二步水解法水解α-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈制备甲基多巴

摘要

本发明技术领域属于化学合成药物甲基多巴或合成手性药物L-甲基多巴[L-methyldopa ，L-α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸，下同]中的关键步骤之一：腈基水解和脱甲基水解反应。即α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈或L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈经腈基水解和脱甲基水解制备甲基多巴或L-甲基多巴的化学反应。在酸性条件下，进行α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）腈基水解和脱甲基水解得到甲基多巴，需长时间、大剂量、高浓度酸的加热水解（并且长时间加热高浓度酸，使酸挥发，需在水解过程中不断加酸），但这种长时间，高浓度酸加热水解会引起α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）某些化合物结构上的未知变化，使副产物增多，纯度、产量下降。因此有必要对其水解工艺进行改革。

说明书

  

技术领域

本发明技术领域属于化学合成药物甲基多巴[Methyldopa，α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸，下同] 或合成手性药物L-甲基多巴[L-methyldopa ，L-α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸，下同]中的关键步骤之一：腈基水解和脱甲基水解反应。即α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈或L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈经腈基水解和脱甲基水解制备甲基多巴或L-甲基多巴的化学反应。 

  

背景技术

L-甲基多巴是生物体内儿茶酚胺类激素，为脱羧酶抑制剂[SLETA INGER M, CHEMERDA J M,W BOLL INGER F. Potent decarboxylase inhibitors. analogs of methyldopa [ J ]. J Med Chem, 1963, 6 (2) : 1012103.],具有抗高血压作用,临床上用以治疗高血压[XU J M, ZHENG H J. Clinical application and evaluation of methyldopa[ J ]. Chin J New Drugs Clin Rem (中国新药与临床杂志) , 1990, 9 (6) : 367-369.]。L-甲基多巴也是治疗帕金森氏病的主要药物之一[Bronstein, J. M.， Stereotactic Pallidotomy in the Treatment of Parkinson Disease, Archives of Neurology, (1999).56,1064-1069.]。 

合成甲基多巴或L-甲基多巴，常用以藜芦酮（3，4-二甲氧基苯丙酮，下同）为主要原料的氨基丙腈法合成路线。以藜芦酮为原料，与氰化钠和氯化铵等反应后制备得到DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐），经DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）的腈基水解和脱甲基水解后得到甲基多巴。 

DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或盐酸盐)经拆分后，得到L-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或盐酸盐)[拆分的另一对映体D-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或盐酸盐)经消旋后再重复利用]， L-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或盐酸盐)经腈基水解和脱甲基水解后得到L-甲基多巴。上述以藜芦酮(3，4-二甲氧基苯丙酮，下同)为主要原料的合成路线亦称藜芦酮法(也有文献称藜芦醛法，合成路线见下式)。 

  

现有合成甲基多巴或L-甲基多巴的不同合成路线中，经腈基水解和脱甲基水解制备甲基多巴或L-甲基多巴时，几乎都是用氢溴酸（HBr含量48%，质量/体积比）或浓盐酸（HCl含量37%，质量/体积比）来腈基水解和脱甲基水解。例如美国专利（US2868818）报道用浓盐酸（HCl含量36%，质量/体积比）100℃18小时只能将α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈水解和脱甲基成α-甲基-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-α-氨基丙酸。若进一步脱甲基成α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸（甲基多巴）需继续用浓盐酸（HCL含量36%，质量/体积比）在150℃水解脱甲基2-4小时，得深色的产物（文献未报道产量和纯度）。文献还报道可用氢溴酸（HBr含量48%，质量/体积比），在125℃回流水解和脱甲基55小时，得到α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸（甲基多巴）。Cervinka等人（Cs．270969，27．Feb．1991）用氢溴酸（HBr含量48%，质量/体积比）在经过70℃1.5小时，100℃24小时，分段和长时间加热的方法进行水解和脱甲基得到L-甲基多巴。日本专利（特开昭61-275253）分段使用浓盐酸（HCl含量36%，质量/体积比）和氢溴酸（HBr含量47%，质量/体积比），在经过105～109℃35小时，进行L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈盐酸盐（与浓盐酸质量比为1：7.5；与氢溴酸质量比为1：1.9）水解和脱甲基得到L-甲基多巴。吴范宏等人（广州化工，2008年36卷第2期，p44）使用浓盐酸（HCl含量35%，质量/体积比）进行L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈盐酸盐（与浓盐酸质量比为1：6）腈基水解和脱甲基水解后得到L-甲基多巴。

在酸性条件下，进行α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）腈基水解和脱甲基水解得到甲基多巴，需长时间、大剂量、高浓度酸的加热水解（并且长时间加热高浓度酸，使酸挥发，需在水解过程中不断加酸），但这种长时间，高浓度酸加热水解会引起α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）某些化合物结构上的未知变化，使副产物增多，纯度、产量下降。因此有必要对其水解工艺进行改革。 

  

