4--2-5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基氧基乙基吗啉盐酸盐多晶型体和溶剂化物

摘要

本发明涉及4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（P027）的盐酸盐的多晶型体和溶剂化物，该多晶型体和溶剂化物的制备方法，以及包含该多晶型体和溶剂化物的药物组合物。

说明书

技术领域

本发明涉及4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉 （P027）盐酸盐的多晶型体和溶剂化物、它们的制备方法、以及包含它 们的药物组合物。

背景技术

近年来，对于与目标疾病相关的蛋白质及其它生物分子的结构的更 透彻的理解为新治疗剂的研究提供了极大的帮助。这些蛋白质中的一个 重要种类是西格玛（σ）受体，其是中枢神经系统（CNS）的细胞表面受 体，其可能与阿片类药物的烦躁不安、引起幻觉和心脏刺激效果相关。 通过对σ受体的生物学和功能的研究，已经证实σ受体配体可以用于治 疗精神病和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿 式舞蹈症或抽动症相关的运动障碍以及帕金森氏症（Walker,J.M.等, Pharmacological Reviews,1990,42,355）。已经报道了已知的σ受体配体 林卡唑临床显示了对精神病治疗效果（Snyder,S.H.,Largent,B.L.J. Neuropsychiatry 1989,1,7）。σ结合位点对某些阿片苯基吗啡类药物的 右旋异构体（如（+）SKF 10047、（+）环佐辛和（+）镇痛新）以及一 些发作性睡病的药物（如氟哌啶醇）具有优先亲和性。

σ受体具有至少两个亚型，其可以通过这些药物活性药物的立体选 择性异构体来区分。SKF 10047对于西格玛1（σ-1）位点具有纳摩尔级 亲和力，对于西格玛2（σ-2）位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对于 两种亚型具有相似的亲和力。内源的σ配体是未知的，尽管黄体酮已经 被认为是它们中的一种。可能的σ位点介导的药物效果包括谷氨酸酯受 体功能调节、神经递质应答、神经保护、行为以及认知（Quirion,R.等, Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86）。大多数的研究暗示了σ结合位 点（受体）为信号传导级联的细胞质膜元素。已报道的作为选择性σ配 体的药物已被评价为抗精神病药（Hanner,M.等,Proc.Natl.Acad.Sci., 1996,93:8072-8077）。σ受体在CNS、免疫系统和内分泌系统中的存在 表明σ受体可能是作为这三个系统之间的连接。

考虑到σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗应用，人们付出了很 大的努力来寻找选择性配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。 4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是这些有希望的σ 受体配体中的一种。在WO2006/021462中公开了并要求保护该化合物及 其合成。

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是高选择性 西格玛-1（σ-1）受体拮抗剂。其在治疗和预防慢性和急性疼痛、特别是 神经性疼痛中显示了很强的镇痛活性。该化合物的分子量为337.42uma。 该化合物的结构式为：

药物化合物的固态物理性质可能会受到该化合物以固体形式获得的 条件的影响。例如，固态物理性质包括研磨固体的流动性，其影响了在 将化合物加工成药物制品的过程中对该化合物处理的容易程度。药物化 合物的另一个重要的固态性质是其在水性流体中的溶解速率。活性组分 在病人胃液中的溶解速率可具有治疗上的重要性，因为该速率具有一个 上限，口服给药的活性组分在该上限可以到达血液。该化合物的固态形 式还可能影响其溶解度、生物药效率、压紧行为、稳定性或其静电性质。

多态性是某些分子和分子复合物在固体形态中呈现一种以上的结晶 形态或者无定形形态的性质。总的来说，多态性由物质分子的能力导致， 从而改变其构造或者形成不同的分子间和分子内的相互作用，特别是氢 键，其反映在不同的多晶型体的晶格中的不同的原子排列上。由此，多 晶型体是具有相同分子式的不同的固体，其相对于多晶型体家族中的其 它形式具有不同的有利的和/或不利的物理特性。

