₀（μg/mL）   1.0   2.018   方法   MTT   MTT   细胞株   A-549   K-562

本发明的萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物（实施例1制备），其磁学性能研究如下：

萘酚醛类Schiff碱钴配位聚合物的磁性测试使用MPMS-XL-7SQUID仪器完成，所有磁性 数据均使用pascal常数进行抗磁校正，实验所用的样品管及样品薄膜等背景数据已被扣除。 其磁化率随温度变化的χ_MT-T曲线见图2。

磁性测量结果表明：该配位聚合物在室温下χ_MT为2.44cm³mol^-1K，远大于单个Co²⁺离子的 （g=2)自旋态理论值1.875cm³mol^-1K。随着温度的降低，χ_MT逐渐降低，在8.9K达到最小 值1.62cm³mol^-1K，随后逐渐上升，2.0K时达到最大1.81cm³mol^-1K。这是因为八面体场的钴 离子具有很强的自旋轨道耦合，导致⁴T_1g基态分裂为六个Kramers双重态，引起高温区的χ_MT值 的下降。低温区χ_MT的上升可能是由于链间弱的铁磁作用或零场分裂造成的(参考文献：Y.G. Li,Q.Wu,L.Lecren,J.Mol.Struct.2008,(890):339–345。）。这些磁特征表明该 配位聚合物分子内存在铁磁交换行为。