一种羟基取代-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成方法

摘要

本发明公开了一种羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的合成方法：将羟基取代苯胺和丙酰氯混合，在式（Ⅱ）所示双子表面活性剂的作用下，于100~150℃反应1~20h，反应结束后，将反应液后处理，获得所述羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物；本发明所述的合成方法简便，原料便宜易得，收率好，成本低，反应体系可重复使用，适宜于进行工业化操作。

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种双离子表面活性剂体系中催化合成羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮化合物的方法。

（二）背景技术

羟基取代-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物具有一定的生理活性，是血小板cAMP(环磷酸腺苷)特异性磷酸二酯酶(PDE-Ⅲ或Ⅳ亚型)抑制剂，能有效抑制血小板聚集，由于心肌和血管平滑肌内也存在cAMP-PDE，其抑制剂同时能增强心肌收缩力并扩张血管，因此多数羟基取代-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物均具有不同程度地强心、降压作用，被广泛应用于心血管疾病的治疗。但是传统的合成方法对环境有较大的影响，后处理工艺复杂，开发绿色化学合成技术应用前景广阔。

双子表面活性剂是具有两个亲水基团和两个亲油基团的一类特殊结构的表面活性剂，比传统表面活性剂(只有一个亲水基团和一个亲油基团)有更高更好的表面活性。双子表面活性剂是一类性能卓越的新型表面活性剂，具有高的表面活性。好的水溶性和流变性等多种优点，有广泛的应用前景。近年来，我们课题组一直致力于绿色化工工艺的研发，因此在本发明中利用双子表面活性剂体系，发明了一种合成系列喹啉酮药物中间体的合成新方法。该方法便于反应操作和处理，易回收，有望解决化学反应过程中出现的污染问题。

（三）发明内容

本发明目的是提供一种在双子表面活性剂体系中，催化合成羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的方法，该方法有利于规模化工业生产。

本发明采用的技术方案是：

一种羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的合成方法，所述方法为：将羟基取代苯胺和丙酰氯混合，在式（Ⅱ）所示双子表面活性剂的作用下，于100~150℃反应1~20h，反应结束后，将反应液后处理，获得所述式（Ⅰ）所示的羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物；所述式（Ⅰ）所示化合物中的R为OH，所述取代为邻位、对位或间位取代；所述羟基取代苯胺的取代为苯胺的邻位、对位或间位被羟基取代；

进一步，所述羟基取代苯胺与丙酰氯的投料物质的量之比为1：1～2，优选1:1~1.2，最优选1:1。

进一步，所述双子表面活性剂与羟基取代苯胺质量比为3～15：1，优选10～12：1。

进一步，所述反应温度优选为110~130℃，所述反应时间优选为8~15h，更优选10~12h。

进一步，所述羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的合成方法中反应液后处理方法为：反应结束后，将反应液冷却至室温，再用甲苯萃取，萃取液减压浓缩至无溶剂流出，浓缩物用甲醇（优选工业甲醇）重结晶，得所述羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物。

进一步，所述羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的合成方法推荐按如下步骤进行：将羟基取代苯胺和丙酰氯以投料物质的量之比1:1~1.2混合，在式（Ⅱ）所示双子表面活性剂的作用下，于110~130℃反应8~15h，反应结束后，将反应液冷却至室温，再用甲苯萃取，萃取液减压浓缩至无溶剂流出，用甲醇（优选工业甲醇）重结晶，得所述羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物；所述双子表面活性剂与羟基取代苯胺质量比为10～12：1。

本发明所述的制备羟基取代-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类化合物的反应式如下所示：

本发明所述的双子表面活性剂为二苯甲烷双子表面活性剂，具体制备方法参照“双子面表面活性剂的合成及性能研究，胡龙江，大庆石油学院硕士论文（2004年）”制备如下：

1）烷基化在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，加入二苯甲烷与无水AlC1₃，充分搅拌使催化剂分散均匀，在45-50℃，滴加十二烯烃〔烯烃与二苯甲烷的物质的量的比为2:1)，滴加时间控制在20-30min滴加完，然后逐渐将反应温度升至70℃，并保持不变，反应8h，反应结束后，将反应液调至中性，甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得烷基化产物，用于下步磺化；

2）磺化在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，加入上述获得的烷基化产物，在强烈搅拌下逐滴加入氯磺酸，烷基化产物与氯磺酸的投料摩尔比为2:1，时间为lh，反应温度控制在20-25℃，反应2小时，放置，即得磺化产物；