术语“溶剂化物”涉及给定化合物的任意固态形式，其中，所述化 合物通过非共价键结合到溶剂（通常是极性溶剂）分子上。

药物化合物的新的晶体多晶型体或者无定形形态的发现提供了改进 药物制品的物理性质或性能特性的机会，其扩展了制剂科学家可用于设 计的材料的集合，例如，用于设计具有目标释放特性或其它所需特性的 药物的药物剂型。

因此，本领域仍需要开发4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧 基]乙基]吗啉的其它形态，从而实现其药物学上的发展并释放其潜能，并 促进该活性药物成分的更好的配方的制备。在这一方面，该化合物的不 同形态可以具有大为不同的性质，例如增强的热力学稳定性、更高的纯 度或改进的生物药效率（例如更好的吸收、溶解方式），并且可以成为 其它形式的中间体或为自身提供该活性药物成分的更好配方。特定的化 合物形态还可有助于该化合物制剂的制造（例如增强的流动性）、处理 和储存（例如不吸湿、保存期限长），或允许治疗试剂更低剂量的应用， 从而减少其潜在的副作用。因此，开发对于药物应用有着所需性质的这些 形式是很重要的。

发明简述

本发明的发明人出乎意料地发现并证明了4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘 基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（P027）盐酸盐的新的固体形态可以实 现一个或多个上述的目标。本文公开的P027的新的多晶型体和溶剂化物 形式随着时间的流逝相当的稳定并且具有良好的流动和溶解性质。特别 地，P027化合物的新的并高度稳定的晶体形态（相I形态）提供了有利 的制造、处理、存储和治疗性质。此外，一些P027的新的固体形态可作 其它有用形态的中间体，例如P027的结晶相I形态。

因此，本发明涉及P027的多晶型体和溶剂化物、它们的用途及几种 制备方法。

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（P027）盐酸 盐可通过将碱溶液与盐酸接触来制备。该P027化合物的分子量为 373.88uma，pKa为6.73，熔点为194.2℃。该化合物易溶于水并且自由 地溶于甲醇、1N盐酸和二甲基亚砜。其难溶于乙醇，微溶于丙酮并且几 乎不溶于乙酸乙酯和1N氢氧化钠。该产物在体内显示了比其相关的碱 更好的溶解和吸收特性。

在一个实施方式中，本发明涉及4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3- 基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐的固体多晶型体或溶剂化物。

优选地，所述的固体形态选自由如下构成的组：

-P027相I形态，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征， 该衍射图在反射角[2θ]约为5.9、8.1、11.3、11.7、14.2、15.1、15.8、16.3、 16.8、17.8、18.1、18.6、19.8、20.9、21.9、22.8、23.0、23.2、23.6、23.9、 24.3、25.0、25.1、28.0、28.3、28.6、29.0、29.2、30.7和30.9时显示特 征峰，其中2θ值是利用铜辐射（Cu_Kα1）获得的。

-P027相II形态，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征， 该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表1中显示的数值时显示特征峰：

表1

通过相II的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

-P027相III形态，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征， 该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表2中显示的数值时显示特征峰：

表2

通过相III的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

-P027相IV形态，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征， 该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表3中显示的数值时显示特征峰：

表3

通过相IV的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

-P027二氧杂环乙烷溶剂化物，其由于具有X射线粉末衍射图从而 可以进行表征，该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表4中显示的数值时显 示特征峰：

表4

通过二氧杂环乙烷溶剂化物的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

-P027三氯甲烷溶剂化物，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以 进行表征，该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表5中显示的数值时显示特 征峰：

表5

通过三氯甲烷溶剂化物的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

根据另一种实施方式，根据本发明的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡 唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的晶体P027相I形态具有单斜晶胞，其具 有大致如下的尺寸：

α=90°

β=91.3(2)

γ=90°

上述多晶型体和溶剂化物形式的制备为本发明的其它实施方式。

P027相I形态可以通过使P027化合物通过不同的技术在不同的溶剂 中结晶来制备，该技术例如为：在不同温度下的溶剂蒸发、从热饱和溶 液中结晶、通过添加反溶剂结晶、通过反溶剂扩散来结晶、从水和溶剂 的混合物中结晶以及悬浮液的制备。

