公开/公告号CN102812003A
专利类型发明专利
公开/公告日2012-12-05
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申请/专利权人 欧洲筛选有限公司;
申请/专利号CN201080064345.3
申请日2010-12-17
分类号C07D207/16(20060101);C07D407/06(20060101);C07D413/12(20060101);C07D401/06(20060101);C07D413/10(20060101);C07D401/04(20060101);C07D403/14(20060101);C07D401/12(20060101);C07D403/10(20060101);C07D405/10(20060101);C07D409/10(20060101);C07D277/06(20060101);
代理机构11270 北京派特恩知识产权代理事务所(普通合伙);
代理人武晨燕;迟姗
地址 比利时沙勒罗瓦
入库时间 2023-12-18 07:36:17
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2019-07-09
专利权的转移 IPC(主分类):C07D207/16 登记生效日:20190619 变更前: 变更后: 申请日:20101217
专利申请权、专利权的转移
2017-04-19
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07D207/16 变更前: 变更后: 申请日:20101217
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2015-01-21
授权
授权
2013-01-30
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D207/16 申请日:20101217
实质审查的生效
2012-12-05
公开
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技术领域
本发明涉及这样的新化合物，包括它们的可药用盐、溶剂合物和前体药物，所述的新化合物为G-蛋白偶联受体43(GPR43)激动剂或部分激动剂和作为治疗化合物用于，用于特别是用于治疗和/或预防2型糖尿病以及常常与这些疾病相关的病症，包括脂质疾病如血脂异常、高血压、肥胖、动脉粥样硬化及其后遗症。
背景技术
在正常情况下，游离脂肪酸(FFA)通过在多种代谢途径中充当燃料和/或在不同组织例如心脏、肝脏、骨骼肌、脂肪细胞、和胰脏中作为信号分子而参与众多的生理过程(Newsholme等，Biochem.J.，80，第655-662页，1961；Prentki等，Endocrine Reviews，PubMed print ahead，2008)。在FFA当中，短链脂肪酸(SCFA，碳长度C2-C6)在肠中纤维的厌氧细菌发酵过程中产生(Sellin等，News.Physiol.Sci.，14，第58-64页，1999)。长链脂肪酸(LCFA，碳长度C14-C24)是从脂肪组织和肝脏摄入的膳食的产物(McArthur等，J.Lipid.Res.，40，第1371-1383页，1999)。
肥胖是与破坏性病理学例如2型糖尿病(T2D)和血脂异常有关的日益凸显的全球公共健康问题(Wild等，Diabetes Care 27，第1047-1053页，2004)。血脂异常特征在于高水平的甘油三酯和/或LDL(坏胆固醇)或低水平的HDL(好胆固醇)。血脂异常是心血管疾病的主要的独立性危险因素。长期以来一直建议FFAs参与这些疾病的调节和/或发生(Fraze等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，61，第807-811页，1985)。公认有规律的摄入膳食纤维具有若干有益代谢效应，例如降低血浆胆固醇和甘油三酯水平(Anderson等，J.Am.Coll.Nutr.，23，第5-17页，2004)。特别地，已经证明膳食纤维增加内源SCFAs的水平，导致大鼠中胆固醇合成的抑制和葡萄糖耐量的改善(Berggren等，Br.J.Nutr.，76，第287-294页，1996)，以及糖尿病小鼠模型中高血糖症的减少(Sakakibara等，Biochem.Biophys.Res.Com.，344，第597-604页，2006)。
对于T2D和血脂异常均可利用药物治疗。特别地，他汀类、贝特类和烟酸或其组合常考虑作为血脂异常的一线治疗剂，而二甲双胍、磺脲和噻唑啉二酮是三个广泛使用类型的口服抗糖尿病药物(Tenenbaum等，CardiovascularDiabetology，5，第20-23页，2006)。虽然这些治疗剂广泛使用，但是在长期使用后出现副作用或者缺乏效果的共同表现使人担心。此外，遭受T2D、血脂异常和相关代谢疾病的患者群体的日益增加需要在该治疗剂市场中出现新治疗剂。
GPR43(也称作FFA2R)属于包括已经鉴定作为FFA受体的GPR40和GPR41的G-蛋白偶联受体(GPCR)亚家族(Le Poul等，J.Biol Chem.278，25481-489，2003；Covington等，Biochemical Society transaction 34，770-773，2006)。3个家族成员享有30至40％的序列同一性，对于不同的脂肪酸碳链长度具有特异性，其中SCFA(短链脂肪酸：六个碳分子或者更短)活化GPR41和GPR43；并且中链和长链脂肪酸(MCFA，LCFA)活化GPR40(Rayasam等，Expert Opinion on therapeutic targets，11661-671，2007)。C2乙酸酯和C3丙酸酯是GPR43最有效的激活剂。GPR43主要与Gq-蛋白偶联，还有一些证据证明其还可能与Gi/o通路偶联。
GPR43在脂肪细胞中强表达。如WO2006/036688A2中所示，也有证据表明GPR43在糖尿病前期状态中的胰β细胞中过表达。最新论文证实GPR43在胰岛中表达(Ahrén，Nature Reviews，8，第396-385页；2009；Regard等，J.Clin.Invst.，117，第4034-4043页，2007)。在啮齿类脂肪细胞中，GPR43在分化过程中被诱导并在高脂肪摄入时增加，表明GPR43可能影响脂肪细胞功能(Hong等，Endocrinology，146，第5092-5099页，2005)。的确，已经报导乙酸酯和丙酸酯会通过GPR43刺激脂肪生成。而且，siRNA结果提示，乙酸酯和丙酸酯会通过GPR43活化抑制脂肪细胞内的脂解作用(Hong等，Endocrinology，146，第5092-5099页，2005)。有趣的是注意到，乙酸酯对降低血浆游离脂肪酸水平的影响在人中已经有所记录(Suokas等，Alcoholism，clinical and experimentalresearch，12，第52-58页，1988；Laurent等，Europeanjoumal of clinical nutrition，49，第484-491页，1995)。此外，已经证明(i)以GPR43内源SCFA配体处理的脂肪细胞表现出脂肪分解活性降低并且这种对脂解作用的抑制是GPR43活化的结果，并且(ii)由乙酸酯引起的GPR43活化导致体内血浆游离脂肪酸水平降低(Ge等，Endocrinology，149，第4519-26页，2008)。最近，已经证明两个GPR43阳性变构调节分子能够抑制脂肪细胞内的脂解作用，这类似于GPR43内源SCFA配体(Lee等，Mol Pharmacol，74(6)，第1599-1609页，2008)。如此的结果表明了GPR43在调节代谢综合征的血浆脂质外形和外观中的潜在作用。
在该基础上，新的GPR43激动剂或者部分激动剂会对2型糖尿病和与该疾病有关的病症，包括脂质病症例如血脂异常、高血压、肥胖、动脉粥样硬化及其后遗症具有治疗价值。
发明内容
本发明包括通式I的化合物，其可药用盐、溶剂合物和前体药物，以及使用此类化合物或者包含此类化合物的组合物作为GPR43活性调节剂的方法。
在一般方面中，本发明提供通式I的化合物：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，
其中
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至8-元环烷基、3-至8-元杂环烷基、或直链或支链C3-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者两个取代基形成亚烷基二氧基(alkylenedioxy)或卤代亚烷基二氧基(haloalkylenedioxy)、或者两个取代基和与其相连的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或者稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代；
L1是单键、C1-C3亚烷基、C3-C6亚环烷基、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基；
R1是H、直链或支链C1-C4烷基；
E是N、C-R5其中R5是H、直链或支链C1-C4烷基；
D是CO或者D是
L2是单键、C1-C4亚烷基、C3-C6亚环烷基、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基或烷氧基烷基；
Ar2是芳基或杂芳基、环烷基、杂环基或C2-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、苯并
R2是H；
L3是单键、C1-C3亚烷基、C3-C6亚环烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基；
Z选自-COOR，
其中R是H或者直链或支链烷基、芳基、酰氧基烷基、二氧杂环戊烯基，R7是H、甲基或乙基，并且R7’是羟基-SO2CH3、-SO2环丙基或-SO2CF3；
虚线表示的化学键或者不存在或者存在；
R3是H、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、乙酰基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代；
R3’是H或C1-C4烷基，或者如果虚线存在则R3’不存在；
R4是H、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，或者R4与R3一起形成任选环丙烷环，所述环丙烷环任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基的一个或更多个基团取代，前提条件是虚线不存在；
R4’是H、C1-C4烷基，或者如果虚线存在则R4’不存在；
前提条件是式(I)化合物不是
(2S)-1-苯甲酰基-5-三甲苯基吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(2S)-1-苯甲酰基-5-(2，4，6-三乙苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(2S，5S)-1-苯甲酰基-5-三甲苯基吡咯烷-2-羧酸，
(2S)-1-苯甲酰基-5-丙基吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(2S，5S)-1-苯甲酰基-5-丙基吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(2S，5R)-1-苯甲酰基-5-丙基吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(2S，5R)-5-(叔丁基)-1-(4-苯基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸，
(2S，5R)-5-(叔丁基)-1-(4-苯基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(2R，5R)-1-(4-溴噻吩-2-羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸，
(2R，5S)-1-(3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸，
2-[(2R，5S)-2-乙氧基羰基-5-苯基-吡咯烷-1-羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，
(2R，5S)-1-(1-叔-丁氧基羰基二氢吲哚-2-羰基)-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸，
1-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-(5R)-苯基-吡咯烷-(2S)-羧酸。
有利地，本发明的化合物或其可药用盐、溶剂合物和前体药物是具有下列条件的上面式(I)中所述的那些：
Ar2不是酞嗪-6-基、吡啶并[2，3-d]哒嗪-2-基、吡啶并[2，3-d]哒嗪-3-基、或吡嗪并[2，3-d]哒嗪-2-基；和/或
如果虚线所代表的化学键不存在，每一个R3和R4不是在第6位上被二环杂芳基取代的嘧啶-2-基氨基；和/或
R3不是单取代羟基甲基；和/或
D-L2-Ar2部分不是
其中L是H或烷基并且L’选自苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯基氨基。
在另一个方面中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或其可药用盐或溶剂合物的药物组合物。
本发明还涉及上述化合物或其可药用盐、溶剂合物和前体药物作为GPR43调节剂，优选作为GPR43激动剂或部分激动剂的用途。
本发明还提供治疗和/或预防II型糖尿病、肥胖、血脂异常例如混合性或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高甘油三酯血症、低血糖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、高脂蛋白血症、代谢综合征、X综合征、血栓性疾病、心血管病、动脉粥样硬化及其后遗症包括绞痛、跛行、心脏病发作、中风和其它、肾疾病、酮酸中毒、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝病例如脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或可药用盐或溶剂合物。优选地，患者是温血动物，更优选是人。
本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物作为药物的用途。优选地，药物用于治疗和/或预防II型糖尿病、肥胖、血脂异常例如混合性或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高甘油三酯血症、低血糖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、高脂蛋白血症、代谢综合征、X综合征、血栓性疾病、心血管病、动脉粥样硬化及其后遗症包括绞痛、跛行、心脏病发作、中风和其它、肾疾病、酮酸中毒、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝病例如脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在优选的实施方案中，疾病是II型糖尿病、脂质疾病例如血脂异常、高血压、肥胖或动脉粥样硬化及其后遗症。
具体实施方式
如上面所述，本发明涉及式I化合物，以及它们的可药用盐、溶剂合物和前体药物。
优选的式I化合物及其可药用盐、溶剂合物和前体药物是所有下列独立描述的那些：
虚线不存在并且E是N；和/或
L1是单键，优选作为实楔形所示的单键；和/或
L3是单键，优选作为实楔形所示的单键；和/或
Z选自-COOR，其中R如上面式I所定义，优选地Z是COOH；和/或
R3是H、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、5-元杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、5-元杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、乙酰基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，优选地，R3是H、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、芳基烷氧基、乙酰基、卤代烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者由芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基与一个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分稠合形成的二环，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，或者R3和R4一起形成被选自卤素、卤代烷基或卤代烷氧基的一个或更多个基团取代的环丙烷环，前提条件是由虚线表示的化学键不存在，更优选R3是H、氰基、烷基，优选甲基、芳烷基，优选苄基、通过虚楔形所绘化学键与包含E的环连接的乙酰基、烷氧基烷基，优选甲氧基甲基，甚至更优选R3是H；和/或
R4是H、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者稠合至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，或者R4和R3一起形成被一个或更多个卤代烷基、卤代烷氧基取代的环丙烷环，前提条件是虚线不存在，优选地，R4是H、甲基或氰基，更优选地，R4是H；和/或
R3’和R4’独立地是H或甲基，优选地，R3’是H或甲基并且R4’是H，更优选地，R3’和R4’均是H；和/或
D是CO并且L2是单键；和/或
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、或3-至6-元环烷基、或直链或支链C3-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、C1-C4烷基优选甲基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基优选苯基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、C1-C4烷氧基优选甲氧基、C1-C4卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、C1-C4烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、C1-C4烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、C1-C4烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、C1-C4烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基和与其连接的环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分、或者与芳基、杂芳基或环烷基稠合的是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，更优选地，Ar1是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基、环戊基、异丙基、异丁基或异戊基，每一个所述的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基或环戊基任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、C1-C4烷基优选甲基、C1-C4卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、芳基优选苯基、杂芳基、羟基、C1-C4烷氧基优选甲氧基、C1-C4卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、C1-C4烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、C1-C4烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，仍然更优选地，Ar1是苯基、环己基、异丁基或异戊基，所述苯基或环己基任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、C1-C4烷基优选甲基、C1-C4卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、芳基优选苯基、杂芳基优选羟基、C1-C4烷氧基优选甲氧基、C1-C4卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、C1-C4烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，甚至更优选地，Ar1是苯基或异丁基，所述苯基任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基或C1-C4烷基优选甲基、烷氧基优选甲氧基；和/或
R1是H或甲基，优选地，R1是H；和/或
R2是H；和/或
Ar2是芳基或杂芳基、环烷基、杂环基或C2-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、苯并
在一个实施方案中，优选的式I化合物是式Ib的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar1如上面对于式I所定义，优选地，Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、或3-至6-元环烷基、或直链或支链C3-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基优选苯基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、C1-C4烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、C1-C4烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、C1-C4烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、C1-C4烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基、或两个取代基和与其连接的环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分、或者稠合至芳基或杂芳基的可以是一个或更多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，更优选地，Ar1是5-至6-元芳基优选苯基、5-至6-元杂芳基优选吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基、环戊基、异丙基、异丁基或异戊基，每一个所述的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基或环戊基任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、C1-C4烷基优选甲基、C1-C4烷氧基优选甲氧基、芳基优选苯基，仍然更优选地，Ar1是芳基优选苯基、环己基、异丁基或异戊基，所述苯基任选地被一个或更多个下列基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、甲基、苯基或甲氧基，仍然更优选地，Ar1是苯基、环己基、异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2-氰基苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基、1，1′-联苯基-2-基、4-氰基苯基，甚至更优选地，Ar1是异丁基、环己基、苯基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基，仍然甚至更优选地，Ar1是异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基；
L1如上面对于式I所定义，优选地，L1是单键或任选被选自氟或甲基的一个或更多个取代基取代的亚甲基，更优选地，L1是如实楔形或虚楔形所示的单键，甚至更优选作为实楔形所示的单键；
R1如上面对于式I所定义，优选地，R1是H或甲基，更优选地，R1是H；
E如上面对于式I所定义，优选地，E是N；
D如上面对于式I所定义，优选地，D是CO；
L2如上面对于式I所定义，优选地，L2是单键，任选被选自氟或甲基的一个或更多个取代基取代的C1-C3亚烷基，更优选地，L2是单键；
Ar2如上面对于式I所定义，优选地，Ar2是芳基或杂芳基、环烷基、杂环基或C2-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、苯并
R2是H；
L3如上面对于式I所定义，优选地，L3是单键，C1-C3亚烷基任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：氯、氟、烷基优选甲基、烷氧基优选甲氧基、或卤代烷基，优选地，L3是单键，更优选地，L3是如实楔形所示的单键；
Z如上面对于式I所定义，优选地，Z是COOR，其中R如上面对于式I所定义，更优选地，Z是COOH；
R3如上面对于式I所定义，优选地，R3是H、氰基、烷基优选甲基、芳烷基优选苄基、羟基烷基优选羟基甲基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、通过虚楔形所示化学键与包含E的环连接的乙酰基、芳基磺酰优选苯基磺酰，更优选地，R3是H；
R3’如上面对于式I所定义，优选地，R3’是H或甲基，更优选地，R3’是H；
R4如上面对于式I所定义，优选地，R4是H、氰基或甲基，更优选地，R4是H；
R4’如上面对于式I所定义，优选地，R4’是H或甲基，更优选地，R4’是H；虚线表示的化学键或者不存在或者存在，优选地虚线不存在。
特别优选的式Ib化合物是式Ib-1a的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、L2、L3、D和Z如上面对于式Ib所定义。
优选的式Ib-1a化合物是式Ib-1b的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、L2和D如上面对于式Ib所定义并且R如上面对于式I所定义。
优选的式Ib-1b化合物是式Ib-1c的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中Ar1、Ar2、R1、R2、L2和D如上面对于式Ib所定义并且R如上面对于式I所定义。
其它优选的式Ib-1b化合物是式Ib-1b’的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R2如上面对于式Ib所定义并且R如上面对于式I所定义；
R1是H；
D是C＝O；
L2是单键；
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、或直链或支链C3-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一所述芳基或杂芳基取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基，优选地，Ar1是5-至6-元芳基优选苯基、5-至6-元杂芳基优选吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基、环戊基、异丙基、异丁基或异戊基，每一个所述的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基或环戊基任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、C1-C4烷基优选甲基、C1-C4烷氧基优选甲氧基、芳基优选苯基，仍然更优选地，Ar1是芳基优选苯基、环己基、异丁基或异戊基，所述苯基任选地被一个或更多个下列基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、甲基、苯基或甲氧基，仍然更优选地，Ar1是苯基、环己基、异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2-氰基苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基、1，1′-联苯基-2-基、4-氰基苯基，甚至更优选地，Ar1是异丁基、环己基、苯基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基，仍然甚至更优选地，Ar1是异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基；
Ar2是芳基或杂芳基、环烷基、杂环基或C2-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、苯并
R3是H、氰基、烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、乙酰基、芳基磺酰；
R3’是H或C1-C4烷基；
R4是H、氰基、C1-C4烷基。
优选的式Ib-1c或Ib-1b’化合物是式Ib-1d的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中Ar1、Ar2、R1和R2如上面以优选的式Ib-1c化合物为例对于式Ib所定义，或者以优选的式Ib-1b’为例对于式Ib-1b’所定义，并且R如上面对于式I所定义。
优选的式Ib-1d化合物是式Ib-1e的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar2、R1和R2如上面对于式Ib或Ib-1b’所定义；
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选氟、氯、溴、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基优选苯基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、杂环氧基、烷基氨基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’一起形成与其相连苯基稠合的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选氟、氯、溴、氰基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、芳基优选苯基、杂芳基、羟基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基，更优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选溴、氟或氯、氰基、C1-C4烷基优选甲基、芳基优选苯基、烷氧基优选甲氧基，仍然更优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选溴、氟或氯、烷基优选甲基，仍然更优选地，R8是Br、Cl或F，优选Cl并且R8’、R9、R9’和R10独立地选自H或F，或者R9是Cl或F并且R8、R8’、R9’和R10是H，或者R9和R9’是F并且R8、R8’和R10是H，或者R10是Cl或F并且R8、R8’、R9和R9’是H，甚至更优选地，R8是Br、Cl或F并且R8’、R9、R9’和R10是H，或R8和R9是F并且R8’、R9’和R10是H，或R8和R10是F并且R8’、R9和R9’是H。
优选的式Ib-1e化合物是式Ib-1f的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar2如上面对于式Ib或Ib-1b’所定义；
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义。
优选的式Ib-1f化合物是式Ib-1g的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义；
R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟，更优选氯、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基优选-OCF3或-OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基烷基烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基甲基、环烷基、杂环基、任选被一个氯或甲基取代的芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基优选三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基烷氧基优选氨基甲酰基甲基氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、芳基磺酰优选苯基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基和氧代，优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氯、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基优选-OCF3或-OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的芳基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基甲基、环烷基、杂环基、任选被一个氯或甲基取代的芳基、杂芳基、杂烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基优选1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷氧基优选氨基甲酰基甲基氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、芳基磺酰优选苯基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基和氧代，更优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基、芳氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的芳基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基甲基、环烷基、杂环基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、环烷基烷氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基甲脒基、烷基磺酰、烷基磺酰氨基，仍然更优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基优选甲基、乙基、异丙基或异丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基优选环己基、杂环基优选吡咯烷-1-基、4-甲基哌啶-1-基、芳基优选苯基、杂芳基优选苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、芳烷基优选苄基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基或异丙基氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基优选苄氧基、苯乙氧基或3，3-二苯基丙-1-氧基、杂芳基烷氧基优选吡啶基甲基氧基或吡啶基乙基氧基、芳氧基烷基优选苯氧基甲基、杂芳氧基烷基优选吡啶基氧基甲基，或者两个取代基形成卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基优选甲基、卤代烷基优选三氟甲基、烷氧基优选甲氧基、异丙基氧基、异丁基氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、烷氧基烷氧基优选2-甲氧基乙氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基优选苯氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、优选苄氧基、4-氟苄氧基、氨基、烷基羰基氨基优选乙酰基氨基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基。
优选的式Ib-1g化合物是式Ib-1g1的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义；