发明内容

本发明试验用24%~48%氢溴酸（质量/体积比）或18%~36%浓盐酸（质量/体积比）进行DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）[L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）也完全相同，该描述情况下同]腈基水解和脱甲基水解可以得到不同产量和质量的甲基多巴或L-甲基多巴。但试验发现存在如下问题：1.需进行长时间加热腈基水解和脱甲基水解反应，能源成本很高；2. 若采用氢溴酸进行腈基水解和脱甲基水解，氢溴酸价格昂贵，氢溴酸价格是浓盐酸的10 倍；3.即使使用浓盐酸，由于用酸量大，腈基水解和脱甲基水解反应后，造成很大的盐酸废水排放，更为重要的是由于腈基水解和脱甲基水解引起DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）某些化合物结构上的未知变化，使副产物增多，部分未水解或脱甲基的含腈废物，以及其他未知结构的腈化物造成一定的环境的污染。 

本发明为了克服上述问题，本发明进行了藜芦酮法制备甲基多巴或L-甲基多巴的腈基水解和脱甲基水解的技术革新，具体技术方案如下： 

本发明是一种藜芦酮法制备甲基多巴或L-甲基多巴的腈基水解和脱甲基水解的方法，不同的温度梯度下，将腈基和脱甲基分阶段用酸进行水解的“二步水解法”。

  

本发明所述的腈基水解的具体步骤如下：

（1）DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）、L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈（或盐酸盐）腈基水解在低温下进行，低温腈基水解的最佳温度为-5~4℃；

（2）腈基低温水解需剧烈搅拌，搅拌器采用旋浆式搅拌器，搅拌速度为1000~1500 rpm；

（3）水解使用的酸为18%~36%浓盐酸或24%~48%氢溴酸（质量/体积比）；

（4）腈基低温水解使用36%的浓盐酸时，与DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈（盐酸盐）或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈（盐酸盐）的摩尔比为1:0.07~0.25；当使用18%的浓盐酸时为1:0.07。

（5）腈基低温水解使用47~48%的氢溴酸时，与DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈（盐酸盐）或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈（盐酸盐）的摩尔比为1:0.07；当使用23~24%的氢溴酸时为1:0.14。 

本发明所述的脱甲基水解的具体步骤如下： 

（1）DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸、L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸可使用酸进行脱甲基水解，脱甲基水解最佳温度为100~110℃；

（2）使用的酸为18%~36%浓盐酸（质量/体积比）或24%~48%氢溴酸（质量/体积比）；

（3）脱甲基水解使用36%的浓盐酸时，与DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）的摩尔比为1：0.083~0.167；

（4）脱甲基水解使用47%的氢溴酸时，与DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）的摩尔比为1：0.167；当使用23.5%的氢溴酸时为1：0.33；

（5）脱甲基水解完成后，需分二步用氨水调整溶液的pH值，至pH值恒定到6；

（6）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）固体可用丙酮洗涤；

（7）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）固体可在40~70℃干燥。

本发明所述的技术方案在水解反应完成后，需在后处理产物前直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的HCl或氢溴酸。 

本发明所述的DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸（盐酸盐）可用水作重结晶溶剂，活性炭作脱色剂，在80~90℃时重结晶，纯度可达99.8%以上。 

    本发明进行DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）、L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）腈基水解和脱甲基水解分为二步： 

1.DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）、L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）腈基水解可在低温下进行，本发明发现低温腈基水解的最佳温度为-5~4℃，使用的酸为24%~48%氢溴酸（质量/体积比）或18%~36%浓盐酸。腈基低温水解可得到DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸（或L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸，下同）。

本发明发现DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）的固体颗粒在低温水解时，只是固体颗粒表面与氢溴酸或浓盐酸发生水解，反应后生成的DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸在表面不能迅速扩散，形成团簇，导致DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）固体颗粒内部在低温下未能完全水解，极大地降低了产量，一般在40~50%左右，因此腈基低温水解需剧烈搅拌。搅拌器采用旋浆式搅拌器。搅拌速度为1000~1500 rpm，最佳搅拌速度为1200rpm。 

2.本发明发现DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸在低温下进行脱甲基水解，无论用氢溴酸还是用浓盐酸均无法脱甲基。脱甲基水解必须在高温下进行，本发明发现高温脱甲基水解的最佳温度为100~110℃，使用的酸为24%~48%氢溴酸（质量/体积比）或18%~36%浓盐酸。 

本发明发现DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）腈基低温水解用36%浓盐酸水解达到95%以上，且廉价，工业生产上经济效果明显好于48%氢溴酸。DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸（或L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸，下同）脱甲基水解的最佳温度为105℃。用氢溴酸或浓盐酸结果几乎相同。用36%浓盐酸水解可达到95%以上。 

本发明在反应完成后的减压除酸时，通入N₂对保护产品不易氧化变色，和加快除酸有重要的作用。本发明为保护产品不变质，一般情况下控制产品真空干燥温度为50℃，干燥5小时。经二次重结晶，纯度可达99.8%。 

本发明采用在不同的温度梯度下，将腈基和脱甲基分阶段用相同的酸或不同的酸进行水解的“二步水解法”，降低了能源和经济成本，减少了酸废水排放，减少了副产物，提高了产物的纯度和产量。 