P027相II形态可以在聚合物诱导结晶中通过溶剂蒸发来获得。

P027相III形态可以在聚合物诱导结晶中通过溶剂蒸发或通过添加 反溶剂的结晶化来获得。

P027相IV形态可以在聚合物诱导结晶中通过添加反溶剂的结晶化 来获得。

P027二氧杂环乙烷溶剂化物可以通过在二氧杂环乙烷中的溶剂滴加 研磨或通过二氧杂环乙烷的热饱和溶液的结晶化来获得。

P027三氯甲烷溶剂化物可以在聚合物诱导结晶中通过溶剂（三氯甲 烷）蒸发或通过三氯甲烷的热饱和溶液的结晶化获得。

本发明的另一实施方式包括将上述的晶体形态相II、相III和相IV 转变为更稳定的多晶型体，如P027相I形态。

本发明的另一实施方式包括将P027溶剂化物、优选三氯甲烷溶剂化 物转变为更稳定的多晶型体，如相I形态。

本发明的进一步实施方式包括药物组合物，其包含至少一种如上所 述的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的形 态，特别是P027相I、P027相II、P027相III、P027相IV、P027三氯 甲烷溶剂化物以及P027二氧杂环乙烷溶剂化物。

这些方面及其优选的实施方式还额外地在权利要求中进行了定义。

附图说明

图1：相I的标准PXRD图。

图2：P027化合物溶液的¹H NMR谱图。

图3：相I的DSC和TGA分析。

图4：相I的FTIR分析。

图5：相应于相I的不同固体的无规选择的PXRD图，其中可以观测 到织构效应。

图6：研磨之前和之后的相I试样的PXRD图。出于对照的目的，示 出相位相I的标准PXRD图。

图7：图6中描述的试样的¹H-NMR谱图。

图8：相I的DSC分析，加热速率为5°C/分钟。

图9：相I的DSC分析，加热速率为20°C/分钟。

图10：Ortep图（50%），示出在晶胞中包含的有机阳离子和两个独 立的半氯阴离子。

图11：Ortep图（50%），示出相I的结构。以不连续的线表示氢键。

图12：由相I的单晶数据生成的模拟的粉末衍射图。

图13：根据单晶数据获得的模拟粉末衍射图与实验测得的相I的粉 末衍射图的对比。

图14：通过在-21°C蒸发正丁醇获得的相I形态的PXRD图。

图15：通过P027化合物在甲乙酮中的热饱和溶液缓慢结晶获得的 相I形态的PXRD图。

图16：通过将P027的甲醇溶液加入到正庚烷溶液中来结晶化而获 得的相I形态的PXRD图。

图17：通过P027的硝基甲烷溶液和异丙醚溶液的液-液扩散来结晶 化而获得的相I形态的PXRD图。

图18：将P027相I形态的试样与二氯甲烷一起研磨之后获得的 PXRD图。该图与标准的相I PXRD图一致，从而证明该相的稳定性。

图19：在将30吨的压力施加在试样上90分钟之后，P027相I形态 试样的PXRD图。该图与标准的相I PXRD图一致，从而证明该相的稳 定性。

图20：根据相II和相III获得的PXRD图的对照。

图21：根据相II和相IV获得的PXRD图的对照。

图22：根据相III和相IV获得的PXRD图的对照。

图23：根据相I和相II获得的PXRD图的对照。

图24：相II的标准PXRD图。

图25：相II的¹H-NMR谱图。

图26：相II的DSC和TGA分析。

图27：相III的标准PXRD图。

图28：根据聚乙二醇和相III获得的PXRD图的对照。

图29：相III的¹H-NMR谱图。

图30：聚乙二醇的¹H-NMR谱图。

图31：相III的DSC和TGA分析。

图32：聚乙二醇的DSC和TGA分析。

图33：相III的DSC分析，加热速率为20°C/分钟。

图34：相III的DSC分析，加热速率为30°C/分钟。