R16如上面对于式I所定义b-1g，优选地，R16选自卤素优选氯、烷基优选甲基或异丁基、环烷基优选环己基、芳基优选苯基、杂芳基优选吡啶基、噻吩-3-基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、芳烷基优选苄基、烷氧基优选甲氧基、异丙基氧基、更优选异丙基氧基、卤代烷氧基、优选OCF3、OCHF2、更优选OCF3、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳基烷氧基优选苯乙氧基或苄氧基、杂芳基烷氧基优选吡啶基乙基氧基、芳氧基烷基优选苯氧基甲基、杂芳氧基烷基优选吡啶基氧基甲基、芳基羰基优选苯基羰基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、更优选氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基甲基、环烷基、任选被氯或甲基取代的芳基、羟基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、卤代烷氧基优选三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙基氧基、芳氧基优选苯氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基优选苄氧基、4-氟苄氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、烷氧基烷氧基优选2-甲氧基乙氧基、氨基、烷基羰基氨基优选乙酰基氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基氧基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基、氧代，更优选地，R16选自烷基优选异丁基，或R16是烷氧基优选异丙基氧基，或R16是杂环基优选吡咯烷-1-基、4-甲基哌啶-1-基，或R16是芳基优选苯基，优选在位置2被选自下列的一个基团单取代的苯基：卤素优选氯或氟、更优选氟、氰基、烷基优选甲基、烷氧基优选甲氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、烷氧基烷氧基优选2-甲氧基乙氧基，或R16是2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基磺酰氨基苯基、4-乙酰基氨基-2-甲氧基苯基、4-氨基-2-甲氧基苯基、5-氰基-2，3-二甲氧基苯基、2-氰基-4，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氰基-4-甲氧基苯基、3-甲基磺酰氨基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、2-氯-5-氰基苯基、2-氰基-4-三氟甲基苯基、2-甲基-3-(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基苯基、2-甲氧基-4-(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基苯基、4-甲基磺酰苯基、3-甲基磺酰氨基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、3-氨基-2-甲基、5-氰基-2-甲基苯基、5-氰基-2-甲氧基苯基、2-甲基-3-甲基磺酰氨基、3-氰基-2-甲氧基苯基，或R16是芳烷基优选苄基，或R16是杂芳基优选4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、2-甲氧基嘧啶-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、2-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-3-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2，4-二甲氧基嘧啶-6-基、优选2-甲氧基嘧啶-3-基、(2，4-二甲氧基)嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、更优选(2，4-二甲氧基)嘧啶-5-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基嘧啶-5-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-5-基、2，6-二甲基吡啶-5-基、2，6-二甲氧基嘧啶-5-基、4-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2，4-二甲氧基吡啶-5-基、2，6-二甲氧基哒嗪-5-基、2，6-二甲氧基吡啶-5-基、5-甲氧基吡啶-3-基、4，6-二甲氧基嘧啶-5-基、3-甲氧基吡啶-4-基、4-甲氧基吡啶-3-基，或R16是芳基烷氧基优选苯乙氧基、苄氧基、2-氟苄氧基、更优选2-氟苄氧基，或R16是芳氧基烷基优选苯氧基甲基。
优选的式Ib-1g1化合物是式Ib-1g1a的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义；
R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氟、氰基、烷基优选甲基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷基氨基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氟、氰基、烷基优选甲基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，更优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氯、氰基、烷基优选甲基、卤代烷基优选CF3或CHF2、烷氧基优选甲氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基优选(2-甲氧基)乙氧基、烷基氨基优选二甲氨基，更优选地，R17’、R18’和R19是H并且R17是甲氧基、(2-甲氧基)乙氧基或者R17、R18’和R19是H并且R17’是甲氧基、或R17、R17’和R18’是H并且R19是氯、甲基、甲氧基、二甲氨基，或R17’和R18’是H并且：a)R17和R19均是甲基或甲氧基，或b)R17是甲基并且R19是甲氧基、或者R17、R17’和R19是H并且R18’是甲氧基，甚至更优选地，R17’、R18’和R19是H并且R17是甲氧基、或R17’和R18’是H并且：a)R17和R19均是甲基或甲氧基，或b)R17是甲基并且R19是甲氧基、或R17、R17’和R19是H并且R18’是甲氧基。
其它优选的式Ib-1g化合物是式Ib-1g2的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义；
R12和R12’如上面对于式Ib-1g所定义，优选地，R12和R12’独立地选自H、卤素优选氯、氰基、硝基、烷基优选乙基、异丙基、卤代烷基优选CF3或CHF2、芳基优选苯基、羟基、烷氧基优选甲氧基或乙氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基优选苯乙氧基或苄氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、烷氧基、烷基、环烷基、烷基磺酰优选甲基磺酰，更优选地，R12是H或烷氧基优选甲氧基或乙氧基、更优选甲氧基并且R12’是卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基或乙氧基、更优选甲氧基、芳基烷氧基优选苯乙氧基、苄氧基或3，3-二苯基丙-1-氧基，任选被卤素优选氯或氟、烷氧基、烷基、烷基磺酰优选甲基磺酰取代，甚至更优选地，R12是甲氧基并且R12’是甲氧基、氯、苄氧基、(4-氯苄基)氧基、(4-甲基磺酰苄基)氧基。
其它优选的式Ib-1g化合物是式Ib-1h的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义；
L4是单键、-C(O)-、-O-、-O-C1-C3-亚烷基或者任选被选自氟或甲基的一个或更多个基团取代的-C1-C3-亚烷基-O-，优选地，L4是单键、-O-、-O-C1-C2-亚烷基、任选被选自氟或甲基的一个或更多个基团取代的-C1-亚烷基-O-，更优选地，L4是单键、-OCH2、-O(CH2)2-或-CH2O-；
R11、R11’、R12和R12’如上面对于式Ib-1g所定义，优选地，R11和R11’是H并且R12和R12’独立地选自H、卤素优选氯或氟、氰基、硝基、烷基优选甲基、乙基、异丙基、卤代烷基优选CF3或CHF2、羟基、烷氧基优选甲氧基或乙氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基，更优选地，R11和R11’是H、R12是H、氟、氯、甲基、-CF3、烷氧基优选甲氧基或乙氧基、更优选甲氧基并且R12’是卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基或乙氧基、更优选甲氧基、或R11、R11’和R12’是H并且R12是氟、氯、甲基、CF3、甲氧基，甚至更优选地，R11和R11’是H、R12是H或甲氧基并且R12’是甲氧基、氯、或R11、R11’和R12’是H并且R12是氟、氯、甲基、CF3、甲氧基；
R13、R13’、R14、R14’和R15独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、氰基甲基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基优选甲氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、卤代烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷氧基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，优选地，R13、R13’、R14、R14’和R15独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基优选甲氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、卤代烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，更优选地，R13、R13’、R14、R14’和R15独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选-CF3或CHF2、羟基、羟基烷基、烷氧基优选甲氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基优选2-甲氧基乙氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、卤代烷氧基烷基、氨基、烷基羰基氨基优选乙酰基氨基、氨基甲酰基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，仍然更优选地，R13、R13’、R14、R14’和R15独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氟、氰基、硝基、烷基优选甲基、卤代烷基优选-CF3或-CHF2、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、烷氧基优选甲氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基优选2-甲氧基乙氧基、氨基、烷基羰基氨基优选乙酰基氨基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，甚至更优选地，R13、R13’、R14和R14’是H并且R15是H、氯、甲基或甲氧基、甲基磺酰、甲基磺酰氨基、优选H、甲基磺酰、甲基磺酰氨基，或R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是甲氧基或氯、优选氯，或R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是甲基磺酰氨基，或R13’、R14和R14’是H并且R13和R15是a)均是F，或b)R13是F并且R15是甲氧基，或c)R13是甲氧基并且R15是F，或d)R13是甲氧基并且R15是乙酰基氨基，或e)R13是甲氧基并且R15是氨基，或f)R13是氰基并且R15是甲氧基，或g)R13是氯并且R15是氰基，或h)R13是氰基并且R15是三氟甲基，或i)R13是甲氧基并且R15是(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基、或R13’、R14’和R15是H并且R13和R14是a)均是甲氧基，或b)R13是甲基并且R14是甲基磺酰氨基，或c)R13是甲氧基并且R14是氰基，或d)R13是甲基并且R14是氨基、或R13、R13’和R14’是H并且R14和R15均是甲氧基、或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’是a)均是甲氧基，或b)R14是甲氧基并且R14’是氰基，或c)R14是甲基并且R14’是氰基，或R13、R13’和R15是H并且R14和R14’均是甲氧基、或R13和R14是H并且R13’、R14’和R15是甲氧基、或R14和R15是H并且R13、R13’和R14’是甲氧基、或R13和R14是甲氧基并且R13’和R15是H并且R14’是氰基、或R14和R15是甲氧基并且R13和R14’是H并且R13’是氰基、或R13和R13’是H并且R14、R14’和R15是甲氧基。
优选的式Ib-1h化合物是式Ib-1h1的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义；
R12如上面对于式Ib-1h所定义，优选地，R12是H、氟、氯、甲基、CF3、硝基、氰基、甲氧基或环丙基甲基氧基；
R13、R13’、R14、R14’和R15如上面对于式Ib-1h所定义，优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、氰基甲基、甲氧基、异丙氧基、异丁基氧基、OCF3、环丙基甲基氧基、苯氧基、环丙基甲基氧基、苄氧基、(4-氟苄基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、氨基甲酰基甲基氧基，或者R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是氯、甲基磺酰氨基，或R13、R13’、R14和R14’是H并且R15是氯、甲基磺酰氨基，R13’、R14和R14’是H并且R13和R15是a)独立地选自氯或甲氧基，或b)均是F，或c)R13是F并且R15是甲氧基，或d)R13是甲氧基并且R15是F，或e)R13是甲氧基并且R15是乙酰基氨基，或f)R13是甲氧基并且R15是氨基，或g)R13是氰基并且R15是甲氧基，或h)R13是氯并且R15是氰基，或i)R13是氰基并且R15是三氟甲基，或j)R13是甲氧基并且R15是(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，或R14、R14’和R15是H并且R13和R13’均是甲氧基，或R13、R13’和R15是H并且R14和R14’均是氟、甲氧基，或R13、R13’和R14’是H并且a)R14与R15一起形成稠合至与其相连的苯环的苯基部分，或b)R14和R15均是甲氧基，或R13’、R14’和R15是H并且R13和R14是a)均是甲氧基，或b)R13是甲基并且R14是甲基磺酰氨基，或c)R13是甲氧基并且R14是氰基，或d)R13是甲基并且R14是氨基，或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’是a)均是甲氧基，或b)R13是甲氧基并且R14’是氰基，或c)R13是甲基并且R14’是氰基，或R13和R14是H并且R13’、R14’和R15是甲氧基，或R14和R15是H并且R13、R13’和R14’是甲氧基，或R13和R14是甲氧基并且R13’和R15是H并且R14’是氰基，或R14和R15是甲氧基并且R13和R14’是H并且R13’是氰基，或R13和R13’是H并且R14、R14’和R15是甲氧基，更优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯、氰基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丙基甲基氧基，或R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是氯，或R13、R13’、R14和R14’是H并且R15是氯、甲基磺酰氨基，或R13’、R14和R14’是H并且R13和R15是a)独立地选自氯或甲氧基，或b)均是F，或c)R13是F并且R15是甲氧基，或d)R13是甲氧基并且R15是F，或e)R13是甲氧基并且R15是乙酰基氨基，或f)R13是甲氧基并且R15是氨基，或g)R13是氰基并且R15是甲氧基，或h)R13是氯并且R15是氰基，或i)R13是氰基并且R15是三氟甲基，或j)R13是甲氧基并且R15是(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，或R14、R14’和R15是H并且R13和R13’均是甲氧基，或R13、R13’和R14’是H并且a)R14与R15一起形成稠合至与其相连的苯环的苯基部分，或b)R14和R15均是甲氧基，或R13’、R14’和R15是H并且R13和R14是a)均是甲氧基，或b)R13是甲基并且R14是甲基磺酰氨基，或c)R13是甲氧基并且R14是氰基，或d)R13是甲基并且R14是氨基，或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’是a)均是甲氧基，或b)R13是甲氧基并且R14’是氰基，或c)R13是甲基并且R14’是氰基，或R13和R14是H并且R13’、R14’和R15是甲氧基，或R14和R15是H并且R13、R13’和R14’是甲氧基，或R13和R14是甲氧基并且R13’和R15是H并且R14’是氰基，或R14和R15是甲氧基并且R13和R14’是H并且R13’是氰基，或R13和R13’是H并且R14、R14’和R15是甲氧基。
其它优选的式Ib-1g化合物是式Ib-1h’的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义；
R12如上面对于式Ib-1g所定义，优选地，R12是H、氟、氯、甲基、CF3、或甲氧基，更优选地，R12是H或甲氧基；
R16选自包括下列杂芳基部分的基团：
箭头标示与苯环的连接点；
R17、R17’、R18、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、羟基、羟基烷基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳烷氧基优选苄氧基、卤代烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基、卤代烷基磺酰氨基，优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、芳烷氧基优选苄氧基、氨基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，更优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基，甚至更优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基。
优选的式Ib-1h’化合物是其中R16选自2-2-甲氧基嘧啶-4-基、2，4-二苄氧基嘧啶-5-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、3，6-二甲氧基哒嗪-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-3-基的那些。
其它优选的式Ib-1g化合物是式Ib-1h”的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R8是F或Cl并且R9是H，或者R8和R9均是F；
R是H、甲基、乙基或叔丁基；
A0、A0’、A1、A2、A3、A4和A5选自组合1至24：
其它优选的式Ib-1g化合物是式Ib-1i的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1f所定义；
L4、R11、R11’、R12’R13、R13’、R14、R14’和R15如上面对于式I所定义Ib-1h；
R16如上面对于式Ib-1g所定义，优选地，R16选自H、卤素优选氯或氟更优选地氯、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、或R16与R12’一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、烷氧基、烷基、烷基磺酰、更优选地、R16选自H、卤素优选氯和氟、更优选氯、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、羟基、烷氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基烷基、或R16与R12’一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、烷氧基、烷基、环烷基、烷基磺酰。
其它优选的式Ib-1f化合物是式Ib-1j的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1f所定义；
L4如上面对于式Ib-1h所定义，优选地，L4是单键；
R11和R11’如上面对于式Ib-1h所定义，优选地，R11和R11’是H；
R12’如上面对于式Ib-1h所定义，优选地，R12’是H或甲氧基，更优选地，R12’是H；
R13、R13’、R14、R14’和R15如上面对于式Ib-1h所定义，优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯、氟、甲氧基，或R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是甲氧基，或R13’、R14和R15是H并且a)R13和R14’均是氯或者b)R13是甲氧基并且R14’是氰基，或R13’、R14和R14’是H并且R13和R15均是甲氧基，更优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯，或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’均是氯。
其它优选的式Ib-1f化合物是式Ib-1k的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义；
R12’是H、氟、氯、CF3、甲基或甲氧基，优选地，R12’是H或甲氧基，更优选地，R12’是甲氧基；
R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氟、氰基、硝基、烷基优选甲基、卤代烷基优选CF3或CHF2、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、烷氧基优选甲氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基优选2-甲氧基乙氧基、氨基、烷基羰基氨基优选乙酰基氨基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，优选地，R17’和R18’是H并且R17和R19均是甲氧基。
其它优选的式Ib-1f化合物是式Ib-1l的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ib-1e所定义；
R20是芳基或杂芳基，每一个所述的芳基或杂芳基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、任选被一个氯取代的苯基、烷氧基、杂环基磺酰、烷基氨磺酰基或烷基磺酰氨基，优选地，R20是任选被选自下列的一个或更多个取代基取代的苯基：卤素优选氯或氟、烷基优选甲基、卤代烷基优选CF3、氰基、硝基、烷氧基优选甲氧基、杂环基磺酰优选(哌啶-1-基)磺酰、(吗琳-4-基)磺酰、烷基氨磺酰基优选二乙基氨基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基，或R20是4-(4-氯苯基)噻唑-2-基、或R20是苯并
其它优选的式Ib化合物是式Ib-2的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、L2、L3、D、E和Z如上面对于式Ib所定义；并且
虚线表示的化学键或者不存在或者存在。
优选的式Ib-2化合物及其可药用盐、溶剂合物和前体药物是其中虚线不存在的那些。
进一步优选的式Ib化合物是式Ib-3的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、L1、L2、D和E如上面对于式Ib所定义，
R如上面对于式I所定义；并且
虚线表示的化学键或者不存在或者存在。
优选的式Ib-3化合物及其可药用盐、溶剂合物和前体药物是其中虚线不存在的那些。
其它优选的式Ib化合物是式Ib-4的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar1、Ar2、R1、R2、L1、L2、L3、D、E和Z如上面对于式Ib所定义；并且
虚线表示的化学键或者不存在或者存在。
优选的式Ib-4化合物及其可药用盐、溶剂合物和前体药物是其中虚线不存在的那些。
进一步优选的式Ib化合物是式Ib-5的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar1、Ar2、L1、L3、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’和Z如上面对于式Ib所定义；并且
虚线表示的化学键或者不存在或者存在。
优选的式Ib-5化合物和其可药用盐、溶剂合物和前体药物是其中虚线不存在的那些。
进一步优选的式Ib化合物是式Ib-6的那些
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar1、Ar2、L1、L2、L3、R3、R3’、R4、R4’、D、E和Z如上面对于式Ib所定义；并且
虚线表示的化学键或者不存在或者存在。
优选的式Ib-6化合物及其可药用盐、溶剂合物和前体药物是其中虚线不存在的那些。
在另一个实施方案中，优选的式I化合物是式Ic的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar1、Ar2、L1、L2、L3、R1、R3、R3、R3’、R4、R4’、D、E和Z如上面对于式I所定义；并且
虚线表示的化学键或者不存在或者存在。
优选的式Ic化合物及其可药用盐、溶剂合物和前体药物是其中虚线不存在的那些。
其它优选的式Ic化合物是式Ic-1b’的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R2如上面对于式Ic所定义并且R如上面对于式I所定义；
R1是H；
D是C＝O；
L2是单键；
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、或直链或支链C3-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一所述芳基或杂芳基取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基，优选地，Ar1是5-至6-元芳基优选苯基、5-至6-元杂芳基优选吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基、环戊基、异丙基、异丁基或异戊基，每一个所述的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基或环戊基任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、C1-C4烷基优选甲基、C1-C4烷氧基优选甲氧基、芳基优选苯基，仍然更优选地，Ar1是芳基优选苯基、环己基、异丁基或异戊基，所述苯基任选地被一个或更多个下列基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、甲基、苯基或甲氧基，仍然更优选地，Ar1是苯基、环己基、异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2-氰基苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基、1，1′-联苯基-2-基、4-氰基苯基，甚至更优选地，Ar1是异丁基、环己基、苯基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基，仍然甚至更优选地，Ar1是异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基；
Ar2是芳基或杂芳基、环烷基、杂环基或C2-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、苯并
R3是H、氰基、烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、乙酰基、芳基磺酰；
R3’是H或C1-C4烷基；
R4是H、氰基、C1-C4烷基。
优选的式Ic-1b’化合物是式Ic-1g的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选氟、氯、溴、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基优选苯基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、杂环氧基、烷基氨基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’一起形成与其相连苯基稠合的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选氟、氯、溴、氰基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、芳基优选苯基、杂芳基、羟基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基，更优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选溴、氟或氯、氰基、C1-C4烷基优选甲基、芳基优选苯基、烷氧基优选甲氧基，仍然更优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选溴、氟或氯、烷基优选甲基，仍然更优选地，R8是Br、Cl或F、优选Cl并且R8’、R9、R9’和R10独立地选自H或F，或R9是Cl或F并且R8、R8’、R9’和R10是H，或R9和R9’是F并且R8、R8’和R10是H，或R10是Cl或F并且R8、R8’、R9和R9’是H，甚至更优选地，R8是Br、Cl或F并且R8’、R9、R9’和R10是H，或R8和R9是F并且R8’、R9’和R10是H，或R8和R10是F并且R8’、R9和R9’是H；
R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氯、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基优选-OCF3或-OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基烷基烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基甲基、环烷基、杂环基、任选被一个氯或甲基取代的芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基优选三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基烷氧基优选氨基甲酰基甲基氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、芳基磺酰优选苯基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基和氧代，优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氯、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基优选-OCF3或-OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的芳基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基甲基、环烷基、杂环基、任选被一个氯或甲基取代的芳基、杂芳基、杂烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基优选1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷氧基优选氨基甲酰基甲基氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、芳基磺酰优选苯基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基和氧代，更优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基优选CF3或OCHF2、烷氧基烷氧基、芳氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的芳基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基甲基、环烷基、杂环基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、环烷基烷氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基甲脒基、烷基磺酰、烷基磺酰氨基，仍然更优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基优选甲基、乙基、异丙基或异丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基优选环己基、杂环基优选吡咯烷-1-基、4-甲基哌啶-1-基、芳基优选苯基、杂芳基优选苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、芳烷基优选苄基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基或异丙基氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基优选苄氧基、苯乙氧基或3，3-二苯基丙-1-氧基、杂芳基烷氧基优选吡啶基甲基氧基或吡啶基乙基氧基、芳氧基烷基优选苯氧基甲基、杂芳氧基烷基优选吡啶基氧基甲基、或者两个取代基形成卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基优选甲基、卤代烷基优选三氟甲基、烷氧基优选甲氧基、异丙基氧基、异丁基氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、烷氧基烷氧基优选2-甲氧基乙氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基优选苯氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、优选苄氧基、4-氟苄氧基、氨基、烷基羰基氨基优选乙酰基氨基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基。
优选的式Ic-1g化合物是式Ic-1h1的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ic-1g所定义；
R12如上面对于式Ic-1g所定义，优选地，R12是H、氟、氯、甲基、CF3、硝基、氰基、甲氧基或环丙基甲基氧基；
R13、R13’、R14、R14’和R15如上面对于式Ic-1g所定义，优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、氰基甲基、甲氧基、异丙氧基、异丁基氧基、OCF3、环丙基甲基氧基、苯氧基、环丙基甲基氧基、苄氧基、(4-氟苄基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、氨基甲酰基甲基氧基，或R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是氯、甲基磺酰氨基，或R13、R13’、R14和R14’是H并且R15是氯、甲基磺酰氨基，R13’、R14和R14’是H并且R13和R15是a)独立地选自氯或甲氧基，或b)均是F，或c)R13是F并且R15是甲氧基，或d)R13是甲氧基并且R15是F，或e)R13是甲氧基并且R15是乙酰基氨基，或f)R13是甲氧基并且R15是氨基，或g)R13是氰基并且R15是甲氧基，或h)R13是氯并且R15是氰基，或i)R13是氰基并且R15是三氟甲基，或j)R13是甲氧基并且R15是(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，或R14、R14’和R15是H并且R13和R13’均是甲氧基，或R13、R13’和R15是H并且R14和R14’均是氟、甲氧基，或R13、R13’和R14’是H并且a)R14与R15一起形成稠合至与其相连的苯环的苯基部分，或b)R14和R15均是甲氧基，或R13’、R14’和R15是H并且R13和R14是a)均是甲氧基，或b)R13是甲基并且R14是甲基磺酰氨基，或c)R13是甲氧基并且R14是氰基，或d)R13是甲基并且R14是氨基，或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’是a)均是甲氧基，或b)R13是甲氧基并且R14’是氰基，或c)R13是甲基并且R14’是氰基，或R13和R14是H并且R13’、R14’和R15是甲氧基，或R14和R15是H并且R13、R13’和R14’是甲氧基，或R13和R14是甲氧基并且R13’和R15是H并且R14’是氰基，或R14和R15是甲氧基并且R13和R14’是H并且R13’是氰基，或R13和R13’是H并且R14、R14’和R15是甲氧基，更优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯、氰基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丙基甲基氧基，或R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是氯，或R13、R13’、R14和R14’是H并且R15是氯、甲基磺酰氨基，或R13’、R14和R14’是H并且R13和R15是a)独立地选自氯或甲氧基，或b)均是F，或c)R13是F并且R15是甲氧基，或d)R13是甲氧基并且R15是F，或e)R13是甲氧基并且R15是乙酰基氨基，或f)R13是甲氧基并且R15是氨基，或g)R13是氰基并且R15是甲氧基，或h)R13是氯并且R15是氰基，或i)R13是氰基并且R15是三氟甲基，或j)R13是甲氧基并且R15是(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，或R14、R14’和R15是H并且R13和R13’均是甲氧基，或R13、R13’和R14’是H并且a)R14与R15一起形成稠合至与其相连的苯环的苯基部分，或b)R14和R15均是甲氧基，或R13’、R14’和R15是H并且R13和R14是a)均是甲氧基，或b)R13是甲基并且R14是甲基磺酰氨基，或c)R13是甲氧基并且R14是氰基，或d)R13是甲基并且R14是氨基，或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’是a)均是甲氧基，或b)R13是甲氧基并且R14’是氰基，或c)R13是甲基并且R14’是氰基，或R13和R14是H并且R13’、R14’和R15是甲氧基，或R14和R15是H并且R13、R13’和R14’是甲氧基，或R13和R14是甲氧基并且R13’和R15是H并且R14’是氰基，或R14和R15是甲氧基并且R13和R14’是H并且R13’是氰基，或R13和R13’是H并且R14、R14’和R15是甲氧基。
其它优选的式Ic-1g化合物是式Ic-1h’的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ic-1g所定义；
R12如上面对于式I所定义c-1g，优选地，R12是H、氟、氯、甲基、CF3、或甲氧基，更优选地，R12是H或甲氧基；
R16选自包括下列杂芳基部分的基团：
箭头标示与苯环的连接点；