  

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。 

  

实施例药品

氢溴酸（HBr含量47%，工业级）和浓盐酸（HCL含量36%，工业级），DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐），L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐），按文献Span pat. 545751和Belg pat. 633417自制；以下各实施例药品相同；高效液相色谱仪（美国Agilent 1100），红外光谱仪（美国Nicolet  470型），核磁共振仪（德国BRUKER  Advance2B400MHz）。

  

实施例1

在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入36%的浓盐酸12.3克（0.12mol）。用冰水冷却至0~5℃。缓慢加入2.18克（0.0085mol）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈盐酸盐[或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈盐酸盐，下各实施例相同]溶于冰冷的浓盐酸中。加完后剧烈搅拌2小时。反应完成后升至室温，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的HCl。固体用3×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥3小时。再在70℃干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐（或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐，下各实施例相同）2.03克，产率86.8%。

  

实施例2

在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入36%的浓盐酸24.3克（0.24mol）。用冰冷却至0~4℃。缓慢加入14.38克（0.056mol）DL--2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈盐酸盐溶于冰冷的浓盐酸中，加完后，保持0~4℃继续剧烈搅拌2小时。反应完成后升至室温，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的HCl。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥3小时。再在70℃干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐14.70克，产率95.2%。

  

实施例3

在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入18%的浓盐酸24.3克（0.12mol）。用冰水冷却至0~5℃。缓慢加入2.18克（0.0085mol）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈盐酸盐溶于冰冷的浓盐酸中。加完后剧烈搅拌2小时。反应完成后升至室温，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的HCl。固体用3×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥3小时。再在70℃干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐1.85克，产率79.1%。

  

实施例4

在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入47%的氢溴酸20.7克（0.12mol）。用冰水冷却至0~5℃。缓慢加入2.18克（0.0085mol）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈盐酸盐溶于冰冷的氢溴酸中。加完后剧烈搅拌2小时。反应完成后升至室温，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的氢溴酸。固体用3×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥3小时。再在70℃干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐2.23克，产率95.4%。

  

实施例5

在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入23.5%的氢溴酸20.7克（0.06mol）。用冰水冷却至0~5℃。缓慢加入2.18克（0.0085mol）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙腈盐酸盐溶于冰冷的氢溴酸中。加完后剧烈搅拌2小时。反应完成后升至室温，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的氢溴酸。固体用3×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥3小时。再在70℃干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐1.95克，产率83.3%。

  

实施例6

在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入36%的浓盐酸24.3克（0.24mol），加入5.52克（0.02mol）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐[或L-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐，下各实施例相同]。然后油浴缓慢加热至65-70℃（需40分钟）搅拌反应6小时，再加热至100~110℃，搅拌反应24小时。反应完成后升至室温，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的HCl。用氨水调整溶液的pH值有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-（3，4-二羟基苯基）-2-甲基-丙酸（C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5）即甲基多巴4.56克，95.8%。

  

实施例7

在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入36%的浓盐酸12.3克（0.12mol），加入5.52克（0.02mol）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐。然后油浴缓慢加热至65-70℃（需40分钟）搅拌反应6小时，再加热至100~110℃，搅拌反应24小时。反应完成后升至室温，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的HCl。用氨水调整溶液的pH值有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-（3，4-二羟基苯基）-2-甲基-丙酸（C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5）即甲基多巴4.39克，92.2%。

  

实施例8

在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入47%的氢溴酸20.7克（0.12mol），加入5.52克（0.02mol）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐。然后油浴缓慢加热至65-70℃（需40分钟）搅拌反应6小时，再加热至100~110℃，搅拌反应18小时。反应完成后升至室温，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的氢溴酸。用氨水调整溶液的pH值有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-（3，4-二羟基苯基）-2-甲基-丙酸（C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5）即甲基多巴4.56克，95.7%。

  

实施例9

在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入23.5%的氢溴酸20.7克（0.06mol），加入5.52克（0.02mol）DL-2-氨基-3-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙酸盐酸盐。然后油浴缓慢加热至65-70℃（需40分钟）搅拌反应6小时，再加热至100~110℃，搅拌反应18小时。反应完成后升至室温，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的氢溴酸。用氨水调整溶液的pH值有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-（3，4-二羟基苯基）-2-甲基-丙酸（C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5）即甲基多巴4.26克，89.6%。

  

实施例10

8克呈浅灰色的DL-2-氨基-3-（3，4-二羟基苯基）-2-甲基-丙酸即甲基多巴[或L-2-氨基-3-（3，4-二羟基苯基）-2-甲基-丙酸，下各实施例相同]于40ml水中，80-90℃加热溶解，加入0.4克活性炭，90℃搅拌10分钟，趁热过滤，冷却有固体析出。放置2小时，抽滤得白色固体。100℃干燥3小时，得白色固体7.03克，收率87.9%。MP.295-299℃（变色），302℃分解。产物经元素分析、红外、核磁谱鉴定。纯度经高效液相色谱仪检测。经二次重结晶，纯度可达99.8%以上。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，只要是公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。