图35：相IV的标准PXRD图。

图36：相IV的¹H-NMR谱图。

图37：相IV的DSC和TGA分析。

图38：二氧杂环乙烷溶剂化物的标准PXRD图。

图39：二氧杂环乙烷溶剂化物的¹H-NMR谱图。

图40：二氧杂环乙烷溶剂化物的DSC和TGA分析。

图41：二氧杂环乙烷溶剂化物的FTIR分析。

图42：三氯甲烷溶剂化物的标准PXRD谱图。

图43：三氯甲烷溶剂化物的DSC和TGA分析。

发明详述

本发明的发明人已经发现4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧 基]乙基]吗啉（P027）盐酸盐的新的固体形态，其提供了有利的制造、处 理、存储和治疗性质。这些化合物具有的优势归因于它们是固体这一事 实，其简化了分离、提纯和处理。此外，该化合物的相I形态是高度稳 定的，并且可以进行配制并给药，提供稳定的组合物和良好的药理学性 质。此外，P027的新形态可用于获得其他形态，例如P027的结晶相I 形态。

本文使用的术语“约”是指具体数值的轻微变化，优选在该具体数 值的10%内。然而，根据例如所使用的实验技术，术语“约”可以指更 高偏差的变化。所述的具体数值的偏差可以为本领域技术人员所理解并 且在本发明的内容范围内。此外，为了提供更加简要的说明，本文所给 出的一些定量表达没有利用术语“约”进行限定。应当理解，无论是否 明确地使用术语“约”，本文所给出的每个数量均涉及实际给定的数值， 并且其还涉及这一给定数值的近似值，该近似值可根据本领域的一般技 术合理地推测出来，对于类似给定的数值，包括取决于实验条件和/或测 量条件的等价值和近似值。

本文使用的“室温”或其缩写“rt”是指20℃至25℃。

本文公开的P027的新形态通过粉末X射线衍射（PXRD）、质子核 磁共振（¹H-NMR）、差示扫描量热法（DSC）、热重量分析（TGA）以 及傅里叶变换红外光谱进行表征。本发明在一个方面涉及P027自身的新 的固体形态，不考虑用于表征它们的技术。因此，本文提供的技术和结 果并不用于限制本发明，而是用于对其进行表征。根据本文描述的指导 和结果，本领域技术人员将能够利用可利用的技术，比较并表征化合物 4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐（P027）的 不同的多晶型体和溶剂化物。

化合物P027的固体试样的制备可以在一系列的40个溶剂（表6） 中实施。根据前述的经验选择溶剂，以达到覆盖大范围的性质的目的。

表6

在结晶筛选中使用的溶剂及其相应代码

为了进行结晶筛选，在室温下利用表6中的系列溶剂使用下述的方 法（表7）确定P027的溶解度：在室温下，将10mg的送检试样悬浮于 0.2ml相应的溶剂中，并连续地添加（初始0.2ml并且最终0.5ml）溶剂， 直至固体完全地溶解或达到8ml的最大值。添加每种溶剂后，该悬浮液 剧烈搅拌10-15分钟，并且视觉检查以确定该固体是否完全溶解。表7 中列出溶解度范围。

表7

室温下P027在不同溶剂中的溶解度

¹固体在60°C下溶解。在室温下留下溶液并且未观测到固体。

²固体在80°C下溶解。在室温下留下溶液并且未观测到固体。

P027不溶于其中的溶剂用作反溶剂（例如溶解度<1.2mg/mL的那些 溶剂）。例如，正庚烷（HEP）、甲基叔丁基醚（MTE）以及二异丙醚 （DIE）均被用为反溶剂。其它的溶剂作为溶解溶剂应用于不同的结晶分 析策略。

为了尽可能覆盖最广泛的结晶范围，采用表6中描述的溶剂实施几 种不同的结晶方法。使用用于获得热力学稳定的相的方法以及用于获得 动力学有利的相的方法。并且，测定溶剂介导以及不含溶剂的结晶方法。 在本发明中使用的结晶方法如下所示：