R17、R17’、R18、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、羟基、羟基烷基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳烷氧基优选苄氧基、卤代烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基、卤代烷基磺酰氨基，优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、芳烷氧基优选苄氧基、氨基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，更优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基，甚至更优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基；
优选的式Ic-1h’化合物是其中R16选自2-2-甲氧基嘧啶-4-基、2，4-二苄氧基嘧啶-5-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、3，6-二甲氧基哒嗪-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-3-基的那些。
在再一实施方案中，优选的式I化合物是式Id的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar1、Ar2、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、D、E和Z如上面对于式I所定义；并且
虚线表示的化学键或者不存在或者存在。
优选的式Id化合物及其可药用盐、溶剂合物和前体药物是其中虚线不存在的那些。
其它优选的式Id化合物是式Id-1b’的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R2如上面对于式Id所定义并且R如上面对于式I所定义；
R1是H；
D是C＝O；
L2是单键；
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、或直链或支链C3-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一所述芳基或杂芳基取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基，优选地，Ar1是5-至6-元芳基优选苯基、5-至6-元杂芳基优选吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基、环戊基、异丙基、异丁基或异戊基，每一个所述的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基或环戊基任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、C1-C4烷基优选甲基、C1-C4烷氧基优选甲氧基、芳基优选苯基，仍然更优选地，Ar1是芳基优选苯基、环己基、异丁基或异戊基，所述苯基任选地被一个或更多个下列基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、甲基、苯基或甲氧基，仍然更优选地，Ar1是苯基、环己基、异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2-氰基苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基、1，1′-联苯基-2-基、4-氰基苯基，甚至更优选地，Ar1是异丁基、环己基、苯基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基，仍然甚至更优选地，Ar1是异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基；
Ar2是芳基或杂芳基、环烷基、杂环基或C2-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、苯并
R3是H、氰基、烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、乙酰基、芳基磺酰；
R3’是H或C1-C4烷基；
R4是H、氰基、C1-C4烷基。
优选的式Id-1b’化合物是式Id-1g的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选氟、氯、溴、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基优选苯基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、杂环氧基、烷基氨基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’一起形成与其相连苯基稠合的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选氟、氯、溴、氰基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、芳基优选苯基、杂芳基、羟基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基，更优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选溴、氟或氯、氰基、C1-C4烷基优选甲基、芳基优选苯基、烷氧基优选甲氧基，仍然更优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选溴、氟或氯、烷基优选甲基，仍然更优选地，R8是Br、Cl或F、优选Cl并且R8’、R9、R9’和R10独立地选自H或F，或R9是Cl或F并且R8、R8’、R9’和R10是H，或R9和R9’是F并且R8、R8’和R10是H，或R10是Cl或F并且R8、R8’、R9和R9’是H，甚至更优选地，R8是Br、Cl或F并且R8’、R9、R9’和R10是H，或R8和R9是F并且R8’、R9’和R10是H，或R8和R10是F并且R8’、R9和R9’是H；
R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氯、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基优选-OCF3或-OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基烷基烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基甲基、环烷基、杂环基、任选被一个氯或甲基取代的芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基优选三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基烷氧基优选氨基甲酰基甲基氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、芳基磺酰优选苯基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基和氧代，优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氯、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基优选-OCF3或-OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的芳基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基甲基、环烷基、杂环基、任选被一个氯或甲基取代的芳基、杂芳基、杂烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基优选1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷氧基优选氨基甲酰基甲基氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、芳基磺酰优选苯基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基和氧代，更优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基、芳氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的芳基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基甲基、环烷基、杂环基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、环烷基烷氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基甲脒基、烷基磺酰、烷基磺酰氨基，仍然更优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基优选甲基、乙基、异丙基或异丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基优选环己基、杂环基优选吡咯烷-1-基、4-甲基哌啶-1-基、芳基优选苯基、杂芳基优选苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、芳烷基优选苄基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基或异丙基氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基优选苄氧基、苯乙氧基或3，3-二苯基丙-1-氧基、杂芳基烷氧基优选吡啶基甲基氧基或吡啶基乙基氧基、芳氧基烷基优选苯氧基甲基、杂芳氧基烷基优选吡啶基氧基甲基，或者两个取代基形成卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基优选甲基、卤代烷基优选三氟甲基、烷氧基优选甲氧基、异丙基氧基、异丁基氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、烷氧基烷氧基优选2-甲氧基乙氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基优选苯氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、优选苄氧基、4-氟苄氧基、氨基、烷基羰基氨基优选乙酰基氨基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基。
优选的式Id-1g化合物是式Id-1h1的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Id-1g所定义；
R12如上面对于式Id-1g所定义，优选地，R12是H、氟、氯、甲基、CF3、硝基、氰基、甲氧基或环丙基甲基氧基；
R13、R13’、R14、R14’和R15如上面对于式Id-1g所定义，优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、氰基甲基、甲氧基、异丙氧基、异丁基氧基、OCF3、环丙基甲基氧基、苯氧基、环丙基甲基氧基、苄氧基、(4-氟苄基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、氨基甲酰基甲基氧基，或R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是氯、甲基磺酰氨基，或R13、R13’、R14和R14’是H并且R15是氯、甲基磺酰氨基，R13’、R14和R14’是H并且R13和R15是a)独立地选自氯或甲氧基，或b)均是F，或c)R13是F并且R15是甲氧基，或d)R13是甲氧基并且R15是F，或e)R13是甲氧基并且R15是乙酰基氨基，或f)R13是甲氧基并且R15是氨基，或g)R13是氰基并且R15是甲氧基，或h)R13是氯并且R15是氰基，或i)R13是氰基并且R15是三氟甲基，或j)R13是甲氧基并且R15是(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，或R14、R14’和R15是H并且R13和R13’均是甲氧基，或R13、R13’和R15是H并且R14和R14’均是氟、甲氧基，或R13、R13’和R14’是H并且a)R14与R15一起形成稠合至与其相连的苯环的苯基部分，或b)R14和R15均是甲氧基，或R13’、R14’和R15是H并且R13和R14是a)均是甲氧基，或b)R13是甲基并且R14是甲基磺酰氨基，或c)R13是甲氧基并且R14是氰基，或d)R13是甲基并且R14是氨基，或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’是a)均是甲氧基，或b)R13是甲氧基并且R14’是氰基，或c)R13是甲基并且R14’是氰基，或R13和R14是H并且R13’、R14’和R15是甲氧基，或R14和R15是H并且R13、R13’和R14’是甲氧基，或R13和R14是甲氧基并且R13’和R15是H并且R14’是氰基，或R14和R15是甲氧基并且R13和R14’是H并且R13’是氰基，或R13和R13’是H并且R14、R14’和R15是甲氧基，更优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯、氰基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丙基甲基氧基，或R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是氯，或R13、R13’、R14和R14’是H并且R15是氯、甲基磺酰氨基，或R13’、R14和R14’是H并且R13和R15是a)独立地选自氯或甲氧基，或b)均是F，或c)R13是F并且R15是甲氧基，或d)R13是甲氧基并且R15是F，或e)R13是甲氧基并且R15是乙酰基氨基，或f)R13是甲氧基并且R15是氨基，或g)R13是氰基并且R15是甲氧基，或h)R13是氯并且R15是氰基，或i)R13是氰基并且R15是三氟甲基，或j)R13是甲氧基并且R15是(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，或R14、R14’和R15是H并且R13和R13’均是甲氧基，或R13、R13’和R14’是H并且a)R14与R15一起形成稠合至与其相连的苯环的苯基部分，或b)R14和R15均是甲氧基，或R13’、R14’和R15是H并且R13和R14是a)均是甲氧基，或b)R13是甲基并且R14是甲基磺酰氨基，或c)R13是甲氧基并且R14是氰基，或d)R13是甲基并且R14是氨基，或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’是a)均是甲氧基，或b)R13是甲氧基并且R14’是氰基，或c)R13是甲基并且R14’是氰基，或R13和R14是H并且R13’、R14’和R15是甲氧基，或R14和R15是H并且R13、R13’和R14’是甲氧基，或R13和R14是甲氧基并且R13’和R15是H并且R14’是氰基，或R14和R15是甲氧基并且R13和R14’是H并且R13’是氰基，或R13和R13’是H并且R14、R14’和R15是甲氧基。
其它优选的式Id-1g化合物是式Id-1h’的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Id-1g所定义；
R12如上面对于式Id-1g所定义，优选地，R12是H、氟、氯、甲基、CF3、或甲氧基，更优选地，R12是H或甲氧基；
R16选自包括下列杂芳基部分的基团：
箭头标示与苯环的连接点；
R17、R17’、R18、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、羟基、羟基烷基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳烷氧基优选苄氧基、卤代烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基、卤代烷基磺酰氨基，优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、芳烷氧基优选苄氧基、氨基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，更优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基，甚至更优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基；
优选的式Id-1h’化合物是其中R16选自2-2-甲氧基嘧啶-4-基、2，4-二苄氧基嘧啶-5-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、3，6-二甲氧基哒嗪-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-3-基的那些。
在再一实施方案中，优选的式I化合物是式Ie的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
Ar1、Ar2、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、D、E和Z如上面对于式I所定义；并且
虚线表示的化学键或者不存在或者存在。
优选的式Ie化合物及其可药用盐、溶剂合物和前体药物是其中虚线不存在的那些。
其它优选的式Ie化合物是式Ie-1b’的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R2如上面对于式Ie所定义并且R如上面对于式I所定义；
R1是H；
D是C＝O；
L2是单键；
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、或直链或支链C3-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、或者两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一所述芳基或杂芳基取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基，优选地，Ar1是5-至6-元芳基优选苯基、5-至6-元杂芳基优选吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基、环戊基、异丙基、异丁基或异戊基，每一个所述的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基或环戊基任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、C1-C4烷基优选甲基、C1-C4烷氧基优选甲氧基、芳基优选苯基，仍然更优选地，Ar1是芳基优选苯基、环己基、异丁基或异戊基，所述苯基任选地被一个或更多个下列基团取代：卤素优选溴、氯或氟、氰基、甲基、苯基或甲氧基，仍然更优选地，Ar1是苯基、环己基、异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2-氰基苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基、1，1′-联苯基-2-基、4-氰基苯基，甚至更优选地，Ar1是异丁基、环己基、苯基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基，仍然甚至更优选地，Ar1是异丁基、2-氯苯基、2-甲苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-溴苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基；
Ar2是芳基或杂芳基、环烷基、杂环基或C2-C6烷基，每一个任选地被选自下列的一个或更多个基团取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、苯并
R3是H、氰基、烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、乙酰基、芳基磺酰；
R3’是H或C1-C4烷基；
R4是H、氰基、C1-C4烷基。
优选的式Ie-1b’化合物是式Ie-1g的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选氟、氯、溴、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基优选苯基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、杂环氧基、烷基氨基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’一起形成与其相连苯基稠合的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基或氧代，优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选氟、氯、溴、氰基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、芳基优选苯基、杂芳基、羟基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R8和R9、或R9和R10、或R10和R9’、或R9’和R8’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基，更优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选溴、氟或氯、氰基、C1-C4烷基优选甲基、芳基优选苯基、烷氧基优选甲氧基，仍然更优选地，R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素优选溴、氟或氯、烷基优选甲基，仍然更优选地，R8是Br、Cl或F、优选Cl并且R8’、R9、R9’和R10独立地选自H或F，或R9是Cl或F并且R8、R8’、R9’和R10是H，或R9和R9’是F并且R8、R8’和R10是H，或R10是Cl或F并且R8、R8’、R9和R9’是H，甚至更优选地，R8是Br、Cl或F并且R8’、R9、R9’和R10是H，或R8和R9是F并且R8’、R9’和R10是H，或R8和R10是F并且R8’、R9和R9’是H；
R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氯、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基优选-OCF3或-OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基烷基烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、杂环基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基甲基、环烷基、杂环基、任选被一个氯或甲基取代的芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基优选三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基烷氧基优选氨基甲酰基甲基氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、芳基磺酰优选苯基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基和氧代，优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、更优选氯、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基优选-OCF3或-OCHF2、烷氧基烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、芳基磺酰、杂芳基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的芳基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基甲基、环烷基、杂环基、任选被一个氯或甲基取代的芳基、杂芳基、杂烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基优选1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷氧基优选氨基甲酰基甲基氧基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰、卤代烷基磺酰、环烷基磺酰、芳基磺酰优选苯基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基和氧代，更优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基、卤代烷基优选CF3或CHF2、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基优选OCF3或OCHF2、烷氧基烷氧基、芳氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基羰基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’，或R12’和R11’和与其相连的苯基一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或者一个或多个R11和R12、或R12和R16、或R16和R12’、或R12’和R11’一起形成与其相连苯基稠合的芳基或杂芳基部分，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基甲基、环烷基、杂环基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、环烷基烷氧基、芳氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羟基甲脒基、烷基磺酰、烷基磺酰氨基，仍然更优选地，R11、R11’、R12、R12’和R16独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、硝基、烷基优选甲基、乙基、异丙基或异丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、环烷基优选环己基、杂环基优选吡咯烷-1-基、4-甲基哌啶-1-基、芳基优选苯基、杂芳基优选苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、芳烷基优选苄基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基或异丙基氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基优选苄氧基、苯乙氧基或3，3-二苯基丙-1-氧基、杂芳基烷氧基优选吡啶基甲基氧基或吡啶基乙基氧基、芳氧基烷基优选苯氧基甲基、杂芳氧基烷基优选吡啶基氧基甲基、或者两个取代基形成卤代亚烷基二氧基，每一个所述的取代基任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：卤素优选氯或氟、氰基、烷基优选甲基、卤代烷基优选三氟甲基、烷氧基优选甲氧基、异丙基氧基、异丁基氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、烷氧基烷氧基优选2-甲氧基乙氧基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳氧基优选苯氧基、任选被一个氟取代的芳烷氧基、优选苄氧基、4-氟苄氧基、氨基、烷基羰基氨基优选乙酰基氨基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基。
优选的式Ie-1g化合物是式Ie-1h1的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ie-1g所定义；
R12如上面对于式Ie-1g所定义，优选地，R12是H、氟、氯、甲基、CF3、硝基、氰基、甲氧基或环丙基甲基氧基；
R13、R13’、R14、R14’和R15如上面对于式Ie-1g所定义，优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、氰基甲基、甲氧基、异丙氧基、异丁基氧基、OCF3、环丙基甲基氧基、苯氧基、环丙基甲基氧基、苄氧基、(4-氟苄基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、氨基甲酰基甲基氧基，或R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是氯、甲基磺酰氨基，或R13、R13’、R14和R14’是H并且R15是氯、甲基磺酰氨基，R13’、R14和R14’是H并且R13和R15是a)独立地选自氯或甲氧基，或b)均是F，或c)R13是F并且R15是甲氧基，或d)R13是甲氧基并且R15是F，或e)R13是甲氧基并且R15是乙酰基氨基，或f)R13是甲氧基并且R15是氨基，或g)R13是氰基并且R15是甲氧基，或h)R13是氯并且R15是氰基，或i)R13是氰基并且R15是三氟甲基，或j)R13是甲氧基并且R15是(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，或R14、R14’和R15是H并且R13和R13’均是甲氧基，或R13、R13’和R15是H并且R14和R14’均是氟、甲氧基，或R13、R13’和R14’是H并且a)R14与R15一起形成稠合至与其相连的苯环的苯基部分，或b)R14和R15均是甲氧基，或R13’、R14’和R15是H并且R13和R14是a)均是甲氧基，或b)R13是甲基并且R14是甲基磺酰氨基，或c)R13是甲氧基并且R14是氰基，或d)R13是甲基并且R14是氨基，或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’是a)均是甲氧基，或b)R13是甲氧基并且R14’是氰基，或c)R13是甲基并且R14’是氰基，或R13和R14是H并且R13’、R14’和R15是甲氧基，或R14和R15是H并且R13、R13’和R14’是甲氧基，或R13和R14是甲氧基并且R13’和R15是H并且R14’是氰基，或R14和R15是甲氧基并且R13和R14’是H并且R13’是氰基，或R13和R13’是H并且R14、R14’和R15是甲氧基，更优选地，R13’、R14、R14’和R15是H并且R13是氯、氰基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丙基甲基氧基，或R13、R13’、R14’和R15是H并且R14是氯，或R13、R13’、R14和R14’是H并且R15是氯、甲基磺酰氨基，或R13’、R14和R14’是H并且R13和R15是a)独立地选自氯或甲氧基，或b)均是F，或c)R13是F并且R15是甲氧基，或d)R13是甲氧基并且R15是F，或e)R13是甲氧基并且R15是乙酰基氨基，或f)R13是甲氧基并且R15是氨基，或g)R13是氰基并且R15是甲氧基，或h)R13是氯并且R15是氰基，或i)R13是氰基并且R15是三氟甲基，或j)R13是甲氧基并且R15是(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，或R14、R14’和R15是H并且R13和R13’均是甲氧基，或R13、R13’和R14’是H并且a)R14与R15一起形成稠合至与其相连的苯环的苯基部分，或b)R14和R15均是甲氧基，或R13’、R14’和R15是H并且R13和R14是a)均是甲氧基，或b)R13是甲基并且R14是甲基磺酰氨基，或c)R13是甲氧基并且R14是氰基，或d)R13是甲基并且R14是氨基，或R13’、R14和R15是H并且R13和R14’是a)均是甲氧基，或b)R13是甲氧基并且R14’是氰基，或c)R13是甲基并且R14’是氰基，或R13和R14是H并且R13’、R14’和R15是甲氧基，或R14和R15是H并且R13、R13’和R14’是甲氧基，或R13和R14是甲氧基并且R13’和R15是H并且R14’是氰基，或R14和R15是甲氧基并且R13和R14’是H并且R13’是氰基，或R13和R13’是H并且R14、R14’和R15是甲氧基。
其它优选的式Ie-1g化合物是式Ie-1h’的那些：
及其可药用盐、溶剂合物和前体药物，其中
R如上面对于式I所定义；
R8、R8’、R9、R9’和R10如上面对于式Ie-1g所定义；
R12如上面对于式Ie-1g所定义，优选地，R12是H、氟、氯、甲基、CF3、或甲氧基，更优选地，R12是H或甲氧基；
R16选自包括下列杂芳基部分的基团：
箭头标示与苯环的连接点；
R17、R17’、R18、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3或CHF2、羟基、羟基烷基、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、环烷基烷氧基优选环丙基甲基氧基、芳烷氧基优选苄氧基、卤代烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、卤代烷基磺酰、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基、卤代烷基磺酰氨基，优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯和氟、氰基、烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基优选CF3、烷氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、卤代烷氧基优选OCF3、OCHF2、或1，1，1-三氟乙基氧基、烷氧基烷基优选甲氧基甲基、芳烷氧基优选苄氧基、氨基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、甲脒基、羟基甲脒基、烷基磺酰优选甲基磺酰、烷基磺酰氨基优选甲基磺酰氨基、(N-甲基-N-甲基磺酰)氨基，更优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基，甚至更优选地，R17、R17’、R18’和R19独立地选自H、卤素优选氯、烷氧基优选甲氧基；
优选的式Ie-1h’化合物是其中R16选自2-2-甲氧基嘧啶-4-基、2，4-二苄氧基嘧啶-5-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、3，6-二甲氧基哒嗪-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-3-基的那些。
本发明的特别优选的化合物是下面表1列出的那些：
表1：
表1的化合物使用从CambridgeSoft(Cambridge，MA，美国)购买的ChemDraw Ultra 12命名。
式I化合物可以通过不同方式使用本领域技术人员已知的反应制备。在实施例部分描述的反应方案以示例的方式说明可能的不同方法。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其可药用盐或溶剂合物的方法。
在一个实施方案中，本发明还提供用于制备式Ib-1b’化合物的方法
其中Ar2如上面对于式Ib-1b’所定义；
Ar1是2-氯苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基；
R1、R2、R3、R3’、R4和R是H；
D是C＝O；
L2是单键；
其包括：
a)连接式A化合物与式B化合物
其中
R8是Cl或F并且R9是H，或者R8和R9均是F；
R是甲基、乙基、叔丁基、苄基、烯丙基、苯甲酰甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲基甲硅烷基乙基、叔丁基二苯基甲硅烷基，优选地，R是甲基、乙基、或叔丁基；
其中：
Ar2如上面对于式Ib-1b’所定义；
R”是Cl或OL，其中L是羧酸活化基团，然后
b)碱或酸处理、氢解或者用在步骤a)中得到的酯中间体的氟化物处理；任选地步骤b)之后是将式Ib-1b’化合物转变成其可药用盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式Ib-1b’化合物的方法
其中Ar1R3、R3’、R4如上面对于式Ib-1b’所定义；
R1、R2、和R是H；
D是C＝O；
L2是单键；
Ar2选自4’-(2-甲氧基-4-甲基磺酰-1，1’-联苯基)、4’-(2-甲基-3-甲基磺酰氨基-1，1’-联苯基)、4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基、4-(2，6-二甲氧基嘧啶-5-基)苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基、4-(3，6-二甲氧基哒嗪-5-基)苯基、4’-(5-氰基-2-甲氧基-1，1’-联苯基)、4’-(5-氰基-2-甲基-1，1’-联苯基)、3-氟-4-(3，6-二甲氧基哒嗪-5-基)苯基、(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)、(4′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-基)、(3′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-基)、(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯基)、(5-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)、(4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)、(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)、(3-甲氧基-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)、(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基)、(4′-乙酰胺基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)、(2′-氰基-4′，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)、(2′-甲氧基-4′-(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-基)、(6-(2，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)、(4-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)苯基)、(4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯基)；