3）中和反应将磺化产物加入装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，用水浴锅控制反应温度在35～40℃，用滴液漏斗将质量浓度15%氢氧化钠水溶液缓慢加入，调节反应体系pH值为7～8，使磺酸全部生成磺酸钠即为双子表面活性剂产品。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明所述的合成方法简便，原料便宜易得，收率好，成本低，反应体系可重复使用，适宜于进行工业化操作。

（四）具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1双子面表面活性剂的制备

1）烷基化在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl气体通入装置的四口反应瓶中，加入二苯甲烷16.8g（0.1mol），无水AlC1₃13g，充分搅拌使催化剂分散均匀，在45-50℃，滴加十二烯烃34g（0.2mol），滴加时间控制在20-30min滴加完，然后逐渐将反应温度升至70℃，并保持不变，反应8h，反应结束后，将反应液调至中性，甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得烷基化产物用于下步磺化；

2）磺化在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，加入上述获得的烷基化产物，在强烈搅拌下逐滴加入氯磺酸24g（0.2mol），滴加时间为lh，反应温度控制在20-25℃，反应2小时，使烷基化产物充分磺化后，放置，使生成的HCl尽可能的排出即得磺化产物；

3）中和反应将磺化产物加入装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，用水浴锅控制反应温度在35～40℃，用滴液漏斗将质量浓度15%氢氧化钠水溶液缓慢加入，调节反应体系pH值为7～8，使磺酸全部生成磺酸钠即为双子表面活性剂。

实施例2  6-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备

在150mL三口瓶中，加入对羟基苯胺10.9g(0.1mol)，实施例1方法制备的双子表面活性剂109g，丙酰氯12.7g(0.1mol)，在110℃，搅拌反应10小时，反应结束后将反应液冷却至室温（25℃），再用甲苯20mL萃取三次，萃取液减压浓缩至无溶剂流出，浓缩物用工业甲醇重结晶，干燥得白色固体14.2g，即6-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮，收率87%，m.p.235～237℃。MS m/z:163(M⁺)；IR(KBr):3214,1652，1504,1397,1290,1253，949,815,779cm^-1；¹HNMRδ:2.34～2.49(2H),2.74～2.78(2H),6.52～6.66(3H),8.90(1H),9.70(1H)ppm。

实施例3  7-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备

在150mL三口瓶中，加入间羟基苯胺10.9g(0.1mol)，实施例1方法制备的双子表面活性剂109g，丙酰氯12.7g(0.1mol)，在130℃下搅拌反应12小时，其他操作同实施例2，得白色固体13.7g，即7-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮，收率84%，m.p.228～230℃。MS m/z:163(M⁺)；IR(KBr):3279,1657，1605，1523,1397,1192，866，837,805cm^-1。¹HNMRδ:2.39(2H)，2.73(2H),6.3(2H),6.9(1H),9.24(1H)，9.93(1H)ppm。

实施例4  8-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备

在150mL三口瓶中，加入邻羟基苯胺10.9g(0.1mol)，实施例1方法制备的双子表面活性剂109g，丙酰氯12.7g(0.1mol)，在110℃搅拌反应12小时，其他操作同实施例2，得白色固体13.4g，即8-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮，收率82%，m.p.193～195℃。MS m/z:163(M⁺)；IR(KBr):3223,1642，1587,1492，1397,1309，877,795,716cm^-1；¹HNMRδ:2.43(2H),2.83(2H),6.7(3H),8.77(1H)，9.63(1H)ppm。

实施例5  8-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备

在150mL三口瓶中，加入邻羟基苯胺10.9g(0.1mol)，实施例1方法制备的双子表面活性剂163.5g，丙酰氯15.3g(0.11mol)，在110℃搅拌反应12小时，其他操作同实施例2，得白色固体13.4g，即8-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮，收率82%，m.p.193～195℃。MS m/z:163(M⁺)；IR(KBr):3223,1642，1587,1492，1397,1309，877,795,716cm^-1；¹HNMRδ:2.43(2H),2.83(2H),6.7(3H),8.77(1H)，9.63(1H)ppm。

实施例6  7-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备

在150mL三口瓶中，加入间羟基苯胺10.9g(0.1mol)，实施例1方法制备的双子表面活性剂33g，丙酰氯12.7g(0.1mol)，在120℃下搅拌反应12小时，其他操作同实施例2，得白色固体13.7g，即7-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮，收率84%，m.p.228～230℃。MS m/z:163(M⁺)；IR(KBr):3279,1657，1605，1523,1397,1192，866，837,805cm^-1。¹HNMRδ:2.39(2H)，2.73(2H),6.3(2H),6.9(1H),9.24(1H)，9.93(1H)ppm。