-室温下以两种速率蒸发溶剂

-在不同温度（-21.4℃和60℃）下蒸发溶剂

-以两种冷却速率由热饱和溶液结晶

-目标在于制备水合物的结晶

-通过添加反溶剂结晶

-通过反溶剂扩散结晶

-研磨试验

-压力试验

-浆试验（悬浮液）

除了标准的结晶方法，还采用利用聚合物来诱导新的固体的结晶的 新方法。如文献中所述，聚合物的应用有助于新的结晶相的形成（M.Lang 等.J.Am.Chem.Soc.,2002,124,14834.;C.Price等.J.Am.Chem.Soc., 2005,127,5512.）。而且，聚合物的存在有助于更大单晶的形成并稳定 溶剂化物的形成。一系列聚合物（参见表8）以催化剂的用量添加至P027 的溶液中并使用下列方法结晶：

-在室温下蒸发溶剂

-从热饱和溶液结晶

-通过添加反溶剂结晶

-研磨试验

表8

本发明中使用的聚合物

作为在本文中涉及聚合物所使用的“催化剂用量”表示相对于化合 物P027来说亚化学计量用量的聚合物；优选低于化合物P027用量（wt） 的25wt%：在一个特别的实施方式中，“催化剂用量”表示低于化合物 P027用量的20wt%。在更特别的实施方式中，“催化剂用量”表示低于 化合物P027的10wt%。

使用不同的结晶方法获得的所有固体通过PXRD进行表征，并根据 所获得的不同的PXRD图进行分类。还考虑实施进一步的分析用于所述 固体的分类（参见实验部分）。

在获得的固体中鉴定并表征下述形态的P027：P027相I形态、P027 相II形态、P027相III形态、P027相IV形态、P027二氧杂环乙烷溶剂 化物以及P027三氯甲烷溶剂化物。

在本发明的一个实施方式中，该P027相I形态是这样获得的，即在 合适的溶剂中溶解P027化合物，然后蒸发所述溶剂，从而获得相I结晶 形态。根据这种方法的一种变体，在从约室温到约120℃的温度范围内溶 解所述P027化合物。在这种方法的另一变体中，在从约-21℃到约60℃ 的温度范围内蒸发所述溶剂。在这种方法的进一步的变体中，缓慢地冷 却所述P027溶液。在这种方法的还一变体中，快速地冷却所述P027溶 液。

在本发明的另一实施方式中，该P027相I形态通过将P027溶液和 反溶剂混合来获得。在这种方法的一个变体中，将所述P027溶液添加至 反溶剂中。在这种方法的另一变体中，将所述反溶剂添加至P027溶液中。 在这种方法的另一变体中，在从约室温至约90℃的温度范围内将所述 P027溶液和反溶剂混合。

在本发明的一种其它的实施方式中，所述P027相I形态通过经由扩 散将P027溶液和反溶剂结合而获得。在这种方法的变体中，所述扩散为 液-液扩散。在这种方法的另一变体中，所述扩散为气-液扩散。

在本发明的另一实施方式中，所述P027相I形态从P027、水和溶剂 的混合物中收集。

在本发明的还一实施方式中，所述P027相I形态从包含P027化合 物的悬浮液中获得。在这种方法的变体中，所述悬浮液保持在一个温度， 该温度的范围为从约室温到约80℃。

在本发明的另一实施方式中，将盐酸溶液和4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘 基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉混合以获得所述P027化合物。优选地， 添加反溶剂至该混合物中以诱导P027化合物的结晶。

上述的不同的实施方式可能还需要附加步骤，例如离心，从而进一 步分离P027相I形态。

P027相II形态、相III形态以及相IV形态可以在聚合物诱导的结晶 中通过蒸发溶剂或添加反溶剂的结晶化而获得。由此，本发明的另一实 施方式涉及用于制备4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基] 吗啉盐酸盐的多晶型体的方法，包括：

a）在催化剂用量的聚合物的存在下，在合适的溶剂或者溶剂混合物 中溶解4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐， 和

b）蒸发溶剂或者添加反溶剂。

在优选的实施方式中，在催化剂用量的聚乙烯醇的存在下，P027相 II形态通过蒸发P027水溶液来制备。

在另一优选的实施方式中，在催化剂用量的聚乙二醇的存在下，P027 相III形态通过蒸发P027的水溶液或P027的丙酮溶液来制备。在催化剂 用量的聚乙二醇的存在下，P027相III形态还可以通过添加作为反溶剂 的二异丙醚至P027的水溶液中来方便地制备。