其包括：
a)连接式C化合物与式D化合物
其中：
Ar1、R3、R3’和R4如上面对于式Ib-1b’所定义；
R是甲基、乙基、叔丁基、苄基、烯丙基、苯甲酰甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲基甲硅烷基乙基、叔丁基二苯基甲硅烷基，优选地，R是甲基、乙基、或叔丁基，
其中
R”是Cl或OL，其中L是羧酸活化基团；
A0、A0’、A1、A2、A3、A4和A5选自组合1至24：
然后
b)碱或酸处理、氢解或者用在步骤a)中得到的酯中间体的氟化物处理；任选地步骤b)之后是将式Ib-1b’化合物转变成其可药用盐或溶剂合物。在再一实施方案中，本发明还提供制备式Ib-1h”化合物的方法
其中
R8是F或Cl并且R9是H，或者R8和R9均是F；
R是H；
A0、A0’、A1、A2、A3、A4和A5选自组合1至24：
其包括：
a)连接如上面所定义的式A化合物与入上面所定义的式B化合物，然后
b)碱或酸处理、氢解或者用在步骤a)中得到的酯中间体的氟化物处理；
任选地步骤b)之后是将式Ib-1h”化合物转变成其可药用盐或溶剂合物。
在如上所述的制备式Ib-1h”的化合物的方法的一个变形方法中，式Ib-1h”化合物选自：
在上述方法中使用的适宜羧酸活化基团L是苯并三唑-1-基、7-氮杂苯并三唑-1-基、咪唑并l-1-基，优选7-氮杂苯并三唑-1-基。
在适用于所有上述过程的有代表性的方法中，式B或D，其中R”是OL的化合物的偶联反应在碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺存在下，在适宜的溶剂例如MeCN、DMF、DCM，优选MeCN中，在范围从室温至所使用溶剂沸点的适宜温度，优选室温下进行。式B和D的中间体在原位从它们相应的羧酸前体产生，羧酸前体与HOBt、HOBt水合物、HATU、CDI、五氟苯酚，优选与HATU反应。优选地，与活化的羧酸的偶联使用MeCN中的HATU和DIEA于室温下进行。
在适用于所有上述过程的有代表性的方法中，式B或D，其中R是Cl的化合物的偶联反应在碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺，优选三乙胺存在下，在适宜的溶剂例如MeCN、DMF、DCM，优选DCM中，在范围从室温至所使用溶剂沸点的适宜温度，优选室温下进行。优选地，与酰基氯的偶联使用DCM中的三乙胺于室温下进行。
在适用于所有上述过程的有代表性的方法中，在偶联步骤a)之后得到的并且其中R是甲基或乙基的中间体的碱处理，在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三甲基氢氧化锡，优选氢氧化锂存在下，在适宜溶剂例如水与THF的1/1(v/v)混合物、DCE中，在范围从室温至所使用溶剂沸点的适宜温度，优选室温下进行。
在适用于所有上述过程的有代表性的方法中，在偶联步骤a)之后得到的并且其中R是叔丁基的中间体的酸处理在适宜酸例如HCl或TFA存在下，在适宜溶剂例如例如DCM、二
本领域技术人员将意识到，适用于所有上述用于步骤b)并且其中R是苄基、烯丙基、苯甲酰甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基二苯基甲硅烷基的过程的有代表性的方法是众所周知的并且实际上报导于Koscienski P.J.，Protecting Groups第3版，Thieme，2005，394-450中。
在特别的实施方案中，用于制备本发明化合物的有用的中间体是式E的那些：
其中
R8是Cl或F并且R9是H，或者R8和R9均是F；
R是甲基、乙基、苄基、烯丙基、苯甲酰甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲基甲硅烷基乙基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者当R8是F时R是叔丁基。
优选的式E化合物是其中R是甲基、乙基，或当R8是F时R是叔丁基的那些。
在特别的实施方案中，用于制备本发明化合物的有用的中间体是式F的那些：
其中
R’是OH或Cl；
A0、A0’、A1、A2、A3、A4和A5选自组合1至7、9、10、13至15、17至21、23和24：
本发明还提供本发明的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前体药物作为G-蛋白偶联受体43(GPR43)的激动剂或部分激动剂的用途。
因此，在特别优选的实施方案中，本发明涉及式I和子式的化合物，尤其是上面表1的那些化合物，或其可药用盐、溶剂合物和前体药物作为GPR43激动剂或部分激动剂的用途。
[应用]
因此本发明的化合物可用于预防和/或治疗II型糖尿病、肥胖、血脂异常例如混合性或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高甘油三酯血症、低血糖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、高脂蛋白血症、代谢综合征、X综合征、血栓性疾病、心血管病、动脉粥样硬化及其后遗症，包括绞痛、跛行、心脏病发作、中风和其它、肾疾病、酮酸中毒、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝病例如脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
优选的疾病是II型糖尿病、脂质疾病例如血脂异常、高血压、肥胖、动脉粥样硬化及其后遗症。
在特别优选的实施方案中，疾病是II型糖尿病和脂质疾病例如血脂异常。
本发明还提供用于延缓病人II型糖尿病、肥胖、血脂异常例如混合性或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高甘油三酯血症、低血糖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、高脂蛋白血症、代谢综合征、X综合征、血栓性疾病、心血管病、动脉粥样硬化及其后遗症，包括绞痛、跛行、心脏病发作、中风和其它、肾疾病、酮酸中毒、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝病例如脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发作的方法，包括向需要其的患者施用药物有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
优选地，患者是温血动物，更优选人。
本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗患者和/或预防患者发生选自II型糖尿病、肥胖、血脂异常例如混合性或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高甘油三酯血症、低血糖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、高脂蛋白血症、代谢综合征、X综合征、血栓性疾病、心血管病、动脉粥样硬化及其后遗症，包括绞痛、跛行、心脏病发作、中风和其它、肾疾病、酮酸中毒、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝病例如脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疾病。
优选地，患者是温血动物，更优选人。
根据本发明的进一步的特征，提供里用于调节需要此种治疗的患者，优选温血动物并且甚至更优选人中GPR43受体活性的方法，其包括向所述动物施用有效量的本发明的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
根据一个实施方案，本发明的化合物、其可药用盐、溶剂合物或前体药物可以作为组合治疗的部分施用。因此，在本发明实施方案范围内包括共施用除了包含本发明化合物、其可药用盐或溶剂合物作为活性成分之外还包含包含额外的治疗剂和/或活性成分的组合物和药物。此种多药物方案常被称为组合治疗，可以用于治疗和/或预防由GPR43受体调节介导的或与其相关的任何疾病或病症，特别是II型糖尿病、肥胖、血脂异常例如混合性或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高甘油三酯血症、低血糖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、高脂蛋白血症、代谢综合征、X综合征、血栓性疾病、心血管病、动脉粥样硬化及其后遗症，包括绞痛、跛行、心脏病发作、中风和其它、肾疾病、酮酸中毒、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝病例如脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。使用此种治疗剂组合对于需要治疗的患者或者处于发展成此种病患者的患者中的上述所列的疾病特别适合。
除了需要治疗有效性之外，所述治疗有效性必需使用除式I的GPR43激动剂或部分激动剂化合物或其可药用盐、溶剂合物或前体药物之外的活性剂，另外合理地是强迫或高度推荐使用包含具有辅助治疗的活性成分的药物的组合，即，其是对本发明的GPR43受体激动剂或部分激动剂化合物的功能的互补和补充。用于辅助治疗目的的适宜的补充治疗剂包括这样的药物，即其治疗直接源自或间接伴随基础的或潜在的GPR43受体调节疾病或病症的疾病或病症，而不是直接治疗或预防由GPR43受体调节所介导或与其有关的疾病或病症。
因此，本发明的治疗方法和药物组合物采用单一治疗形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂合物或前体药物，但是所述方法和组合物还可以以多重治疗形式使用，其中一种或更多种式I化合物或其可药用盐、溶剂合物和前体药物与一种或更多种其它治疗剂例如本文更详细描述的那些相组合共施用。
可以与式I化合物或其可药用盐或溶剂合物组合施用，并且或者单独施用或者在同一药物组合物中施用的其它活性成分实例包括但不限于：
(a)PPARγ激动剂和部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮、萘格列酮、T-131、LY-300512和LY-818)；
(b)双胍类例如二甲双胍和苯乙双胍；
(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如MK-0431和LAF-237；
(e)胰岛素或胰岛素模拟物；
(f)磺酰脲类例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪或相关物质；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；
(h)改善患者脂质状况的试剂例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、ZD-4522和其它他汀类)，(ii)胆汁酸螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、桂利嗪、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)胆固醇吸收抑制剂例如例如依泽替米贝，(vi)乙酰CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂例如阿伐麦布，(vii)CETP抑制剂例如托彻普(torcetrapib)和(viii)酚类抗氧化剂例如普罗布考；
(i)PPARα/γ双重激动剂例如莫格列他、替格列扎、法格列他扎和JT-501；
(j)PPARδ激动剂如WO97/28149中描述的那些；
(k)抗肥胖化合物例如芬氟拉明、右芬氟拉明、非尼拉敏、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、MC4R激动剂、大麻素受体1拮抗剂/反激动剂和β3肾上腺素能受体激动剂；
(l)回肠胆汁酸转运体抑制剂；
(m)旨在用于炎症疾病的试剂，例如阿司匹林、非类固醇抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶和环加氧酶2选择性抑制剂；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1；
(p)GIP-1；
(q)GLP-1类似物，例如促胰岛素分泌肽，例如艾塞那肽，和
(r)羟基类固醇脱氢酶-1(HSD-1)抑制剂。
上面的组合包括本发明的化合物或可药用盐或溶剂合物不仅与一种其它活性化合物的组合而且还与两种或者更多种活性化合物的组合。非限定性的实例包括具有式I的化合物与选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、其它PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖化合物的两种或更多种活性化合物的组合。
在本发明的上述组合实施方案中，式I化合物、其可药用盐或溶剂合物和其它治疗活性剂可以以单独的或者彼此相结合的方式施用，并且以施用时间连续或同时的方式施用。因此，一种成分试剂的施用可以在其它一种或多种成分试剂施用之前、同时或之后施用。
本发明还提供包含式I化合物或其可药用盐或溶剂合物和至少一种可药用载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂的药物组合物。如上面所指出，本发明还涵盖除了包含本发明的化合物、其可药用盐或溶剂合物作为活性成分之外还包含额外治疗剂和/或活性成分的药物组合物。
本发明的另一目标是包含至少一种本发明化合物、或其可药用盐或溶剂合物作为活性成分的药物。
本发明还提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于制造药物的用途。优选地，药物用于治疗和/或预防II型糖尿病、肥胖、血脂异常例如混合性或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高甘油三酯血症、低血糖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、高脂蛋白血症、代谢综合征、X综合征、血栓性疾病、心血管病、动脉粥样硬化及其后遗症，包括绞痛、跛行、心脏病发作、中风和其它、肾疾病、酮酸中毒、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝病例如脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
优选的疾病是II型糖尿病、脂质疾病例如血脂异常、高血压、肥胖、动脉粥样硬化及其后遗症。
在特别优选的实施方案中，疾病是II型糖尿病和脂质疾病例如血脂异常。
根据本发明的进一步的特征，提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于制造用于调节需要此种治疗的患者内GPR43受体活性的药物的用途，所述治疗包括向所述患者施用有效量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂合物。
优选地，患者是温血动物，更优选人。
如上面所述，本发明的化合物、其可药用盐、溶剂合物和前体药物可以用于单一治疗中或者组合治疗中。因此，根据一个实施方案，本发明提供本发明的化合物用于制造用于至少一种上述目的的药物的用途，其中所述药物向需要其的患者，优选温血动物并且甚至更优选人施用至少一种额外治疗剂和/或活性成分的组合。此种多重药物方案益处和优势、可能的施用方案以适宜的额外治疗剂和/或活性成分上上面描述的那些。
通常，对于药物用途，本发明的化合物可以配制成为包含至少一种本发明化合物和至少一种可药用载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂，和任选的一种或更多种另外的药物活性化合物的药物制剂。
通过非限定性实例的方式，此种制剂可以是适宜口服施用、肠胃外施用(例如静脉内、肌内或皮下注射或静脉内灌注)、局部施用(包括经眼睛)、吸入施用、皮肤贴剂施用、植入施用、通过栓剂施用等的形式。此类适宜的施用形式-其可以是固体的、半固体的或液体的，取决于施用方式-以及方法和用于在制剂中使用的载体、稀释剂和赋形剂，是技术人员清楚的；参考最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences。
此类制剂的一些优选、但非限定性的实例包括片剂、丸剂、散剂、锭剂、散剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳液剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶、软膏剂、霜剂、洗剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、滴剂、作为大丸剂施用和/或连续施用的无菌可注射溶液和无菌包装散剂(其通常在使用前重构)，其可以与载体、赋形剂、本身适于此类制剂的稀释剂例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其适宜的混合物一起配制。制剂可以任选地包含在药物制剂中通常使用的其它物质，例如润滑剂、湿润剂、乳化剂和助悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、流型调节剂、脱离剂等。还可以将组合物如此配制以提供快速释放、持续释放或延缓释放其中所包含的一种或更多种活性化合物。
优选地，本发明的药物制剂是单位剂量形式，并且可以适当地包装在，例如盒、塑料包装容器、小瓶、瓶子、小袋、安瓿或任何其它适宜的单剂量或多剂量盒或容器中(其可以适当地标记)；任选地与包含产品信息和/或使用说明书的一个或更多个活页印刷品一起。通常，此类单位剂量将包含0,05和1000mg之间，并且通常1和500mg之间的至少一种本发明的化合物，例如大约10、25、50、100、200、300或400mg每单位剂量。
通常，取决于待预防或治疗的情况和施用途径，通常将每千克患者体重每天施用0.01至100mg之间、更经常地在0.1和50mg之间，例如在1和25mg之间，例如大约0.5、1、5、10、15、20或25mg的本发明活性化合物，其可以作为每日一次剂量施用，每天分成一次或更多次剂量施用，或者基本上连续施用，例如使用点滴注射。
[定义]
下面对在整个申请，包括说明书和权利要求书中使用的术语进行定义和解释。
当描述本发明的化合物时，所使用的术语按照下列定义进行解释，除非另外指出。
当基团被取代时，此类基团可以用一个或更多个取代基，并且优选用一个、两个或三个取代基取代。取代基可以选自但不限于，例如，卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基卤代烷氧基、和卤代烷基。
如本文所使用，术语例如“烷基、芳基、或环烷基，每一个任选用...取代”或者“烷基、芳基、或环烷基，任选用...取代”包括“任选用...取代的烷基”、“任选用...取代的芳基”和“任选用...取代的环烷基”。
术语“卤”或“卤素”意思是指氟、氯、溴、或碘。优选的卤素基是氟和氯。
术语“烷基”本身或者作为另一取代基的部分指式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数字。通常，本发明的烷基包含1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，更优选1至3个碳原子，仍然更优选1至2个碳原子。烷基可以是直链的或者支链的并且可以是如本文所示被取代的。Cx-y-烷基和Cx-Cy-烷基指包含从x至y个碳原子的烷基。
适宜的烷基包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基和叔丁基、戊基及其同分异构体(例如n-戊基、iso-戊基)、以及己基及其同分异构体(例如n-己基、iso-己基)。优选的烷基包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基和叔丁基。
当后缀“ene”(“亚烷基”)用于与烷基结合使用时，旨在指如本文所定义的烷基具有两个单键作为连接其它基团的点。术语“亚烷基”包括亚甲基、乙烯基、甲基亚甲基、丙烯基、乙基乙烯基和1，2-二甲基乙烯基。
术语“烯基”如本文所使用指不饱和的烃基，其可以是直链或者支链的，包含一个或更多个碳-碳双键。适宜的烯基包含2和6之间的碳原子，优选2和4之间的碳原子，仍然更优选2和3之间的碳原子。烯基的实例是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其同分异构体、2-己烯基及其同分异构体、2，4-戊二烯基等等。
术语“炔基”如本文所使用指一类单价不饱和烃基，其中不饱和源自一个或更多个碳-碳三键的存在。炔基有代表性地，并且优选地，具有与上面所述有关烯基相同的碳原子数。炔基的非限定性实例是乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其同分异构体，2-己炔基及其同分异构体等等。术语“亚烯基”和“亚炔基”分别指如上所定义的具有两个单键作为其它基团连接点的烯基或炔基。
术语“卤代烷基”单独或者相组合指具有如上所定义含义的烷基，其中一个或更多个氢被如上所定义的卤素替代。此类卤代烷基的非限定性实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等等。
术语“环烷基”如本文所使用是环状烷基，即具有1或2个环状结构的单价、饱和或不饱和烃基。环烷基包括单环或双环烃基。环烷基可以在环上包含3个或更多个碳原子，并且通常，根据本发明包含3至10个，更优选3至8个碳原子，仍然更优选3至6个碳原子。环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中环丙基是特别优选的。
当后缀“ene”与环状基团结合使用时，旨在指具有两个单键作为其它基团连接点的本文所定义的环状基团。
因此，“亚环烷基”在本文中指式CnH2n-2的饱和碳环烃基二元基。适宜的亚环烷基是C3-6亚环烷基，优选C3-5亚环烷基(即1，2环丙烯、1，1-环丙烯、1，1-环丁烯、1，2-环丁烯、1，3-环丁烯、1，3-环戊烯或1，1-环戊烯)，更优选C3-4亚环烷基(即1，3-环丙烯、1，1-环丙烯、1，1-环丁烯、1，2-环丁烯)。
当环烷基中至少一个碳原子被杂原子替代时，所得到的环在本文中称作“杂环烷基”或“杂环基”。
术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”如本文所使用本身或者作为另一基团的部分指其中在至少一个包含碳原子的环中具有至少一个杂原子的非芳香族的、完全饱和的或部分不饱和的环状基团(例如3至7元单环，7至11元双环，或包含总共3至10个环原子)。包含杂原子的杂环基的每一环可具有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化并且氮杂原子可任选被季铵化。杂环基的任何碳原子可被氧代取代(例如哌啶酮、吡咯烷酮)。杂环基可连接在化合价允许的环或环系统的任何杂原子或碳原子上。多环杂环的环可以通过一个或更多个螺原子稠合、桥连和和/或连接。非限定性的示例性杂环基包括氧杂环丁基、哌啶基、氮杂环丁基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、异
杂环基和杂环烯烃基部分的环原子基于下面的图表编号
术语“亚芳基”如本文所使用旨在包括二价碳环芳环系统，例如亚苯基、联苯烯基(biphenylylene)、亚萘基、茚基(indenylene)、亚并环戊二烯基(pentalenylene)、薁烯基(azulenylene)等等。亚芳基还旨在包括上面所列举碳环系统的部分氢化衍生物。此类部分氢化衍生物的非限定性实例是1，2，3，4-四氢亚萘基、1，4-二氢亚萘基等等。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”指其中一个碳与芳基环连接的直链或支链烷基。芳烷基的非限定性实例包括苄基、苯乙基、(萘-1-基)或(萘-2-基)甲基。当芳烷基被取代时，一个或更多个取代基或者连接在烷基上或者连接在芳基环上。“x-元芳烷基”指其中一个碳与x-元芳基环连接的直链或支链烷基。当芳基中的至少一个碳原子被杂原子替代时，所得到的环在本文中称作杂芳基环。
术语“杂芳基”如本文所使用本身或者作为另一个基团的部分指但不限于包含稠合在一起的或者共价连接在一起的1至2个环的5至12碳原子芳环或环系统，有代表性地包含5至6个原子；至少一个环是芳香族的，其中在一个或更多个这些环中的一个或更多个碳原子被氧、氮和/或硫原子替换，其中氮和硫杂原子任选地被氧化并且氮杂原子任选地被季铵化。此类环可以与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环稠合。此类杂芳基的非限定性实例包括：呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、
术语“杂亚芳基”如本文所使用意思是指二价碳环芳环系统，包括亚吡啶基(pyridinylene)等等。
杂芳基或杂亚芳基部分的环原子基于下面的图表编号：
术语“联芳基”如本文所使用指如本文所定义的通过单键连接的两个芳基部分。此类联芳基部分的非限定性实例包括联苯基。
术语“杂联芳基”如本文所使用指如本文所定义的两个杂芳基部分或者通过单键连接的如本文所定义的杂芳基部分和芳基部分。此类杂联芳基部分的非限定性实例包括吡啶基苯基，其意思是包括(2-吡啶基)苯基、(3-吡啶基)苯基和(4-吡啶基)苯基、联吡啶基。
术语“烷基氨基”如本文所使用意思是指以一个或两个烷基取代的氨基。这包括单烷基氨基和二烷基氨基。
术语“氨基甲酰基”如本文所使用意思是指下式基团
术语“甲脒基”如本文所使用意思是指下式基团
术语“羟基甲脒基”如本文所使用意思是指下式基团
式I和其子式的化合物包含至少一个不对称中心，并且因此会存在不同的立体异构体形式。因此，本发明包括所有可能的立体异构体并且不但包括外消旋化合物而且包括各个对映异构体以及它们的非外消旋混合物。当希望化合物是单一的对映异构体时，可通过本领域已知的立体特异性合成、通过分离最终产物和任何方便的中间体、或者通过手性色谱方法得到所希望的化合物。最终产物、中间体或原材料的分离可以通过本领域已知的任何适宜方法实现。参见例如，E.L.Eliel，S.H.Wilen，和L.N.Mander的有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)(Wiley-Interscience，1994)，关于立体化学通过参考并入本文。
来自本发明化合物中不对称碳的化学键在本文中使用实线(-)、曲折线
本发明的化合物还可包含一个以上不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线描述来自不对称碳原子的化学键意思是指注定包括所有可能的立体异构体，除非根据语境清楚地表示预期特异的立体异构体。在这些化合物中，使用实棒或虚棒意思是指相对立体化学。例如，
本发明的化合物可以是可药用盐形式。式I化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱加成盐。适宜的酸加成盐从酸形成，其形成无毒性的盐。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸溴隐亭、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。适宜的碱加成盐从碱形成，其形成无毒性的盐。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨丁三醇、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉、4-(2-羟基乙基)吗啉和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。优选的可药用盐包括氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、和乙酸盐。
当本发明的化合物包含酸性基团时，本发明化合物的碱性基团也可以形成内盐，并且此类化合物处于本发明的范围内。当本发明的化合物包含供氢杂原子(例如NH)时，本发明还涵盖通过转移所述氢原子至碱性基团或者分子内原子所形成的盐和/或同分异构体。
式I化合物的可药用盐可以通过这些方法中的一种或更多种制备：
(i)通过式I化合物与希望的酸反应；
(ii)通过式I化合物与希望的碱反应；
(iii)通过从式I化合物的适宜前体去除酸或碱不稳定性保护基或者通过使用希望的酸将适宜环状前体例如，内酯或内酰胺开环，；或者
(iv)通过与适宜酸反应或者通过适宜的离子交换柱的方法将式I化合物的一种盐转变成另一种。
所有这些反应有代表性地在溶液中进行。盐可从溶液中沉淀并且通过过滤收集或者可通过蒸发溶剂而回收。盐中的电离程度可从完全电离至几乎不电离。
术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或更多种可药用溶剂分子，例如乙醇的分子复合体。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。
当提到式I化合物时包括提到其盐、溶剂合物、多成分复合体和液体晶体。
本发明的化合物包括如上文所定义的式I化合物，包括其所有的多晶型物和晶癖、其前体药物和同分异构体(包括光学的、几何学的和互变异构的同分异构体)和同位素标记的式I化合物。
此外，尽管通常情况下，对于本发明化合物的盐，优选可药用盐，但是应当注意，本发明在最广义上还包括非可药用盐，其可以例如用于本发明化合物的分离和/或纯化。例如，使用光学活性的酸或碱形成的盐可用于形成可利于上面式I化合物的光学活性同分异构体分离的非对映异构体的盐。
本发明通常还涵盖式I化合物的所有可药用前药和前体药物。
术语“前体药物”如本文所使用意思是指其体内的生物转化产物为活性药物的式I化合物的可药用衍生物，例如酯。前体药物表征为具有增加的生物可用性并且容易地在体内代谢成活性化合物。为了本发明的目的，适宜的前体药物包括羧酸酯，具体而言是烷基酯、芳基酯、酰氧基烷基酯和二氧杂环戊烯基羧酸酯；抗坏血酸酯以及其中Z是选自下表2的取代基的式I化合物。
表2
术语“前药”如本文所使用意思是指将被修饰形成药物种类的任何化合物，其中修饰或者在身体内部或者在身体外部进行，并且或者在前药到达药物施用所标明的身体区域之前或者之后进行。
术语“患者”指等待或者正在接受医疗护理或者是或将是医学过程对象的温血动物，更优选人。
术语“人”指两种性别的和处于任何发育阶段(即初生婴儿、婴儿、青少年、青年、成人)的受试者。
术语“治疗”、“治疗着”和“治疗的”，如本文所使用，意思是包括缓解或消除病症或疾病和/或其伴随症状。
术语“预防”、“预防着”和“预防的”，如本文所使用，指延缓或阻止病症或疾病和/或其伴随症状发作、排除患者患有病症或疾病、或者降低患者患有病症或疾病风险的方法。
术语“治疗有效量”(或更简单地“有效量”)如本文所使用意思是指在施用的个体中足以达到预期治疗或预防效果的活性试剂或活性成分(例如GPR43激动剂或部分激动剂)的量。
术语“施用”或其变体(例如“施用着”)意思是指向其中的病症、症状或疾病待治疗或预防的患者单独或作为可药用组合物的部分提供活性试剂或活性成分(例如GPR43激动剂或部分激动剂)。
“可药用”意思是指药物组合物的成分彼此相容并且对患者无毒。
术语“激动剂”如本文所使用意思是指当结合至受体时激活细胞内反应的配体。根据本发明的激动剂将促进细胞表面受体的内化以致于受体的细胞表面浓度降低或去除。
术语“部分激动剂”如本文所使用意思是指不管应用在受体上的化合物的量如何而不能够诱导受体最大活化的激动剂。
术语“药物运载体”如本文所使用意思是指用作溶剂或稀释剂的载体或惰性媒介物，在其中配制和/或施用药物活性剂。药物运载体的非限定性实例包括乳膏、凝胶、洗液、溶液和脂质体。
术语“脂质疾病”如本文所使用意思是指任何血浆脂质疾病，包括但不限于血脂异常例如混合性或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症，低HDL胆固醇，高LDL胆固醇，高脂血症和高甘油三酯血症。
参照下面的实例将更好地理解本发明。这些实例旨在是本发明有代表性的特定实施方案，并且不旨在限制本发明的范围。
化学实施例
所有温度表示为℃并且所有的反应在室温(RT)下进行，除非另外说明。
分析型薄层层析(TLC)用于监测反应，确立快速层析条件和证实中间体或最终产物的纯度。所使用的TLC板是Merck TLC铝薄板硅胶60 F254。在室温下使用紫外线照射(波长＝254nm)或者2-丙醇中的0.1％溴甲酚绿喷显剂或在160℃下加热的KMnO4显色剂(KMnO4，Na2CO3，NaOH，H2O)将TLC板显色。
在Agilent LCMS上使用电喷雾电离(ESI)得到HPLC-MS光谱。Agilent仪器包括自动采样器1200、二元泵1100、5波长检测器1100和6100Single Quad。所使用的柱是XBridge C18。
洗脱液是溶液A(H2O中的0.1％TFA)和溶液B(CAN中的0.1％TFA)的混合物。所使用的梯度如下：梯度A(中间体表征)：保持5％溶液B的最初条件1分钟，再4分钟内线性增加至95％溶液B，在1分钟过程中保持在95％，在0.5分钟内回至最初条件并且维持1分钟；梯度B(实施例表征)：保持5％溶液B的最初条件1分钟，在10分钟内线性增加至60％，在0.5分钟内线形增加至95％，在3分钟的过程中保持在95％，在0.5分钟内回至最初条件并且维持1分钟。
在Agilent 1100(二元泵和5波长检测器)上使用人工或自动(自动采样器1100)注射开展对映体过量的测定。所使用的柱是恒溶剂模式的CHIRALPAKIA、CHIRALPAK IB或CHIRALPAK IC。取决于对对映异构体或非对映异构体所得到的分离选择洗脱液混合物：
-己烷和乙醇(0.1％TFA)
-己烷和丙醇(0.1％TFA)
-己烷和乙基乙酸盐(0.1％TFA)
-己烷和二氯甲烷(0.1％TFA)
-己烷和甲基叔丁基醚(0.1％TFA)
在来自Waters的Fractionlynx仪器上开展制备型HPLC纯化。该仪器包括级分收集器、2767样品管理器、泵控制模块II、515 HPLC泵、2525二元梯度模块、开关阀、2996光电二极管阵列检测器和Micromass ZQ。所使用的柱是Waters Sunfire C18，洗脱液是溶液A(H2O中0.1％TFA)和溶液B(CAN中0.1％TFA)的混合物。取决于样品中存在的杂质采用梯度，以便充分分离杂质和目标化合物。
在Agilent 1100仪器(二元泵5波长检测器)上使用人工注射，使用恒溶剂模式CHIRALPAK IA或CHIRALPAK IB柱开展手性制备型HPLC纯化。取决于使用分析方法所得到的对映异构体或非对映异构体的分离选择洗脱液混合物。通常的混合物与对于ee测定所使用的那些相同。
在Bruker ARX 300MHz上记录1H和13C NMR光谱。化学位移表示为百万分率，(ppm，δ单位)。偶合常数表示为Hertz单位(Hz)。分裂模式描述为表观多样性并且作为s(单线态)，d(二重态)，t(三重态)，q(五重态)，m(多重态)或br(broad)描述。
溶剂、试剂和原材料购自众所周知的化学品供应商诸如例如Sigma Aldrich、Acros Organics、VWR Int.、Sopachem或Polymer labs并且使用了下列缩写：
CAN或MeCN：乙腈，
DCM：二氯甲烷，
DCE：1，2-二氯乙烷，
EtOAc或AcOEt：乙基乙酸盐，
EtOH：乙醇，
MeOH：甲醇，
IPA：异丙醇，
PE：石油醚，
NMP：N-甲基吡咯烷酮，
RT：室温，
DIEA：N，N-二异丙基乙胺，
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯，
HOBt：1-羟基苯并三唑或1-羟基苯并三唑水合物，
DMAP：N，N-二甲氨基吡啶，
Y：产率，
g：克，
mg：毫克，
L：升，
mL：毫升，
μL：微升，
mol：摩尔，
mmol：毫摩尔，
h：小时，
min或mn：分钟，
TLC：薄层层析，
MW：分子量，
eq：等效，
THF：四氢呋喃，
TFA：三氟乙酸，
Ac：乙酰基，
ee：对映体过量，
tBu：叔丁基，
P：通过HPLC-MS测定的254nm下的UV纯度，
rt：保留时间，
BuLi：丁基锂，
CDI：羰基二咪唑，
TBDPS：叔丁基-二苯基甲硅烷基，
Boc2O：二-叔丁基二碳酸盐，
TBAF：四丁基氟化铵，
S-Phos：2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯基，
RM：反应混合物，
Nu：亲核体，
DMF：N，N-二甲基甲酰胺，
TMS：三甲基甲硅烷基。
一般合成方案
用于合成本发明大部分化合物的一般方法概述于方案1中。
方案1：用于合成本发明大部分化合物的一般方法
吡咯烷甲基乙酸酯中间体1.1用酰基氯或羧酸中间体1.2使用标准的酰胺偶联过程酰化得到差向异构混合物化合物1.3。
在一些情况下，差向异构体1.3a和1.3b通过层析(快速层析或制备型HPLC)分离；随后用氢氧化锂对中间体1.3a和1.3b进行皂化分别得到希望的羧酸产物1.4和1.5。
另外的中间体1.3用氢氧化锂皂化得到差向异构混合物1.6，其通过层析(快速层析或制备型HPLC)纯化得到希望的羧酸产物1.4和1.5。
如方案2中所示，吡咯烷酯中间体1.1从芳基或烷基Grignard或芳基-锂试剂合成。
方案2：用于制备吡咯烷酯中间体1.1的合成方案
向N-Boc-L-焦谷氨酸甲酯2.2中加入芳基或烷基Grignard或芳基-锂2.1得到中间体2.3，如Colandrea等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.2006，16，2905-2908以及Ying-zi Xu等，J.Org.Chem.1999，64，4069-4078中所述。一锅Boc脱保护和在酸性条件下的环亚胺形成得到环亚胺中间体2.4，其可以通过氢化作用或者氢硼化物试剂还原得到吡咯烷酯中间体1.1。在一些情况下差向异构体1.1a和1.1b通过快速层析分离。
芳基或烷基Grignard和芳基-锂试剂2.1使用方案3中所示方法学制备
方案3：用于芳基或烷基镁和芳基-锂试剂制备的合成方案
芳基或烷基Grignard试剂2.1a或者通过方法1(异丙基氯化镁/氯化锂)或者通过方法2(镁)从芳基卤制备并且芳基-锂试剂2.1b通过方法3(n-丁基锂)合成。
N-Boc-L-焦谷氨酸甲酯2.2使用在方案4中所示方法学合成。
方案4：用于制备N-Boc-L-焦谷氨酸甲酯2.2的合成方案
L-焦谷氨酸4.1转化至甲酯4.2，当将其用二叔丁基二碳酸盐进行Boc保护时得到中间体2.2。
联芳基和杂联芳基羧酸中间体1.2a使用方案5中所示三个途径(a、b或c)之一合成。
方案5：用于制备联芳基羧酸中间体1.2a的合成方案
在5.1和5.2之间进行Suzuki偶联得到联芳基酯中间体5.3，随后用氢氧化锂皂化得到联芳基羧酸中间体1.2a。
芳烷氧基芳基羧酸中间体1.2使用对于苄氧基苯甲酸中间体1.2b的方案6中所示方法学合成。
方案6：用于制备苄氧基苯甲酸中间体1.2b的合成方案
3，5-而羟基苯甲酸甲酯6.1用硫酸二甲酯进行甲基化得到中间体6.2。用苄基卤试剂6.3进行苄化得到酯中间体6.4，当随后使用氢氧化锂对其进行皂化时得到苄氧基苯甲酸中间体1.2b。
另外的合成方案
化合物编号24的合成描述于方案7中。
方案7：化合物编号24的合成
甲基取代吡咯烷酮中间体2.2的合成描述于方案8中。
方案8：甲基取代吡咯烷酮中间体的合成
偶极环化加成方法学以化合物编号217的合成例证并描述于方案9中。
方案9：偶极环化加成方法学。
化合物编号268的合成描述于方案10中。
方案10：化合物编号268的合成。
在化合物编号261制备中使用的中间体3-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酸的合成描述于方案11中。