在另一优选的实施方式中，P027相IV形态通过使用作为溶剂的三 氯甲烷、作为反溶剂的二异丙醚以及下述的聚合物来制备，该聚合物为： 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酸（PAA）、聚丙烯（PPL）、苯乙烯 -二乙烯基苯共聚物（PSV）、聚四氟乙烯（PTF）、聚乙烯醇（PVH）、 聚丙烯酰胺（PAD）和聚甲基丙烯酸甲酯（PMM）。

P027二氧杂环乙烷溶剂化物可以通过在二氧杂环乙烷中的溶剂滴加 研磨试验或通过二氧杂环乙烷的热饱和溶液的结晶化来获得。P027三氯 甲烷溶剂化物可以在聚合物诱导的结晶中通过蒸发溶剂（三氯甲烷）或 通过三氯甲烷的热饱和溶液的结晶化来获得。

因此，本发明的另一实施方式涉及制备4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H- 吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的溶剂化物的方法，包括以下三种可选 择i）至iii）中的至少一种：

i）溶剂滴加研磨，包括：

a）将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐 与催化剂用量的合适的溶剂一起添加至球磨机容器中；并且

b）研磨；

ii）从合适溶剂的热饱和溶液结晶；或者

iii）聚合物诱导结晶，包括：

a）在催化剂用量的聚合物的存在下，在合适的溶剂中溶解4-[2-[[5- 甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐，并且

b）蒸发该溶剂或在该溶剂的热饱和溶液中结晶。

在优选的实施方式中，P027二氧杂环乙烷溶剂化物的制备如下：

i）溶剂滴加研磨，包括：

a）将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐 与催化剂用量的二氧杂环乙烷一起添加至球磨机容器中；并且

b）研磨；或者

ii）从二氧杂环乙烷的热饱和溶液结晶。

在优选的实施方式中，P027三氯甲烷溶剂化物的制备如下：

a）在催化剂用量的聚合物的存在下，在三氯甲烷中溶解4-[2-[[5-甲 基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐，所述聚合物选自 如下构成的组中：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、尼龙6/6、 聚丙烯、聚四氟乙烯、聚乙酸乙酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺和聚砜；并 且

b）蒸发该三氯甲烷或在三氯甲烷的热饱和溶液中结晶。

本发明的另一实施方式包括使用P027的相II、相III、相IV结晶形 态来获得更加稳定的P027的多晶型体相I形态。在一种实施方式中，通 过加热相II、相III、相IV结晶形态来转变成多晶型体相I形态。

在相II、III和IV的DSC分析中，观测到对应于固-固转变的宽的放 热峰。在145℃下观测到相II至相I的固-固转变（重结晶）。在150℃-170 ℃范围内观测到相III至相I的固-固转变（重结晶）。在147℃下观测到 相IV至相I的固-固转变（重结晶）。

因此，在另一实施方式中，本发明涉及P027的相I形态的制备，其 包括在约140℃至约170℃之间的温度加热P027的结晶形态相II、相III 和相IV的步骤。

本发明的另一实施方式包括将P027溶剂化物、优选三氯甲烷溶剂化 物转变为更加稳定的多晶型体，例如相I形态。在60℃、80℃和100℃ 下干燥二氧杂环乙烷溶剂化物4小时之后，观察到向相I的转变。所获 得的固体利用PXRD进行表征。

本发明的进一步实施方式包括药物组合物，其包含至少一种上述的 4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐的形态， 特别是P027相I、P027相II、P027相III、P027相IV、P027三氯甲烷 溶剂化物以及P027二氧杂环乙烷溶剂化物。