方案11：中间体3-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酸的合成
化合物编号393的合成描述于方案12中。
方案12：化合物编号393的合成。
化合物编号369的合成描述于方案13中。
方案13：化合物编号369的合成。
化合物编号279的合成描述于方案14中。
方案14：化合物编号279的合成
一般方法
一般方法A：吡咯烷酯中间体1.1的合成
一般方法A以中间体1a(2S，5R)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯、中间体1b(2S，5S)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯和中间体1f(2S，5R)-5-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从2-溴吡啶(路线3，条件E)合成例证。
步骤1：(2-氯苯基)氯化镁的合称：路线1。
于室温，在Ar大气下，在Schlenk管中向无水THF中的2M异丙基氯化镁溶液(5.76mmol)中加入蒸馏THF中的氯化锂(5.76mmol)。将反应混合物冷却至-15℃并加入1-溴-2-氯苯(5.35mmol)并且将RM在-15℃下搅拌另外3h。将该(2-氯苯基)氯化镁粗溶液冷却至-40℃并在步骤2中如此使用。
步骤2：(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-(2-氯苯基)-5-氧代戊酸甲酯的合成。
于-40℃在Ar下，向在步骤1中得到的(2-氯苯基)氯化镁粗溶液中加入蒸馏THF(4mL)中的(S)-1-叔丁基2-甲基5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸酯(4.11mmol)溶液。将反应混合物于-40℃下搅拌2h，然后用10mL的氯化铵饱和水溶液淬灭。将混合物用AcOEt提取3次，将混合的有机物经无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速层析(洗脱液：环己烷/AcOEt)纯化得到标题化合物。Y：425mg(29％)，P：＞95％，rt＝4.24min，(M+H)+＝256。
步骤3：(S)-5-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯的合称。
将TFA(2mL)加入至DCM(2mL)中的(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-(2-氯苯基)-5-氧代戊酸甲酯溶液(1.08mmol)中并将反应混合物室温搅拌2h。将RM蒸发至干燥得到标题化合物。Y：574mg(56％)，P：＞95％，rt＝2.85min，(M+H)+＝238。
步骤4：
反应条件C：中间体1a(2S，5R)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯和中间体1b(2S，5S)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成。
于室温，在氮气情况下将三乙酰氧基硼氢化钠(0.091mol)分批加入到搅拌的1，2-二氯乙烷(200mL)中的(S)-5-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯溶液(0.076mol)中。加入TFA(0.76mol)并且于室温将反应混合物搅拌1.5h。LCMS显示原材料仍然残留，因此加入更多的TFA(～10mL)(得到pH 3-4)并且持续搅拌另外1.5h。所有的原材料被耗尽，加入水(30mL)，然后加入饱和NaHCO3水溶液(～400mL)直至中性pH。分离的水层用DCM提取(2×300ml)并将混合的有机物经无水MgSO4干燥并真空蒸发得到黄色油(17.5g)。粗产物通过柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc)得到作为无色油的中间体1a：Y：12g (66％)，P：＞95％，rt＝2.73min，(M+H)+＝240和中间体1b Y：3g(16％)，P：＞95％，(M+H)+＝240。
反应条件D：中间体(2S)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成。
氰基硼氢化钠(2.9mmol)加入至无水MeOH(20mL)中的(S)-5-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯溶液(2.42mmol)中并将反应混合物室温搅拌1h。将RM用水淬灭并用DCM提取。混合的有机物经无水MgSO4干燥并真空浓缩得到标题化合物。Y：338mg(59％)，P：＞95％，rt＝2.73min，(M+H)+＝240。
反应条件E：中间体1f：(2S，5R)-5-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从2-溴吡啶(路线3)的合成。
在10mL的圆底烧瓶中将(S)-5-(吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.208mmol)溶解在IPA(550μL)中得到褐色溶液。加入钯碳(3.95μmol)(10％w/w)，并在H2气下将反应物搅拌。
反应混合物于室温搅拌过夜。混合物经celite过滤并且在减压下浓缩以定量产率得到中间体1f。Y：12g(66％)，P：＞95％，rt＝2.34min，(M+H)+＝207。
下列中间体使用一般方法A从特别的试剂合成：
中间体1c：(2S，5R)-5-(3-氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从2-溴-3-氯吡啶合成(路线3，条件C)；
中间体1e：(2S)-5-([1，1’-联苯基]-3-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从联苯基-3-基溴化镁合成(条件C)；
中间体1g：(2S)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从1-溴-2-氟苯合成(路线1，条件C)，rt＝2.5min(梯度A)；
中间体1i：(2S)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从1-溴-2-甲氧基苯合成(路线1，条件D)；
中间体1j：(2R)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从1-溴-2-氯苯合成(路线1，条件D)；
中间体1k：(2S)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从4-氯苯基溴化镁合成(条件C)；
中间体1l：(2S)-5-([1，1’-联苯基]-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从[1，1′-联苯基]-4-基溴化镁合成(条件C)；
中间体1m：(2S)-5-(2-氯苄基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从2-氯苄基氯化镁合成(条件C)；
中间体1n：(2S)-5-环己基吡咯烷-2-羧酸甲酯从环己基氯化镁合成(条件C)；
中间体1o：(2S)-5-([1，1’-联苯基]-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯从[1，1′-联苯基]-2-基溴化镁合成(条件C)；
中间体1p：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(条件C)，从使用方案8中所述合成路线得到的(S)-1-叔丁基2-甲基4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸酯开始；
中间体1q：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(条件C)，从(S)-1-叔丁基2-甲基-4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸酯开始；
中间体1r：(2S，5R)-5-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；
中间体1s：(2S，5R)-5-(邻-甲苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；
中间体1t：(2S，5R)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸甲酯(条件E)；
中间体1u：(2S，5R)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1v：(2S，5R)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1w：(2S，5R)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸(路线1，条件E)；
中间体1x：(2S，5R)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件E)；
中间体1y：(2S，5R)-5-环己基吡咯烷-2-羧酸甲酯通过使用MeOH中的PtO2对中间体1t进行氢化作用合成；
中间体1z：(2R，5R)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1a1：(2S，5S)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1b1：(2R，5S)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1c1：(2S，5R)-5-(2，6-二氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件E)；
中间体1d1：(2S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件E)；
中间体1e1：(2S，5R)-5-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1f1：(2S，5R)-5-异丁基吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线2，条件E)；
中间体1g1：(2S，5R)-5-异丙基吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件E)；
中间体1h1：(2S，5R)-5-环戊基吡咯烷-2-羧酸甲酯(条件E)；
中间体1i1：(2S，5R)-5-(2-溴苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1j1：(2S，5S)-5-异戊基吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线2，条件E)；
中间体1k1：(2S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件E)；
中间体1l1：(2S，5R)-5-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-i羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1m1：(2S，5R)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1n1：(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)，rt＝2.6min(梯度A)；
中间体1o1：(2S，5R)-5-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)；
中间体1p1：(2S，5R)-5-(4-氰基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(路线1，条件C)。
一般方法B：芳氧基芳基羧酸中间体1.2b的合成
以中间体2a 3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸的合成例证一般方法B。
步骤1：3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成。
向无水丙酮(40mL)中的3，5-二羟基苯甲酸甲酯溶液(29.76mmol)中加入硫酸二甲酯(29.69mmol)、四丁基碘化铵(2.97mmol)和碳酸钾(59.42mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。RM用水稀释并用AcOEt提取。混合的有机物经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物经快速层析(洗脱液：PE/AcOEt)纯化得到标题化合物。Y：1.7g(31％)，P：＞95％，rt＝3.75min，(M+H)+＝183。
步骤2：3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
向无水丙酮(2mL)中的3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯溶液(0.55mmol)中加入苄基溴(0.55mmol)、碳酸钾(0.66mmol)和碘化钠(0.055mmol)。反应混合物于55℃搅拌5h。RM用AcOEt和1M氢氧化钠水溶液稀释。有机层分离、经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物经快速层析(洗脱液：PE/AcOEt)纯化得到标题化合物。Y：104mg(69％)，P：＞95％，rt＝4.53min，(M+H)+＝273。
步骤3：中间体2a 3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸的合成。
向THF(1mL)中的3-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯溶液(0.38mmol)中加入水(1mL)中的氢氧化锂溶液(1.53mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。RM用1M HCl水溶液淬灭并用DCM提取三次。混合的有机物经无水MgSO4干燥并真空浓缩得到标题化合物。Y：92mg(94％)，P：＞95％，rt＝3.95mn，(M+H)+＝259。
下列中间体使用一般方法B从特别的试剂合成：
中间体2b：3-((4-氯苄基)氧基)-5-甲氧基苯甲酸，
中间体2c：3-甲氧基-5-苯乙氧基苯甲酸，
中间体2d：3-(3，3-二苯基丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸，
中间体2e：3-甲氧基-5-((4-(甲基磺酰)苄基)氧基)苯甲酸，
中间体2f：3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸，
中间体2g：3-((3，5-二甲基异
一般方法C：本发明的大多数化合物的合成
一般方法C以实施例1：化合物编号1：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸的合成例证。
步骤1：(2S，5R)-甲基5-(2-氯苯基)-1-(2’-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
条件A：
在100mL圆底烧瓶中，于氩下，在DCM(138mL)中溶解2′-甲氧基联苯基-4-羧酸(15.714g，68.8mmol)。得到白色悬浮液，向其中相继加入亚硫酰氯(7.49mL，103mmol)和DMF(0.107mL，1.377mmol)。将反应混合物回流加热(40℃)3小时。使溶液自然地达到室温(黄-橙溶液)。将RM在减压下浓缩。通过使用DCM的两个共蒸发循环去除过量的亚硫酰氯。所得到的褐色残留物真空干燥得到17g褐色固体。粗产物在下一步骤中无需进一步纯化而使用。
在500mL圆底烧瓶中，在氩下，加入(2S，5R)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(15g，62.6mmol)、DCM(62.4mL)和Et3N(9.59mL，68.8mmol)。向冷却至0℃的该溶液中逐滴加入(通过滴液漏斗)DCM(83mL)中的2′-甲氧基联苯基-4-羰基氯溶液(16.98g，68.8mmol)(深褐色溶液)。将RM搅拌从0℃至室温过夜。将RM转移至分液漏斗并用25mL HCl 6M洗涤，用75mL水稀释。将有机层在搅拌下，在0.3g Norit AS存在下用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到34g浅褐色泡沫油性残留物。通过柱层析(洗脱液：EtOAc/PE：1/2)纯化得到米色固体的预期产物。Y：25.4g(90％)，P＞95％。
条件B：向无水ACN(2mL)中的2′-甲氧基联苯基-4-羧酸2b溶液(1.1mmol)中加入HATU(1.1mmol)。5分钟后加入(2S，5R)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯1a(1mmol)和DIEA(1.2mmol)。反应混合物室温搅拌4天。反应混合物用AcOEt稀释并用NaHCO3饱和水溶液和水洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发。粗产物经快速层析(洗脱液：环己烷/AcOEt)纯化得到标题化合物。Y：300mg(67％)，P＞95％，rt＝4.85min，(M+H)+＝451。
步骤2：实施例1：化合物编号1：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸的合成
向THF(5mL)中的(2S，5R)-甲基5-(2-氯苯基)-1-(2’-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯溶液(0.67mmol)中加入水(5mL)中的氢氧化锂溶液(2.67mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。RM用1M HCl水溶液淬灭并用AcOEt提取两次。混合的有机物经无水MgSO4干燥并真空浓缩得到作为无色固体的标题化合物。Y：250mg(86％)，P：＞95％，rt＝6.05min，(M+H)+＝436。
一般方法D：联芳基羧酸中间体1.2a的合成
在制备联芳基或杂联芳基中间体中使用三种路线(a、b和c)。
路线a以中间体2h 2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸的合成例证。
步骤1：2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯的合成
在甲苯(975mL)和EtOH(525mL)中的4-碘苯甲酸甲酯(86.2g，0.33mol)和2-甲氧基苯硼酸(50.0g，0.33mol)混合物用氮鼓泡脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(19.0g，16.5mmol)和4M水性Na2CO3(271.5mL，1.09mol)并将混合物于100℃氮气下搅拌过夜。在冷却至室温后，加入EtOAc(1.5L)和水(1.5L)，并将分离的有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发剩下褐色油性固体(107g)。残留物通过柱层析使用5-50％EtOAc/汽油的增加梯度纯化得到黄色固体的标题化合物。Y：51g(64％)，P＞80％。
步骤2：中间体2h 2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸的合成
LiOH.H2O(89g，2.1mol)加入至THF(500mL)和H2O(1L)混合物中的2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯搅拌混悬液(51g，0.21mol)中。加入更多量的THF(～500mL)和H2O(～1L)以溶解大多数的固体。于室温搅拌过夜后，更多的固体沉淀并且原材料仍然剩余。将混合物加热至50℃4小时，之后所有固体溶解并且原材料没有残留。在冷却至室温后，加入饱和的水性柠檬酸直到pH＝6-7，其产生白色沉淀。通过真空蒸发去除THF并将所得到的悬浮液过滤。用水洗涤固体数次并50℃干燥过夜得到作为灰白色固体的中间体2h。Y：43g(90％)，P＞90％。
路线b以中间体2s2 4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸的合成例证。
步骤1：4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯
在烘干的玻璃管中，在氩下加入4-甲氧基羰基苯基硼酸(381mg，2.116mmol)和4-溴-2-甲氧基嘧啶(200mg，1.058mmol)。开展三次真空/氩循环并且加入甲苯(5mL)，然后加入2M的K2CO3水溶液(0.106mmol)。所得到的混合物脱气(氩鼓泡进入溶液中5-10分钟)。
然后加入Tetrakis(三苯基膦)钯(0)(0.1mmol)并将混合物加热至95℃过夜。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤。水层进一步用EtOAc提取并且混合的有机层干燥并浓缩。残留物在硅胶(环己烷/EtOAc)上纯化，得到243mg淡黄色固体的期望产物(94％产率)。
步骤2：中间体2s2 4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸的合成
使用如路线a步骤2中相同的条件。
下列中间体使用一般方法D路线b从特别的试剂合成：
中间体2i：2′，5′-二氯-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2j：4-(嘧啶-5-基)苯甲酸；
中间体2k：4-(呋喃-3-基)苯甲酸；
中间体2l：4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸，
中间体2m：4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲酸；
中间体2n：4-(吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2o：4-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2p：4-(吡啶-4-基)苯甲酸；
中间体2q：4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2r：4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸，rt＝3.4min(梯度A)；
中间体2s：4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2t：4′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2u：4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2v：4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2w：3′-氯-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2x：2′-氯-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2y：4′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2z：3′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2a1：2′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2b1：4-(萘-2-基)苯甲酸；
中间体2c1：3′，5′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2d1：2′-羟基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2e1：2′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2f1：4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲酸；
中间体2g1：4-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2h1：4-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2i1：5-甲氧基-6-苯基烟酸；
中间体2j1：4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酸；
中间体2k1：2-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2l1：4-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2m1：4-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2n1：4-(噻吩-3-基)苯甲酸；
中间体2o1：4-环己基苯甲酸；
中间体2p1：2′-(甲基磺酰)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2q1：4-(嘧啶-2-基)苯甲酸；
中间体2r1：4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯甲酸；
中间体2s1：4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸，rt＝3.4min(梯度A)；
中间体2t1：4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸；
中间体2u1：4-(吡啶-2-基)苯甲酸；
中间体2v1：2′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2w1：2′，6′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸，
中间体2x1：2′，4′-二氯-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2y1：2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2z1：2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2a2：4′-氯-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2b2：4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸；
中间体2c2：4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲酸；
中间体2d2：2-氯联苯基-4-羧酸；
中间体2e2：2′-氯-2-甲氧基联苯基-4-羧酸，
中间体2f2：3-甲氧基-4-(嘧啶-5-基)苯甲酸；
中间体2g2：2′-(甲氧基甲基)联苯基-4-羧酸；
中间体2h2：4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2i2：3-甲氧基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸，rt＝3.2min(梯度A)；
中间体2j2：4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯甲酸；
中间体2k2：4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯甲酸；
中间体2l2：4-(2-氯-4-(二甲氨基)嘧啶-5-基)苯甲酸；
中间体2m2：4-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸；
中间体2n2：4-(2-甲基噻吩-3-基)苯甲酸；
中间体2o2：2′，6′-二氯联苯基-4-羧酸甲酯；
中间体2p2：2′-氯-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2q2：2′-(二甲氨基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2r2：3-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2t2：4-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸；
中间体2u2：4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸；
中间体2v2：2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2w2：2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2x2：2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2y2：3-氯-4-(嘧啶-4-基)苯甲酸；
中间体2z2：2-氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2a3：2′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2b3：4′-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2c3：4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2d3：4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2e3：4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2f3：3-氯-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸；
中间体2g3：3-氯-4-(嘧啶-5-基)苯甲酸；
中间体2h3：2′，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2i3：3′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2j3：2′，3′，4′-三甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2k3：2′，3′，6′-三甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2l3：3′，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2m3：2′，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2n3：2′-异丙基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2o3；2′-乙基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2p3：4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2q3：4-(2，4-双(苄氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸；
中间体2r3：3-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2s3：5-甲氧基-6-(2-甲氧基苯基)烟酸；
中间体2t3：5-甲氧基-6-(2-甲氧基苯基)烟酸；
中间体2u3：3′-氰基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2v3：3′-氰基-2′，4′-双(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2w3：3′-氨基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2x3：2′-甲基-3′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸通过3′-氨基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯(其使用一般方法D，路线b合成)的磺酰化和随后的皂化得到。磺酰化过程(如J.Org.Chem.2003，68和，5300-5309)：3′-氨基-2′-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(0.83mmol)溶解在干的Et2O(5mL)中并冷却至0℃。然后加入吡啶(5.00mmol)，接着逐滴加入甲磺酰氯(5.00mmol)。将反应室温搅拌2h。将沉淀物过滤并用Et2O洗涤。有机层用HCl 1M水溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩，以定量产率得到265mg褐色油的预期产物；
中间体2y3：3′-乙酰胺基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸通过3′-氨基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯(其使用一般方法D，路线b合成)乙酰化和随后的皂化得到。乙酰过程：在N2下向干DCM(5mL)中的3′-氨基-2′-甲基联苯基-4-羧酸甲酯溶液(0.83mmol)中加入乙酰氯(0.95mmol)，接着加入Et3N(0.91mmol)。将RM室温搅拌过夜。然后将RM浓缩并将粗产物在硅胶(环己烷/EtOAc)上纯化，得到205mg作为黄色油的预期产物(87％产率)；
中间体2z3：5′-氰基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸，rt＝3.7min(梯度A)；
中间体2a4：5′-氰基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸，rt＝3.9min(梯度A)；
中间体2b4：4-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2c4：4′-乙酰胺基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸通过2′-甲氧基-4′-硝基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯(其使用一般方法D，路线b合成)的硝基还原，接着用乙酰氯(过程在中间体2y3合成中描述)乙酰化并皂化基得到；
中间体2d4：3-甲氧基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2e4：2′，3，6′-三甲氧基-[2，3′-联吡啶]-5-羧酸；
中间体2f4：5′-氰基-2′，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2g4：2′-氰基-4′，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2h4：3′，4′，5′-三甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2i4：2′-(氰基甲基)-4′，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2j4：3′，4′-二氰基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2k4：5′-氰基-2′-氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2l4：2-氟-3′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2m4：4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸；
中间体2n4：3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2r4：4-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯甲酸，rt＝3.2min(梯度A)；
中间体2s4：2′-氰基-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2u4：3′-氰基-4′-氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2v4：2′-氯-5′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2w4：2′-氰基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2x4：2′-甲基-3′-(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸通过3′-氨基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯的磺酰化作用，然后用碘甲烷进行氨苯磺胺N-甲基化作用和随后的皂化得到。3′-氨基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯使用一般方法D(路线b)合成；氨苯磺胺N-甲基化过程：于室温在氩气下，向玻璃管中加入干DMF(2mL)中的2′-甲基-3′-(甲磺酰胺基)联苯基-4-羧酸甲酯(0.438mmol)和氢化钠(0.570mmol)。室温30分钟后，加入碘甲烷(1.315mmol)并将混合物室温搅拌1.5h。然后加入盐水并将水性层用EtOAc提取。有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以定量产率得到作为浅黄色油的预期的粗产物；rt＝3.4min(梯度A)
中间体2y4：6-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基烟酸；
中间体2z4：6-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲氧基烟酸；
中间体2a5：6-(2，4-二甲氧基苯基)烟酸；
中间体2f5：4-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸.