已概括地对本发明进行描述，通过参考以下实施例可更容易地理解 本发明，该实施例仅作为说明，并不用于限制本发明。

具体实施例

用于表征4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐 酸盐固体形态的设备

a）粉末X射线衍射分析（PXRD）

在标准试样架中利用两片聚醋酸酯来制备约20mg的非操作试样。

在D8Advance Series 2Θ/Θ粉末衍射系统上，利用Cu_Kα-辐射在传输 几何图形中（波长：1.54060）获得粉末衍射图。该系统装备有单光子计数PSD、Germanium单色仪、九十位置自动更换试样台、固定 的发散狭缝以及放射状梯台。所使用的程序为：利用DIFFRAC以及XRD  Commander V.2.5.1进行数据收集，并且利用EVA V.12.0进行评估。

b）质子核磁共振（¹H NMR）

质子核磁共振分析在氘化三氯甲烷（CDCl₃）中利用Bruker Avance 400Ultrashield NMR光谱仪进行记录，该光谱仪装备有具有ATM的z- 梯度5mm BBO（宽带观察）探针和自动的BACS-120自动取样器。通过 在0.6mL氘化溶剂中溶解2-10mg的试样获得光谱。

c）差示扫描量热分析（DSC）

标准的DSC分析记录在Mettler Toledo DSC822e中。称重1-2mg的 试样，加入到带有针孔盖的40μL铝制坩埚中，并在氮气下（50mL/分钟）， 以10°C/分钟的加热速度，从30°C加热至300°C。利用软件STARe完 成数据采集和评价。

d）热重分析（TGA）

热重分析记录在Mettler Toledo SDTA851e中。称重3-4mg试样（使 用微尺度MX5，Mettler），加入到带有针孔盖的开放的40μL铝制坩埚 中，并在氮气下（80mL/分钟），以10°C/分钟的加热速度，从30°C加 热至500°C。利用软件STARe完成数据采集和评价。

e）傅里叶变换红外分析（FTIR）

使用Bruker Tensor 27记录FTIR光谱，该Bruker Tensor 27装备有 MKII金门单反射ATR系统、作为激发源的中红外源以及DTGS检测器。 该光谱在分辨率为4cm^-1的32扫描中获得。进行该分析不需要制备试样。

f）单晶X射线衍射分析（SCXRD）

测试晶体通过使用偏振光的Zeiss立体显微镜进行选择，并在惰性条 件下制备，将其浸没在作为保护性油的全氟聚醚中来处理。利用装备有 APPEX 24K CCD面积检测器的Bruker-Nonius衍射计、带有MoKα辐射 的FR591旋转阳极、作为单色仪的Montel镜以及Kryoflex低温设备 （T=100K）进行晶体结构测定。全范围数据收集omega和phi扫描。使 用的程序：数据收集Apex2V.1.0-22（Bruker-Nonius 2004）、数据简 化Saint+Version 6.22（Bruker-Nonius 2001）和吸收修正SADABS V. 2.10（2003）。使用在SHELXTL Version 6.10（Sheldrick,(Germany),2000）中应用的直接方法获得晶体结构溶液并且利 用XP程序直观化。随后，根据差分傅里叶合成定位失踪的原子并将其加 入至原子列表中。利用程序SHELXTL Version 6.10（Sheldrick, (Germany),2000）对使用所有测试强度的F₀²进行 最小二乘法修正。所有的非氢原子被修正（refined），其中包括各向异 性位移参数。

P027化合物的初步合成

根据下述方法获得4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基] 吗啉盐酸盐：

1）在T>35℃时，将50.8L的6N盐酸/丙-2-醇溶液加入至4-[2-[[5- 甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（85kg）的乙醇（290l） 溶液中。然后，将213L的甲基叔丁基醚加入至该悬浮液中。随后在0-5 ℃冷却该混合物。通过离心分离所获得的固体，从而产生90kg的P027 化合物。

2）在T>35℃时，将27ml的6N盐酸/丙-2-醇溶液加入至4-[2-[[5- 甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（44.5g）的乙醇（120mL） 和甲基叔丁基醚（112mL）溶液中。然后，在0-5℃冷却该悬浮液。通过 过滤分离所获得的固体，从而产生47g的P027化合物。