路线c以中间体2g5 3-氯-4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸的合成例证
步骤1：3-氯-4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯的合成
在烘干的玻璃管中在氩下加入2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(2.0mmol)和5-碘代-2，4-二甲氧基嘧啶(1.0mmol)。将管进行三次真空/氩循环并且加入甲苯(5mL)，随后加入2M K2CO3水溶液(3.0mmol)。将所得到的混合物脱气(氩鼓泡进入溶液中5-10分钟)。然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5％)和S-Phos(10％)并将混合物加热至95℃过夜。混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤。水性层进一步用EtOAc提取并将混合的有机层干燥并浓缩。残留物在硅胶(环己烷/EtOAc)上纯化，得到143mg作为浅黄色固体的预期产物(93％产率)。
步骤2：使用与2h合成相同过程的皂化反应。
下列中间体使用一般方法D路线c从特别的试剂合成：
中间体2h5：2-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2j5：5-(2-甲氧基苯基)吡嗪-2-羧酸；
中间体2k5：3-甲氧基-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2l5：3-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2m5：3-氯-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸(上面例证)；
中间体2n5：4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯甲酸；
中间体2r4：4-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯甲酸；
中间体2p5：2′-甲氧基-4′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸通过2′-甲氧基-4′-硝基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯(其使用一般方法D，路线c合成)的硝基还原，随后用甲磺酰氯(过程描述于中间体2x3合成中)进行磺酰化和皂化得到。硝基还原过程：向无水EtOH(35ml)中的2′-甲氧基-4′-硝基联苯基-4-羧酸甲酯溶液(1.184mmol)中加入水(0.4mL)中的Raney Ni浆。于50℃将混合物搅拌过夜。RM在celite上过滤，并将固体用MeOH洗涤。将滤液蒸发得到预期产物，其无需进一步纯化使用；
中间体2q5：4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸；
中间体2s5：2-氟-4′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸通过4′-氨基-2-氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯的磺酰化和随后的皂化得到，4′-氨基-2-氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯使用一般方法D，路线c合成；
中间体2t5：2-氟-3′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸通过3′-氨基-2-氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯的磺酰化和随后的皂化得到，3′-氨基-2-氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯使用一般方法D，路线c合成；
中间体2u5：2′-氰基-2-氟-[1，1′-联苯基]-4-羧酸；
中间体2v5：2′-甲氧基-4′-(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸通过2′-甲氧基-4′-硝基-[1，1′-联苯基]-4-羧化物的硝基还原，随后用甲磺酰氯进行磺酰化，然后用碘甲烷进行氨苯磺胺N-甲基化和随后的皂化得到；rt＝3.7min(梯度A).2′-甲氧基-4’-硝基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯使用一般方法D(路线c)合成。
使用suzuki偶联过程从4-溴-3-氟苯甲酸甲酯和(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)硼酸得到中间体2w54-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-3-氟苯甲酸描述于文献中(J.Org.Chem.，2008，73，2176-2181)；rt＝3.5min(梯度A)。
除非另外说明，实施例2至44的化合物使用一般方法C从中间体1a和商业可得到的羧酸或酰基氯合成。
实施例2：化合物编号2：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例3：化合物编号3：(2S，5R)-1-(3-((4-氯苄基)氧基)-5-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例4：化合物编号4：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-氟-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2b合成。
实施例5：化合物编号5：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例6：化合物编号6：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-5-苯乙氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2c合成。
实施例8：化合物编号8：(2S，5R)-1-([1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例9：化合物编号9：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-(3，3-二苯基丙氧基)-5-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2d合成。
实施例10：化合物编号10：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-氟-[1，1′-bi苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例11：化合物编号11：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例12：化合物编号12：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-5-((4-(甲基磺酰)苄基)氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2e合成。
实施例13：化合物编号13：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例14：化合物编号14：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3，5-二甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例15：化合物编号15：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(苯氧基甲基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例16：化合物编号16：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例17：化合物编号17：(2S，5R)-1-(3-氯-5-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例18：化合物编号18：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4′-氟-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例19：化合物编号19：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-苯乙氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例20：化合物编号20：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(苯并二氢吡喃-3-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例21：化合物编号21：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3，5-二乙氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例23：化合物编号23：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-苯乙氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例24：化合物编号24：(2S)-1-([1，1′-联苯基]-4-羰基)-4-苄基-5-苯基吡咯烷-2-羧酸如方案24中所述合成。
实施例25：化合物编号25：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1，2，3，4-四氢化萘-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例26：化合物编号26：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-异丁基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例27：化合物编号27：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例28：化合物编号28：(2S，5R)-1-([1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸。
实施例29：化合物编号29：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例30：化合物编号30：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-苯基烟酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例31：化合物编号31：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2f合成。
实施例32：化合物编号32：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例33：化合物编号33：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例34：化合物编号34：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例35：化合物编号35：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-异丙氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例36：化合物编号36：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-((3，5-二甲基异
实施例37：化合物编号37：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例38：化合物编号38：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例39：化合物编号39：(2S，5R)-1-(3-(苄氧基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例40：化合物编号40：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例41：化合物编号41：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-苯基嘧啶-5-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例42：化合物编号42：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例43：化合物编号43：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-环丙基-1，2，4-
实施例44：化合物编号44：4-((2S，5R)-2-羧基-5-(2-氯苯基)吡咯烷-1-羰基)-2，6-二甲氧基嘧啶-1-
实施例45：化合物编号45：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-苯基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例46：化合物编号46：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例47：化合物编号47：(2S，5R)-1-([1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(3-氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1c合成。
实施例48：化合物编号48：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例49：化合物编号49：(2S，5S)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1b合成。
实施例50：化合物编号50：(2S，5R)-1-(3，5-二甲氧基苯甲酰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸从中间体1d((2S，5R)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸甲酯)合成。1d使用方案4中所述的合成步骤从商业可得到的(2S，5R)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸合成。
实施例51：化合物编号51：(S)-5-([1，1′-联苯基]-3-基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1e合成。
实施例52：化合物编号52：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例53：化合物编号53：(2S，5S)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1b合成。
实施例54：化合物编号54：(2S，5R)-1-([1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1f合成。
实施例55：化合物编号55：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(5-苯基吡啶甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例57：化合物编号57：(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g合成。
实施例58：化合物编号58：(2S，5R)-1-(2-([1，1′-联苯基]-4-基)乙酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例59：化合物编号59：(2R，5S)-1-([1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1h合成。1h使用方案4中所述的合成步骤从商业可得到的(2R，5S)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸合成。
实施例60：化合物编号60：(2S，5R)-5-苯基-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1d合成。
实施例61：化合物编号61：(2R，5S)-5-苯基-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1h合成。
实施例62：化合物编号62：(2S，5R)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1i合成。
实施例63：化合物编号63：(2R，5S)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1j合成。
实施例64：化合物编号64：(2R，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1j合成。
实施例65：化合物编号65：(2S)-5-(4-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1k合成。
实施例66：化合物编号66：(2S)-5-([1，1′-联苯基]-4-基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1l合成。
实施例67：化合物编号67：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯使用一般方法C而无最后的皂化步骤合成。
实施例68：化合物编号68：(2S)-5-(2-氯苄基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1m合成。
实施例69：化合物编号69：(2S)-5-环己基-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1n合成。
实施例70：化合物编号70：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例71：化合物编号71：(2S，5S)-5-(2-氯苯基)-1-(3，5-二甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1b合成。
实施例72：化合物编号72：(2S，5R)-5-([1，1′-联苯基]-2-基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1o合成。
实施例74：化合物编号74：2-((2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-基)乙酸。化合物编号40与THF中的氯甲酸乙酯(1.03eq)在三乙胺(1.03eq)存在下反应，然后加入二乙醚中的重氮甲烷(2eq)溶液，将混合物室温搅拌2.5天。反应混合物以10％的柠檬酸水溶液终止并用二乙醚稀释。用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤有机层，然后真空浓缩。将残留物溶解于MeOH中并且加入苯甲酸银(1eq)和三乙胺(2eq)。将RM室温搅拌45分钟并用AcOEt稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水1M水性HCl洗涤，在无水MgSO4上干燥并蒸发至干得到标题化合物。
实施例75：化合物编号75：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-苯基嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例76：化合物编号77：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(2-氯苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例77：化合物编号78：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(2-甲氧基苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例78：化合物编号79：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(3-氟苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例79：化合物编号80：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(3-甲氧基苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例80：化合物编号81：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(4-甲氧基苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例81：化合物编号82：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(4-氟苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例82：化合物编号83：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例83：化合物编号84：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-甲基-6-苯基烟酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例84：化合物编号88：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2u1合成。
实施例85：化合物编号89：(2S，5R)-1-(4-((4-氯苯氧基)甲基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例86：化合物编号91：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸
实施例87：化合物编号92：(2S，5R)-1-(4-((2-氯苯氧基)甲基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1b合成。
实施例88：化合物编号95：(2S，5R)-1-(4-((3-氯苯氧基)甲基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例89：化合物编号96：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((对-甲苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例90：化合物编号99：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((3，5-二甲基异
实施例91：化合物编号102：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例92：化合物编号104：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例93：化合物编号105：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(异
实施例94：化合物编号106：(2S，5R)-1-(4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例95：化合物编号107：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-(对-甲苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例96：化合物编号108：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例97：化合物编号109：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例98：化合物编号110：(2S，5R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例99：化合物编号111：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(
实施例100：化合物编号112：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例101：化合物编号113：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，5′-二氯-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2i合成。
实施例102：化合物编号114：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2j合成。
实施例103：化合物编号115：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(呋喃-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2k合成。
实施例104：化合物编号116：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2l合成。
实施例105：化合物编号117：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2m合成。
实施例106：化合物编号118：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2n合成。
实施例107：化合物编号119：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2o合成。
实施例108：化合物编号120：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2p合成。
实施例109：化合物编号121：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2q合成。
实施例110：化合物编号122：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2r合成。
实施例111：化合物编号123：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2s合成。
实施例112：化合物编号124：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2t合成。
实施例113：化合物编号125：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2u合成。
实施例114：化合物编号126：(2S，5R)-1-(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2v合成。
实施例115：化合物编号127：(2S，5R)-1-(3′-氯-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2w合成。
实施例116：化合物编号128：(2S，5R)-1-(2′-氯-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2x合成。
实施例117：化合物编号129：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2y合成。
实施例118：化合物编号130：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2z合成。
实施例119：化合物编号131：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2a1合成。
实施例120：化合物编号132：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(萘-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2b1合成。
实施例121：化合物编号133：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′，5′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2c1合成。
实施例122：化合物编号134：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-羟基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2d1合成。
实施例123：化合物编号135：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2e1合成。
实施例124：化合物编号136：(2S，5R)-1-(2′-(苄氧基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例125：化合物编号137：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-苯氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例126：化合物编号138：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-异丙氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例127：化合物编号139：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-异丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例128：化合物编号140：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-(环丙基甲氧基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例129：化合物编号141：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-((4-氟苄基)氧基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例130：化合物编号142：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2l1合成。
实施例131：化合物编号143：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2m1合成。
实施例132：化合物编号149：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(噻吩-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2n1合成。
实施例133：化合物编号150：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-环己基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2o1合成。
实施例134：化合物编号152：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(9-氧代-9H-芴-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例135：化合物编号153：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-(甲基磺酰)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2p1合成。
实施例136：化合物编号155：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(9-甲基-9H-咔唑-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例137：化合物编号156：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-苯氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例138：化合物编号157：(2S，5R)-1-(4-苄基苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例139：化合物编号158：(2S，5R)-1-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例140：化合物编号159：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2q1合成。
实施例141：化合物编号160：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2r1合成。
实施例142：化合物编号161：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2s1合成。
实施例143：化合物编号162：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2t1合成。
实施例144：化合物编号168：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(环己甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例145：化合物编号169：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-甲基戊酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例146：化合物编号172：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例147：化合物编号173：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例148：化合物编号174：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-4-吗啉基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例149：化合物编号175：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(哌啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例150：化合物编号176：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-吗啉基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例151：化合物编号177：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氰基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例152：化合物编号178：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-氯苯基)环己甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例153：化合物编号179：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-苯基环己甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例154：化合物编号183：((2R，5S)-2-(2-氯苯基)-5-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)甲酮：
步骤1：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
向包含THF(5mL)中的化合物编号1(0.2g，0.459mmol)的玻璃管中加入CDI(0.167g，0.11mmol)。将RM室温搅拌30mn，然后在RM中进行NH3鼓泡1mn。RM用HCl 1M稀释并用EtOAc提取。有机层经MgSO4干燥过夜。RM真空浓缩并将残留物(164mg)在MeCN中稀释并通过新的PE-AX(2g)筒。将滤液浓缩得到标题中间体.Y：0.14g(70％)，P＞80％，rt＝4.08mn(梯度A)。
步骤2：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-甲腈的合成
在包含(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.14g，0.322mmol)的50mL圆底烧瓶中加入DMF(3.22mL)。将RM脱气并置于Ar下。加入三聚氰氯(0.059g，0.322mmol)并将RM室温搅拌90mn。RM用NaHCO3(水饱和溶液)稀释并用AcOEt提取。有机相用盐水(2×)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到126mg标题产物。Y：0.126g(94％)，P＞80％，rt＝4.53mn(梯度A)，(M+H)+＝417/419。
步骤3：化合物编号183的合成
在烘干的玻璃管中在Ar下加入叠氮化钠(0.086g，1.330mmol)和THF(5mL)。相继加入在1mL THF中稀释的氯化铝(0.101g，0.756mmol)和(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-甲腈(0.126g，0.302mmol)。将RM于60℃加热过夜。加入叠氮化钠(0.086g，1.33mmol)和氯化铝(0.101g，0.756mmol)并且将RM于60℃再搅拌7h。使RM达到室温并用HCl 6N淬灭，并AcOEt提取(2×)。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到160mg作为黄色油的粗产物。粗产物经快速层析(DCM/MeOH：95/5)和SPE纯化，使用PEAX筒并用ACN，然后用ACN+HCl洗脱。来自PEAX级分的在MeCN溶液中的粗产物在真空中浓缩。残留物在ACN/水中冻干(2mL/1mL).Y：13mg(9％)，P＝100％，rt＝5.19mn(梯度B)，(M+H)+＝460。
实施例155：化合物编号184：(2R，5S)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1j和2h合成。
实施例160：化合物编号189：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(2-氟苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例162：化合物编号191：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(5-甲氧基-6-苯基烟酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2i1合成。
实施例163：化合物编号192：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例164：化合物编号193：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2j1合成。
实施例165：化合物编号194：(2S)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1p和2h合成。
实施例166：化合物编号195：(2S)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1q和2h合成。
实施例167：化合物编号196：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2k1合成。
实施例168：化合物编号197：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2v1合成。
实施例169：化合物编号198：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，6′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2w1合成。
实施例170：化合物编号199：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，4′-二氯-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2x1合成。
实施例171：化合物编号200：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2y1合成。
实施例172：化合物编号201：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2z1合成。
实施例173：化合物编号202：(2S，5R)-1-(4′-氯-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2a2合成。
实施例174：化合物编号203：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2b2合成。
实施例175：化合物编号204：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2c2合成。
实施例176：化合物编号205：(2S，5R)-1-([1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1r合成。
实施例177：化合物编号206：(2R，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1j合成。
实施例178：化合物编号207：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
实施例179：化合物编号208：(2S，5R)-甲基5-(2-氯苯基)-1-(2’-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯在一般方法C的步骤1中得到。
实施例180：化合物编号217：(2S，4S，5S)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-4-(苯基磺酰)吡咯烷-2-羧酸使用方案9中所述方法合成。
实施例181：化合物编号220：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-4-氰基-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用方案9中所述方法合成。
实施例182：化合物编号224：(2S，5R)-1-(2-氯-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2d2合成。
实施例183：化合物编号225：(2S，5R)-1-(2′-氯-2-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2e2合成。
实施例184：化合物编号226：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-(2-甲氧基乙氧基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸从中间体1a和通过2’-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-羧酸甲酯皂化反应得到的2′-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-羧酸合成。后一中间体使用Mitsunobu化学制备：
于0℃向THF(12.5mL)中的2’-羟基联苯基-4-羧酸甲酯(300mg，1.31mmol)、三苯基膦(517mg，1.97mmol)和2-甲氧基乙醇(130μL，1.64mmol)溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(388μL，1.97mmol)。混合物室温搅拌过夜并用甲醇将反应淬灭。反应混合物用水稀释并用DCM(25mL)提取。有机层用水洗涤，干燥并真空浓缩。粗产物通过柱层析(环己烷/EtOAc＝1/1)纯化得到作为黄色油的2′-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-羧化物。Y：450mg(78％)，P：65％，rt＝2.5mn(梯度A)，Rf(环己烷/EtOAc＝95/5)＝0.75。
实施例185：化合物编号230：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2f2合成。
实施例186：化合物编号231：(2S，5R)-1-(2′-甲脒基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸。
步骤1：于室温，向EtOH(1mL)中的化合物编号197前体(2S，5R)-甲基5-(2-氯苯基)-1-(2’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(100mg，0.225mmol)和盐酸羟胺(32mg，0.45mmol)溶液中逐滴加入三乙胺(64μL，0.45mmol)。混合物回流搅拌2天。将混合物冷却至室温并浓缩。粗产物通过柱层析(DCM/MeOH＝98/2)纯化得到无色固体的(2S，5R)-甲基5-(2-氯苯基)-1-(2’-((E)-N’-羟基甲脒基)联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。Y：113mg(63％)，P：＞80％，rt＝3.6mn(梯度A)，Rf(DCM/MeOH＝9/1)＝0.3。
步骤2：
于室温在H2大气压下，使用水中的Raney镍催化剂浆液(2个真空/N2循环然后2个真空/H2循环)将(EtOH/THF/AcOH＝1/1/0.025)(2mL)中的(2S，5R)-甲基5-(2-氯苯基)-1-(2’-((E)-N’-羟基甲脒基)联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯溶液氢化45分钟。催化剂经Celite过滤出然后将滤液真空浓缩得到略带绿色固体的(2S，5R)-1-(2’-甲脒基联苯基羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。Y：64mg(99％)，P：70％，rt＝3.5mn(梯度A)。
步骤3：(2S，5R)-1-(2’-甲脒基联苯基羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯如一般方法C中所例证皂化得到化合物编号231。
实施例187：化合物编号232：(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g合成。
实施例188：化合物编号233：(2S，5R)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(邻-甲苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1s合成。
实施例189：化合物编号234：(2S，5R)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1i合成。
实施例190：化合物编号235：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-(甲氧基甲基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2g2合成。
实施例191：化合物编号236：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2h2合成。
实施例192：化合物编号237：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2i2合成。
实施例193：化合物编号238：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2j2合成。
实施例194：化合物编号239：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸从中间体1a和通过4-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯皂化所得到的4-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯甲酸合成。后一中间体使用对于化合物编号226合成所述的Mitsunobu化学制备。
实施例195：化合物编号240：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2k2合成。
实施例196：化合物编号241：(2S，5R)-1-(4-(2-氯-4-(二甲氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和212合成。
实施例197：化合物编号242：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2m2合成。
实施例198：化合物编号227：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2n2合成并且通过制备型HPLC进一步纯化。
实施例199：化合物编号228：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，6′-二氯-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2o2合成。
实施例200：化合物编号229：(2S，5R)-1-(2′-氯-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2p2合成。
实施例201：化合物编号243：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-(二甲氨基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2q2合成。
实施例202：化合物编号246：(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2r合成。
实施例203：化合物编号247：(2S，5R)-1-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2s1合成。
实施例204：化合物编号249：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2r2合成。
实施例205：化合物编号269：(2S，5R)-1-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2h2合成。
实施例206：化合物编号261：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和3-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酸合成(条件B)。3-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酸的合成描述于方案11中。
实施例207：化合物编号272：(2S，5R)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1t和2h合成(条件A)。
实施例208：化合物编号273：(2S，5R)-5-(3-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1u和2h合成(条件A)。
实施例209：化合物编号274：(2S，5R)-5-(4-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1v和2h合成(条件A)。
实施例210：化合物编号275：(2S，5R)-5-(3-氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1w和2h合成(条件A)。
实施例211：化合物编号276：(2S，5R)-5-(4-氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1x和2h合成(条件A)。
实施例212：化合物编号278：(2S，5R)-4-乙酰基-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用如方案9中所示相同的偶极环化加成方法学，除了最后一个步骤以(Me3SnOH(10eq)，DCE，90℃)代替(TFA，DCM)之外，从(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯合成。
实施例213：化合物编号279：(2S，4S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-羧酸从使用方案9中所示偶极环化加成方法学得到的(2S，4S，5R)-4-叔丁基2-甲基5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2，4-二羧酸酯合成。开展化合物编号279合成的最后的步骤描述于方案14中。
实施例214：化合物编号280：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2s2合成(条件B)。
实施例215：化合物编号281：(2S，5R)-5-环己基-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1y和2h合成(条件B)。
实施例216：化合物编号283：(2S，5R)-1-(4-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2t2合成(条件B)。
实施例217：化合物编号284：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2u2合成(条件B)。
实施例218：化合物编号285：(2R，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1z和2h合成(条件A)。
实施例219：化合物编号286：(2S，5S)-5-(2-氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a1和2h合成(条件A)。
实施例220：化合物编号287：(2R，5S)-5-(2-氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1b1和2h合成(条件A)。
实施例221：化合物编号288：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2v2合成(条件B)。
实施例222：化合物编号289：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2w2合成(条件B)。
实施例223：化合物编号290：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2x2合成(条件B)。
实施例224：化合物编号291：(2S，5R)-5-(2，6-二氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1c1和2h合成(条件A)。
实施例225：化合物编号292：(2S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1d1和2h合成(条件A)。
实施例226：化合物编号293：(2S，5R)-5-(2，4-二氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1e1和2h合成(条件A)。
实施例227：化合物编号294：(2S，5R)-5-异丁基-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1f1和2h合成(条件A)。
实施例228：化合物编号295：(2S，5R)-5-异丙基-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g1和2h合成(条件A)。
实施例229：化合物编号296：(2S，5R)-1-(3-氯-4-(嘧啶-4-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2y2合成(条件B)。
实施例230：化合物编号297：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-氟-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2z2合成(条件B)。
实施例231：化合物编号298：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2a3合成(条件B)。
实施例232：化合物编号299：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4′-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2b3合成(条件B)。
实施例233：化合物编号300：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2c3合成(条件B)。
实施例234a：化合物编号301：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-异丙氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2d3合成(条件B)。
实施例234b：化合物编号302：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2e3合成(条件B)。
实施例235：化合物编号303：(2S，5R)-1-(3-氯-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2f3合成(条件B)。
实施例236：化合物编号304：(2S，5R)-1-(3-氯-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2g3合成(条件B)。
实施例237：化合物编号305：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-4-氰基-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-3-甲基吡咯烷-2-羧酸使用方案9中所示1，3-偶极环加成合成。
实施例238：化合物编号306：(2S，4S，5R)-5-(2-氯苯基)-4-氰基-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸使用方案9中所示1，3-偶极环加成合成。
实施例239：化合物编号307：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2h3合成(条件B)。
实施例240：化合物编号308：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2i3合成(条件B)。
实施例241：化合物编号309：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，3′，4′-三甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2j3合成(条件B)。
实施例242：化合物编号310：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，3′，6′-三甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2k3合成(条件B)。
实施例243：化合物编号311：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和213合成(条件B)。
实施例244：化合物编号312：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2m3合成(条件B)。
实施例245：化合物编号313：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-异丙基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2n3合成(条件B)。
实施例246：化合物编号314：(2S，5R)-1-(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2z1合成(条件B)。
实施例247：化合物编号315：(2S，5R)-1-(2-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2h5合成(条件B)。
实施例248：化合物编号316：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2h5合成(条件B)。
实施例249：化合物编号318：(2S，5R)-5-环戊基-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1h1和2h合成(条件A)。
实施例250：化合物编号319：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-乙基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2o3合成(条件B)。
实施例251：化合物编号320：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2p3合成(条件B)。
实施例252：化合物编号321：(2S，5R)-1-(4-(2，4-双(苄氧基)嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2q3合成(条件B)。
实施例253：化合物编号322：(2S，5R)-1-([1，1′：4′，1″-三联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1，1′：4′，1″-三联苯基]-4-羧酸合成(条件B)。
实施例254：化合物编号323：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4′-丙基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的4′-丙基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸合成(条件B)。
实施例255：化合物编号324：(2S，5R)-1-(4′-(叔丁基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的4′-(叔丁基)-[1，1′-联苯基]-4-羧酸合成(条件B)。
实施例256：化合物编号325：(2S，5R)-1-(3-氯-4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2g5合成(条件B)。
实施例257：化合物编号326：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(5-(2-甲氧基苯基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2j5合成(条件B)。
实施例258：化合物编号327：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2k5合成(条件B)。
实施例259：化合物编号328：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2l5合成(条件B)。
实施例260：化合物编号329：(2S，5R)-1-(3-氯-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2m5合成(条件B)。
实施例261：化合物编号330：(2S，5R)-1-(3-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2r3合成(条件B)。
实施例262：化合物编号331：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例263：化合物编号332：(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(5-甲氧基-6-(2-甲氧基苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2s3合成(条件B)。
实施例264：化合物编号333：(2S，5R)-1-(1-(苯并[d]
实施例265：化合物编号334：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用方案11中所示相同的方法合成，但以吡咯烷代替4-甲基哌啶。
实施例266：化合物编号335：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(5-甲氧基-6-(2-甲氧基苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2t3合成(条件B)。
实施例267：化合物编号336：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用方案13中所示相同的方法合成，但以-甲氧基-溴苯代替2-氰基-4-三氟甲基-溴苯。
实施例268：化合物编号337：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2n5合成(条件B)。
实施例269：化合物编号338：(2S，5R)-5-(2-溴苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1i1和2h合成(条件A)。
实施例270：化合物编号339：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的3′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸合成(条件B)。
实施例271：化合物编号340：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-氰基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2u3合成(条件A)。
实施例272：化合物编号341：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-氰基-2′，4′-双(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2v3合成(条件B)。
实施例273：化合物编号342：(2S，5R)-1-(3′-氨基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2w3合成(条件B)。
实施例274：化合物编号343：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲基-3′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2x3合成(条件B)。
实施例275：化合物编号344：(2S，5R)-1-(3′-乙酰胺基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2y3合成(条件B)。
实施例276：化合物编号345：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(5′-氰基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2z3合成(条件B)。
实施例277：化合物编号346：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(5′-氰基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2a4合成(条件B)。
实施例278：化合物编号347：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2b4合成(条件B)。
实施例279：化合物编号348：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2r4合成(条件B)。
实施例280：化合物编号349：(2S，5S)-5-异戊基-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1j1和2h合成(条件A)。
实施例281：化合物编号350：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-4′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2p5合成(条件B)。
实施例282：化合物编号351：(2S，5R)-1-(4′-乙酰胺基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2c4合成(条件B)。
实施例283：化合物编号352：(2S，5R)-1-(3′-甲脒基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从自中间体1a和商品化的3′-氰基联苯基-4-羧酸得到的(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3’-氰基联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯合成(条件B)。
步骤1：于室温，在N2下，向干EtOH(5mL)中的(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3’-氰基联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.0mmol)和盐酸羟胺(2.0mmol)溶液中逐滴加入NEt3(2.0mmol)。混合物回流搅拌过夜。将混合物冷却至室温，浓缩并在硅胶(环己烷/EtOAc)上纯化，得到300mg作为白色固体的(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3’-((E)-N’-羟基甲脒基)联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(60％产率)。
步骤2：于室温在大气压下，使用水(0.5mL)中的Raney镍催化剂浆液，将EtOH/THF/AcOH(3mL/3mL/0.1mL)中的(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3’-((E)-N’-羟基甲脒基)联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯溶液(0.42mmol)氢化5h。经Celite过滤掉催化剂并将滤液浓缩，得到160mg白色固体(83％产率)。
步骤3：使用一般方法C中所述标准方法学的皂化。
实施例284：化合物编号353：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-((E)-N′-羟基甲脒基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C中所述标准皂化方法学从(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3’-((E)-N’-羟基甲脒基)联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯得到(化合物编号352合成的步骤1)：(2S，5R)-1-(3′-氨基甲酰基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸通过使用(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3’-氰基联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的水解和LiOH皂化得到，(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3’-氰基联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯使用一般方法C(条件B)从中间体1a和商品化的3′-氰基联苯基-4-羧酸得到。
实施例285：化合物编号360：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(5′-氰基-2′，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2f4合成(条件B)。
实施例286：化合物编号361：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-氰基-4′，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2g4合成(条件B)。
实施例287：化合物编号362：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′，4′，5′-三甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2h4合成(条件B)。
实施例288：化合物编号363：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-(氰基甲基)-4′，5′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2i4合成(条件B)。
实施例289：化合物编号364：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′，4′-二氰基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2j4合成(条件B)。
实施例290：化合物编号365：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(5′-氰基-2′-氟-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2k4合成(条件B)。
实施例291：化合物编号366：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-氟-3′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和214合成(条件B)。
实施例292：化合物编号367：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2m4合成(条件B)。
实施例293：化合物编号368：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2n4合成(条件B)。
实施例294：化合物编号369：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用方案13中所示方法学合成。
实施例295：化合物编号370：(2S，5R)-1-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用方案13中所示方法学合成，其中以2-氯-4-三氟甲基-溴苯代替2-氰基-4-三氟甲基-溴苯。
实施例296：化合物编号371：(2S，5R)-1-(5′-氰基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2z3合成(条件B)。
实施例297：化合物编号372：(2S，5R)-1-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2m4合成(条件B)。
实施例298：化合物编号373：(2S，5R)-1-(3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2n4合成(条件B)。
实施例299：化合物编号374：(2S，5R)-1-(4-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2r4得到。
实施例300：化合物编号375：(2S，5R)-1-(3′-氨基甲酰基-4′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸通过(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3’，4’-二氰基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的腈部分的水解和随后使用LiOH的皂化得到。(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3’，4’-二氰基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2j4得到。
实施例302：化合物编号376：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例303：化合物编号377：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(4-(吗啉基磺酰)-2-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(2-硝基-4-(哌啶-1-基磺酰)苯基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例304：化合物编号378：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-硝基-4-(哌啶-1-基磺酰)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例305：化合物编号379：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(4-甲基-2-硝基苯基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例306：化合物编号380：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(4-甲基-2-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用如方案12中所述相同的方法学合成，其中以2-硝基-4-甲基-氟苯代替2-硝基-4-三氟甲基-氟苯。
实施例307：化合物编号381：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氰基-4-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用如方案12中所述相同方法学合成，其中以2-氰基-4-甲基-氟苯代替2-硝基-4-三氟甲基-氟苯。
实施例308：化合物编号382：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例309：化合物编号383：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用方案13中所述相同方法学合成，其中以2-氟-4-硝基-溴苯代替2-氰基-4-三氟甲基-溴苯。
实施例310：化合物编号384：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例311：化合物编号385：(2S，5R)-1-(1-(5-氯-2-硝基苯基)哌啶-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(5-氯-2-硝基苯基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例312：化合物编号386：(2S，5R)-5-(2-氰基苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸通过(2S，5R)-5-(2-溴苯基)-1-(2’-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的氰化和随后的皂化得到。(2S，5R)-5-(2-溴苯基)-1-(2’-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯使用一般方法C，(条件A)从中间体1i1和2h得到。氰化方法：在carrousel管中加入NMP(0.2mL)、i-PrOH(9.7μL)、碳酸钠(0.021g，0.202mmol)、乙酸钯(II)(0.908mg，4.05μmol)和(2S，5R)-5-(2-溴苯基)-1-(2’-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.1g，0.202mmol)。将RM在140℃下加热并加入亚铁氰化钾.3H2O(0.026g，0.061mmol)。终止加热并将RM搅拌过夜。RM用水稀释并用EtOAc提取三次。将水性层酸化(观察到颜色从褐色变成蓝色)并用二乙醚提取2次。混合的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到褐色残留物。粗产物经快速层析(EtOAc/PE：1/2)纯化得到化合物编号386。Y＝10％，P＞90％。
实施例313：化合物编号387：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-氰基-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2s4得到。
实施例314：化合物编号388：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-氟-4′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2s5得到。
实施例315：化合物编号389：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2-氟-3′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2t5得到。
实施例316：化合物编号390：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-氰基-2-氟-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2u5得到。
实施例317：化合物编号391：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氰基-4-(甲磺酰胺基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸通过(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氰基-4-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的硝基还原、磺酰化和皂化得到，(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氰基-4-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯使用一般方法C，条件B从中间体1a和商品化的1-(2-氰基-4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸得到。
实施例318：化合物编号392：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氰基-4-甲氧基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用在方案13中所示相同方法学得到，其中以2-氰基-4-甲氧基-溴苯代替2-氰基-4-三氟甲基-溴苯。
实施例319：化合物编号393：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-(甲磺酰胺基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸通过(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的硝基还原、随后用甲烷磺酰氯进行磺酰化并且随后皂化得到。(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯使用一般方法C(条件B)从中间体1a和商品化的1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羧酸得到。
实施例320：化合物编号394：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(2-硝基苯基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例321：化合物编号395：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的1-(4-氰基苯基)哌啶-4-羧酸合成(条件B)。
实施例322：化合物编号396：(2S，5R)-5-(3，5-二氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件A)从中间体111和中间体2h得到。
实施例323：化合物编号397：(2S，5R)-5-(3，4-二氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件A)从中间体1m1和中间体2h得到。
实施例324：化合物编号398：(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件A)从中间体1n1和中间体2h得到。
实施例325：化合物编号399：(2S，5R)-5-(2，5-二氟苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件A)从中间体1o1和中间体2h得到。
实施例326：化合物编号400：(2S，5R)-5-([1，1′-联苯基]-2-基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸通过(2S，5R)-5-(2-溴苯基)-1-(2’-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯与苯基硼酸的Suzuki偶联和随后的皂化得到。(2S，5R)-5-(2-溴苯基)-1-(2’-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯使用一般方法C(条件A)从中间体1i1和2h得到。
实施例327：化合物编号401：(2S，5R)-1-(2′-氰基-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1g和2s4得到。
实施例328：化合物编号402：(2S，5R)-5-(4-氰基苯基)-1-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件A)从中间体1p1和2h得到。
实施例329：化合物编号403：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-甲基-4-(苯基磺酰)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和商品化的4-(5-甲基-4-(苯基磺酰)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸合成(条件B)。
实施例330：化合物编号404：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3′-氰基-4′-氟-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2u4得到。
实施例331：化合物编号405：(2S，5R)-1-(2′-氯-5′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2v4得到。
实施例332：化合物编号406：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-氰基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2w4得到。
实施例333：化合物编号407：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用如方案12中所述相同方法学得到，其中以2-甲氧基-4-三氟甲基-氟苯代替2-硝基-4-三氟甲基-氟苯。
实施例334：化合物编号408：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲基-3′-(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2x4得到。
实施例335：化合物编号409：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-4′-(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2v5得到。
实施例336：化合物编号410：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基烟酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2y4得到。
实施例337：化合物编号411：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲氧基烟酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2z4得到。
实施例338：化合物编号412：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(6-(2，4-二甲氧基苯基)烟酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C(条件B)从中间体1a和中间体2a5得到。
实施例339：化合物编号413：(2S，5R)-1-(2′-氰基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和中间体2w4得到(条件B)。
实施例340：化合物编号414：(2S，5R)-1-(3′-氰基-4′-氟-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和中间体2u4得到(条件B)。
实施例341：化合物编号415：(2S，5R)-1-(2′-氯-5′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和中间体2v4得到(条件B)。
实施例342：化合物编号416：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-3-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从1a和2w5合成(条件B)。
实施例343：化合物编号417：(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(2′-甲基-3′-(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2x4合成(条件B)。
实施例344：化合物编号418：(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(2′-甲氧基-4′-(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从1g和2v5合成(条件B)。
实施例345：化合物编号419：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从1a和2f5合成(条件B)。
实施例346：化合物编号420：(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1n1和2s1合成(条件B)。
实施例347：化合物编号421：(2S，5R)-1-(5′-氰基-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1n1和2a4合成(条件B)。
实施例348：化合物编号354：(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(2′-甲氧基-4′-(甲磺酰胺基)-[1，1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1g和2p5合成(条件B)。
实施例349：化合物编号355：(2S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1k1和2q5合成(条件B)。
实施例350：化合物编号356：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2d4合成(条件B)。
实施例351：化合物编号357：(2S，5R)-1-(4′-氨基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸从中间体1a和在中间体2p5合成中得到的2’-甲氧基-4’-氨基-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯合成。
实施例352：化合物编号358：(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2′，3，6′-三甲氧基-[2，3′-联吡啶]-5-羰基)吡咯烷-2-羧酸使用一般方法C从中间体1a和2e4合成(条件B)。
生物学实施例
附图说明
图1表示化合物1；2；4；5；8；10；11和13对从正常大鼠分离的脂肪细胞中异丙肾上腺素诱导的脂解作用的影响。化合物以30μM终浓度进行测试。
图2A和2B表示在28天过程中每两天一次注射(50mg/kg)化合物1后在OGTT测定中血液葡萄糖浓度的抑制。
膜结合测定法：GTPγS结合测定法。
下列测定法可用于测定GPR43活化。当GPCR或者由于配体结合或者由于组成型活化处于其活性状态时，受体与G蛋白偶联并刺激GDP的释放并且随后GTP与G蛋白结合。G蛋白-受体复合体的α亚基充当GTP酶并缓慢地将GTP水解成GDP，在此时正常情况下受体被去活化。活化的受体持续地将GDP交换成GTP。不可水解的GTP类似物，[35S]GTPγS，用于证明[35S]GTPγS与膜表达受体结合的增强。测定法利用GPCR刺激[35S]GTPγS与表达相关受体的膜结合的能力。因此，测定法可以用于直接鉴定法以筛选内源或非内源GPCR的候选化合物。
膜提取物的制备：
如下从表达人GPR43受体(hGPR43)的细胞制备膜提取物：吸掉培养基并且将细胞从板上刮到无Ca++和Mg++-磷酸缓冲盐(PBS)中。然后将细胞于1500g离心3分钟并将沉淀重悬于缓冲液A(15mM Tris-HCl pH 7.5，2mMMgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA)中，并在玻璃匀浆器中匀浆。粗的膜部分通过40.000xg 25min的2个连续的离心步骤收集，中间为用缓冲液A的洗涤步骤。最终的沉淀重悬于500μl的缓冲液B(75mM Tris-HCl pH 7.5，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)中并在液氮中快速冷冻。蛋白质含量通过Folin法测定。
GTPγS测定(SPA法)：
测定法用于测定本发明化合物的活性。
[35S]GTPγS测定法为在100μl的终体积中将20mM HEPES pH7.4、100mMNaCl、10μg/ml皂苷、30mM MgCl2、10μM GDP、5μg膜表达的hGPR43、250μg的麦胚凝集素珠(Amersham，ref：RPNQ001)、一定浓度范围的本发明化合物(从30μM至1nM)孵育30分钟。1mM终浓度的SCFA丙酸酯用作阳性对照。然后将板于2000rpm离心10分钟，室温孵育2小时并在闪烁计数器中计数1分钟(TopCount，PerkinElmer)。测试化合物的结果报告为达到被这些化合物诱导的最大活化水平50％所需的化合物浓度(EC50)。
当在上面描述的测定法测试时，通过例证的方式，表3中的化合物活化GPR43受体。所得到的EC50值表示如下：“+++“意思是指EC50＜200nM；“++”意思是指200nM≤EC50≤1μM；“+”意思是指EC50＞1μM。
表3：GTPγ35S测定法中的化合物EC50值。
使用来自人GPR43重组细胞系的细胞膜提取物的放射性配体结合(RLB)测定法
通过在96孔板(Master Block，Greiner，786201)的孔中相继加入50μl浓度递增的本发明化合物(在测定缓冲液：50mM Tris pH 7.4中稀释)、25μl在测定缓冲液中稀释的放射性标记的拮抗剂(即EP10305100.9中描述的化合物编号227)和25μl细胞膜提取物(10μg蛋白质/孔)开展人GPR43放射性配体结合测定法。测定中的放射性标记的拮抗剂的终浓度是10nM。将板于25℃下在水浴中孵育60分钟，然后用带有过滤单元(Perkin Elmer)的GF/B滤器(Perkin Elmer，6005177，室温下预浸入0.05％Brij中2h)过滤。用0.5ml冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris pH 7.4)将滤器洗涤3次。加入50μl的Microscint20(Packard)并且将板在回旋振荡器上孵育15分钟，然后用TopCountTM以1分钟/孔计数。
用如上所述的RLB测定法使用本发明的化合物得到的生物学结果以制表的形式示于表4中。在该表中，给出了通过本发明化合物开展的放射性配体结合的抑制常数(Ki)。所得到的Ki数值(nM)表示如下：“+++”意思是指Ki＜1μM；“++”意思是指1μM≤Ki≤2μM；“+”意思是指2μM＜Ki。
表4：RLB测定中的化合物Ki数值。
基于细胞的测定法：钙流量。基于水母发光蛋白的测定法。
下列测定法用于测定GPR43活化。水母发光蛋白测定法利用线粒体载脂水母发光蛋白(apoaequorin)对GPCR活化所诱导细胞内钙释放的反应性(Stables等，1997，Anal.Biochem.252：115-126；Detheux等，2000，J.Exp.Med.，1921501-1508)。简言之，表达GPCR的克隆被转染以共表达线粒体载脂水母发光蛋白和Gα16。表达GPR43受体的细胞与5μM腔肠素(Coelenterazine)H(Molecular Probes)室温孵育4小时，在DMEM-F12培养基中洗涤并以0.5×106细胞/ml(为了优化可改变该量)的浓度重悬。然后将细胞与测试化合物混合并且用发光计记录水母发光蛋白的光发射30秒。结果表示为相对光单位(RLU)。对照包括使用不表达GPR43的细胞(转染模拟)的测定，以排除候选化合物可能的非特异性影响。
如果在表达GPR43且用本发明化合物处理的细胞样品中，相对于表达GPR43但不用本发明化合物处理的细胞样品或不表达GPR43(模拟转染的细胞)但用本发明化合物处理的细胞样品相比，光强度增加或降低10％或更多，则表达水母发光蛋白活性或细胞内钙水平“被改变”。
基于细胞的测定法：细胞内磷酸肌醇积累测定法。(Gq-相关受体)。
下列测定法可用于测定GPR43活化。在第1天，将对数中期的表达GPR43的细胞用PBS-EDTA脱离，于2000×g离心2分钟并重悬于无抗生素的培养基中。计数之后，细胞以4×105细胞/ml(为了优化可改变该量)重悬于无抗生素的培养基中，分布在96孔板中(100μl/孔)并将板用5％CO2于37℃孵育过夜。第2天，去除培养基并以渐增的浓度加入本发明的化合物(24μl/孔)并将板在95％空气和5％CO2的增湿大气下于37℃孵育30分钟。然后使用IP1-HTRF测定试剂盒(Cisbio international，法国)按照生产商的推荐评价IP1浓度。
基于细胞的测定法：cAMP积累测定法(Gi/o相关的受体)。
使用下列测定法测定GPR43活化。处于对数中期并且在无抗生素培养基中生长的表达GPR43的细胞用PBS-EDTA脱离，离心并重悬于无抗生素的培养基中。计数细胞并在测定缓冲液中以4.2×105细胞/ml重悬。向96孔板加入12μl细胞(5×103细胞/孔)、6μl渐增浓度的本发明化合物和6μl毛喉素(终浓度10μM)。然后将板室温孵育30分钟。在加入裂解缓冲液后，使用来自Cis-BioInternational的HTRF试剂盒根据生产商的说明书评价cAMP浓度。
体外测定法在3T3-L1细胞系中评价化合物活性。
3T3-L1脂肪细胞的细胞系已经作为细胞模型进行了描述以评价化合物模拟胰岛素介导的效应，例如脂解作用的抑制和葡萄糖摄取的活化。
脂解作用
3T3-L1细胞(ATCC)在24孔板中的包含10％(v/v)牛血清(新鲜的常规培养基)的Dulbecco改良伊格尔培养基(DMEM)中培养。在第0天(3T3-L1前脂肪细胞达到汇合后2天)，通过胰岛素(10μg/ml)、IBMX(0.5mM)和地塞米松(1μM)诱导细胞分化。在第3天和之后每隔3天，替换新鲜的常规培养基直到第14天。
在第14天，去除培养基并将细胞用1ml洗涤缓冲液(Hank平衡盐溶液)洗涤两次。去除洗涤溶液，并以在补充有2％BSA-FAF的Hank缓冲液中以预期浓度加入SCFA或测试化合物或者两者，于37℃孵育10分钟。然后，加入异丙肾上腺素(100nM)以诱导脂解作用并于37℃孵育30分钟。在无甘油容器中收集上清液。将25μl(为了优化可改变数量)无细胞上清液分配到96孔微量滴定板中，向每一孔中加入25μl的无甘油测定试剂(Chemicon，为了优化可改变数量)并将测定平板室温孵育15分钟。用分光光度计记录540或560nm下的吸光度。使用上清液，用NEFA测定试剂盒(Wako)按照生产商的推荐评价游离脂肪酸的量。
葡萄糖摄取
如先前所述，在14天的分化过程中，使用或者不使用30μM测试化合物(为了优化可改变浓度)将3T3-L1细胞分化。实验当天，细胞用添加有2mM丙酮酸钠的KREBS-Ringer碳酸氢盐(pH 7.3)洗涤2次，并于37℃在包含5％CO2和95％O2的大气下在相同的缓冲液中饥饿30分钟。然后加入不同量的SCFA、测试化合物或者两者的组合与10nM胰岛素或不加胰岛素(为了优化可改变数量)，在包含5％CO2和95％O2的大气中于37℃下30分钟。然后，加入D-(3H)-2脱氧葡萄糖(0.2μCi/孔)和D-2-脱氧葡萄糖(0.1mM)30分钟。为了终止反应，将细胞浸入冰冷的盐缓冲液中，洗涤30分钟，然后于55℃下溶解于NaOH 1M中60分钟。NaOH用HCl 1M中和。在闪烁缓冲液存在下计数提取物等分试样的3H标记放射性活性。
体外测定法以评价在NCI-H716细胞系中的化合物活性。
人肠细胞系NCI-H716已经作为细胞模型进行了描述以评价化合物模拟营养素介导的效应例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。
GLP-1释放。
NCI-H716细胞(ATCC，Manassas)培养于75ml烧瓶中的包含10％(v/v)牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Dulbecco改良eagle培养基(DMEM)中。通过以matrigel包被的96孔板中在包含10％(v/v)牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素的高葡萄糖DMEM中生长的细胞启动细胞黏着和内分泌分化2天。
在第2天，去除培养基并将细胞用预温的洗涤缓冲液(磷酸缓冲盐溶液)洗涤一次。去除洗涤溶液并以在包含0.1％(v/v)牛血清的高葡萄糖DMEM中的预期浓度加入SCFA或测试化合物或者两者组合，并于37℃下孵育2小时。上清液收集在容器中。使用无细胞上清液，用GLP-1特异性ELISA测定试剂盒根据生产商的推荐(ALPCON)评价GLP-1的量。
间接体内测定法以在来自正常大鼠或小鼠的脂肪细胞中和高脂肪饮食小鼠中评价化合物活性。
雄性C56Black6小鼠在整个实验阶段饲养于Makrolon IV型群居笼中(56×35×20cm3)。动物笼的垃圾每周更换一次。在12明暗(在下午8点30分关灯)、22+/-2℃和50+/-5％相对湿度下将动物以每组10只进行饲养。动物适应一周。在更个阶段，随意提供标准饮食或来自脂肪的高能量饮食(ResearchDiets，New Brunswick，NJ)和自来水。在研究时动物为16周。
为了仅仅保留对高脂肪饮食具有反应的小鼠，仅在即将开展间接体内研究的这些小鼠中测量空腹血糖。
分离脂肪细胞中的葡萄糖摄取测定
通过断颈处死动物并且取出附睾脂肪垫并在胶原酶缓冲液中以37℃/120rpm消化大约50分钟。消化物经纱布过滤以回收脂肪细胞，将其洗涤并重悬于包含1％BSA、200nM腺苷和2mM葡萄糖的Krebs-Ringer Hepes(KRH)缓冲液中。
分离的脂肪细胞在无葡萄糖的KRH-缓冲液中洗涤并重悬至30％。然后将脂肪细胞与测试化合物(30μM、10μM和1μM)在胰岛素(10nM)存在或缺乏下于37℃/80rpm孵育30分钟。加入2-脱氧葡萄糖和2-脱氧-D-[1-3H]-葡萄糖(3H-2-DOG)并且孵育持续10min。然后通过加入细胞松弛素b终止反应，接着离心经过酞酸二壬酯以回收脂肪细胞。通过闪烁测定3H-2-DOG-的摄入。每一数据点在两个独立的实验中一式三份进行研究。
所分离脂肪细胞中的脂解作用测定
分离的脂肪细胞在KRH-缓冲液中稀释至5％并且用测试化合物(30μM、10μM和1μM)于37℃/120rpm预处理30分钟。在预处理之后，向脂肪细胞中加入异丙肾上腺素(1μM)，然后于37℃/150rpm孵育30分钟。将反应置于冰上并且通过分光光度测量法测定缓冲液中NADH+从通过甘油激酶和甘油-3-磷酸脱氢酶催化反应中的甘油破坏和/或非酯化脂肪酸(NEFA)的产生。每一数据点在两个独立的实验中一式三份进行研究。
根据上面描述的方法并且通过例证的方式，化合物编号1；2；4；5；8；10；11和13在30μM浓度时抑制来自正常大鼠的脂肪细胞内异丙肾上腺素诱导的脂解作用(图1)。
体内测定法以评价在啮齿动物糖尿病模型中的化合物活性。
遗传学啮齿动物模型：
已经开发出肥胖和胰岛素抵抗相关T2D的啮齿动物模型。已经开发出遗传学模型例如小鼠中的db/db和ob/ob和Zucker大鼠中的fa/fa用于理解疾病的病理生理学并测试候选的治疗化合物。由Jackson Laboratory开发的纯合动物C57Black/6-db/db小鼠是肥胖的、高血糖的、高胰岛素的和胰岛素抵抗的(J ClinInvest，1990，85：962-967)，而杂合子是瘦的和血糖正常的。在db/db模型中，小鼠随着年龄进行性地发展成胰岛素贫乏症，这是当糖水平不能够控制时的人T2D晚期通常观察到的特征。由于该模型与人T2D类似，则测试化合物的活性，包括但不限于，降低的血糖和甘油三酯。Zucker(fa/fa)大鼠是严重肥胖的、高胰岛素的和胰岛素抵抗的，并且fa/fa突变体是鼠db突变的大鼠等效突变体。
遗传学改变的肥胖糖尿病小鼠(db/db)(雄性，7-9周龄)饲养于标准的实验室条件22℃和50％相对湿度下，并维持Purina啮齿动物食物饮食和随意饮水。在处理之前，从每一动物的尾静脉收集血液并且使用one touch basic葡萄糖监测系统(Lifescan)测定血糖浓度。使用血糖水平在250至500mg/dl之间的小鼠。每一处理组包括数只小鼠，其如此分配以致于在研究开始时每一组的葡萄糖水平平均值是相当的。Db/db小鼠通过使用异氟烷麻醉插入的微渗透泵给药，以向小鼠静脉内(i.v.)提供本发明的化合物、盐、或无关化合物。之后以一定间隔从尾静脉采取血液样品并且分析血糖浓度。使用Student t-检验评价各组之间的显著性差异(比较本发明的化合物与盐水处理)。
Ob/ob或肥胖小鼠是瘦蛋白缺乏的小鼠，其饮食过量并且变大极度肥胖、高胰岛素和高血糖。其是II型糖尿病的动物模型。此类模型可以用于口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。从Harlan得到总共十六(16)只雄性ob/ob小鼠(6周龄)。当到达动物房时，将小鼠以每笼4只饲养于装有包含规则食物的饲料器的啮齿动物笼中。小鼠置于带有受控温度条件(22-24℃)的12/12h亮暗循环中(0600-1800h光照)。在第2天上午08:00AM和09:00AM测量进食血糖和体重。根据进食葡萄糖水平(在第2天)将动物随机分成2组。将血糖和体重接近于平均值的16只小鼠分到下列组中：组1：每两天一次口服运载体，(n＝8)，和组2：每两天一次口服本发明的化合物，(n＝8)。
第1天是给药的第一天。在07:00AM和04:00PM以本发明的化合物向动物给药达28天。在第27天晚上，移开食物并将小鼠转移至干净的笼中。小鼠随后禁食17小时直到开展OGTT。在-15分钟时，测量血糖(使用葡萄糖分析仪)并以本发明的化合物或运载体向动物给药。在时间点0时，再次测量血糖并且通过口服饲喂法施用葡萄糖(1g/kg葡萄糖)。然后在15、30、45、60和120分钟时间点测量血糖。然后计算从时间-15至120分钟的血糖曲线下面积(AUC)(GraphPad软件)。通过本发明化合物诱导的AUC抑制百分数计算如下：％的AUC抑制：[1-(AUC化合物/AUC运载体)]*100。
当在上述测定法中测试时，化合物1显示％AUC抑制为40％，表明化合物1能够显著减少糖尿病动物模型中的血糖水平(图2A和2B)。
高脂肪饮食饲养的小鼠：
该模型最初由Surwit等于1988年引入。模型显示伴有胰岛素抵抗，如通过静脉内葡萄糖耐量试验所确定，和对胰岛素抵抗不足的胰岛代偿。因此，该模型已经用于研究葡萄糖耐量受损(IGT)和2型糖尿病的病理生理学和用于开发新的治疗法。
C57BL/6J小鼠维持在12-h光-暗循环的温度控制室(22℃)中。在抵达后的一周，将小鼠分成两组并且或者饲喂高脂肪饮食或者接受连续饲喂正常饮食一直到12个月。基于热量，高脂肪饮食包括58％来自猪油的脂肪、25.6％碳水化合物、和16.4％蛋白质(总共23.4kJ/g)，而正常饮食包含11.4％脂肪、62.8％碳水化合物、和25.8％蛋白质(总共12.6kJ/g)。美一周测量一次食物摄入和体重，并且在标明的时间点从非禁食麻醉小鼠眶内眼球后丛获得血液样品。
对于静脉内糖耐量试验(IVGTT)，4-h禁食的小鼠用7.2mg/kg氟阿尼酮/芬太尼和15.3mg/kg咪达唑仑麻醉。之后从眼球后，眼眶内，毛细管丛获得血液样品，之后通过静脉内向尾静脉注射D-葡萄糖(1g/kg)(容量负荷10l/g)。在注射后1、5、10、20、50和75分钟时获得另外的血液样品。在于4℃离心即刻之后，分离血浆并储存于-20℃直到分析。对于口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，通过强饲法经过插入到胃内的胃管(外径1.2mm)向16-h禁食的麻醉的小鼠给于150mg葡萄糖。在如上的葡萄糖施用和处理之后0、15、30、60、90和120分钟时取得血液样品。
化合物的施用：五周龄小鼠饲喂高脂肪饮食或正常饮食8周。4周后，在饮用水中额外给于小鼠本发明的化合物(0.3mg/ml，为了优化可以改变量)。对照组给于无化合物的自来水。在另一4周后，如上所述小鼠经历OGTT。
胰岛素和葡萄糖测量：胰岛素使用ELISA测定试剂盒(Linco Research，St.Charles，MO)通过酶学方法测定。血浆葡萄糖通过葡萄糖氧化酶法确定。
体内测定法以在啮齿动物模型中评价抗肥胖活性。
小鼠急性食物摄入和体重改变：
雄性C57BL/6N野生型小鼠称重，并且在光循环的暗阶段开始之前大约30分钟时通过口服强饲法向雄性小鼠施用运载体或测试化合物。在给药后的暗阶段，小鼠任意饮食。在光循环的暗阶段开始之前5分钟，在笼的食物槽中提供高度可口的媒介物高脂肪饮食的预称重的等分试样，并且在光循环的暗阶段开始之后的2和18小时称重。
饮食诱导的肥胖(DIO)大鼠的急性研究：
对于急性试验，来自Charles River Laboratories的雄性Sprague-Dawley DIO大鼠从4周龄开始饲喂适度高脂肪(32％kcal)和高蔗糖(25％kcal)饮食。动物在12周龄时使用并且维持在12/12h光暗循环下。将大鼠随机分组(n＝6/组)用于测试化合物和运载体给药。在给药后17h将大鼠称重以确定对过夜体重增加的影响。在暗循环开始前1小时将预期量的测试化合物经口或皮下施用。在食物杯中提供粉末的食物，其以5分钟的间隔连续称重超过18小时并且使用计算机系统记录数据。
饮食诱导肥胖大鼠的慢性研究：
对于14天的慢性试验，雄性Sprague-Dawley DIO大鼠如上所述得到。动物在15周龄时使用并维持在12/12小时光-暗循环下。使大鼠适应，以在基线测量前4天使用口服强饲法或者皮下途径以运载体给药。之后，通过口服强饲法或者皮下以运载体或化合物向动物每日一次给药。测试化合物或运载体在暗循环前1小时施用，施用14天。在研究前5天和14天研究结束时，通过二元能量X-射线光密度测定法(DEXAscan)测量身体成分。每日终点包括体重和食物摄入。
体内测定法以在啮齿动物模型中评价化合物的抗脂解活性。
雄性C57BL/6N野生型每笼一只饲养于室内，室内维持12h光/暗循环和恒定温度(22-25℃)下，动物随意摄食和饮水。在清醒的小鼠中研究测试化合物的抗脂解作用。在实验使用之前，将动物禁食过夜。在实验当天，动物置于代谢笼中并不受干扰以适应环境1-2h。在标明的时间点从眶内研究后丛获得血液样品。1％柠檬酸钠盐溶液用于冲洗管线。从每一动物得到预处理的血液样品以确定游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)的基线数值。对于每一不同系列的实验，通过口服强饲法、sc注射、iv注射或iD注射给于测试化合物。血液样品收集到以肝素预包被的预冷却管中(200μl血液，Li-肝素，Sarstedt)用于确定甘油三酯和甘油并且加入EDTA三钾和氟化钠(200μl血液，K3-EDTA，1.6mg/mL+1％NaF，Sarstedt)用于确定血浆游离脂肪酸。在处理过程中将管置于湿的冰上。将血液样品于4000×g，4℃离心15分钟，将所得到的血浆转移到非包被的管中并储存于-80℃下直到分析。血浆在4℃下解冻用于使用商品化试剂盒(Wako Chemicals)测定FFA和TG。
虽然已经举例说明和描述了本发明的实施方案，但是，其并不意味着这些实施方案举例说明和描述了本发明的所有可能形式。而是，在说明书中使用的词语是描述性的词语而不是限制性的词语，并且应当理解，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下可做多种修改。
机译： 吡咯烷或噻唑烷羧酸衍生物，药物组合物以及用于治疗代谢紊乱的方法，所述代谢紊乱是G蛋白偶联受体43（GPR43）的激动剂。
机译： 吡咯烷或噻唑烷羧酸衍生物，药物组合物以及用于治疗代谢紊乱的方法，所述代谢紊乱是G蛋白偶联受体43（GPR43）的激动剂。
机译： 吡咯烷或噻唑烷羧酸衍生物，药物组合物以及用于治疗代谢紊乱的方法，这些疾病作为G蛋白偶联受体43（GPR43）的激动剂