实施例1

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相I晶 体形态的制备和表征

实施例1.1：在室温下以两种速率蒸发溶剂

在室温（rt）、60℃和80℃下将10至20mg的P027化合物溶解在最 小量的相关溶剂中。将所获得的溶液于室温下在开口瓶中快速地蒸发或 者在用针穿刺的密闭试管中缓慢地蒸发（参见表9和10）。3个月后， 将那些没有完全蒸发的溶液放在开口瓶中于室温下蒸发。所获得的固体 试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图案与标准的PXRD相I图一 致。

表9

室温下快速蒸发溶剂

  溶剂   V(mL)   溶解温度   ACE   2.5   rt   ACN   0.8   60°C   BUL   3.2   60°C   CDM   8.0   80°C   CLF   0.2   rt

  溶剂   V(mL)   溶解温度   DCE   0.6   rt   DCM   0.2   rt   DIX   7.0   80°C   DMF   0.2   rt   EOH   0.6   rt   H2O   0.2   rt   IPH   2.5   60°C   MEC   3.5   60°C   MOH   0.2   rt   NBL   1.4   60°C   NIM   0.4   rt   PYR   0.4   rt

表10

室温下缓慢蒸发溶剂

  溶剂   V(mL)   溶解温度   ACE   2.5   rt   ACN   0.8   60°C   CDM   8.0   80°C   CLF   0.2   rt   DCE   0.6   rt   DCM   0.2   rt   DMF   0.2   rt   EOH   0.6   rt   H2O   0.2   rt

  IPH   2.5   60°C   MEC   3.5   60°C   NIM   0.4   rt   PYR   0.4   rt

实施例1.2：在不同温度下蒸发溶剂

在室温（rt）、60℃和80℃下将10至20mg的P027化合物溶解在最 小量的相关溶剂中。将所获得的溶液于三个不同的温度（60℃、4℃和-21 ℃）下在开口瓶中蒸发（参见表11、12和13）。3个月后，将那些没有 完全蒸发的溶液放在开口瓶中于室温下蒸发。所获得的固体试样通过 PXRD进行分析。该试样显示的图与标准的PXRD相I图一致。图14示 出根据本发明方案通过在-21℃下蒸发正丁醇溶液获得的相I形态的 PXRD图。

表11

在60℃下蒸发溶剂

  溶剂   V(mL)   溶解温度   ACE   2.5   rt   ACN   0.8   60°C   BUL   3.2   60°C   CDM   8.0   80°C   CLF   0.2   rt   DCE   0.6   rt   DCM   0.2   rt   DIX   7.0   80°C   DMA   0.4   rt   DMF   0.2   rt

  DMS   0.2   rt   EOH   0.6   rt   H2O   0.2   rt   IPH   2.5   60°C   MEC   3.5   60°C   MOH   0.2   rt   NBL   1.4   60°C   NIM   0.4   rt   POA   6.0   80°C   PYR   0.4   rt

表12

在4℃下蒸发溶剂

  溶剂   V(mL)   溶解温度   ACE   2.5   rt   ACN   0.8   60°C   CLF   0.2   rt   DCE   0.6   rt   DCM   0.2   rt   DIX¹  7.0   80°C   DMF¹  0.2   rt   EOH   0.6   rt   IPH   2.5   60°C   MEC   3.5   60°C   MOH   0.2   rt   NBL¹  1.4   60°C

  溶剂   V(mL)   溶解温度   NIM   0.4   rt   POA¹  6.0   80°C   PYR   0.4   rt

¹该溶液于室温下在开口瓶中蒸发

表13

在-21℃下蒸发溶剂

  溶剂   V(mL)   溶解温度   ACE   2.5   rt   ACN   0.8   60°C   BUL   3.2   60°C   CLF   0.2   rt   DCE   0.6   rt   DCM   0.2   rt   DMF   0.2   rt   EOH¹  0.6   rt   IPH   2.5   60°C   MEC¹  3.5   60°C   MOH   0.2   rt   NBL   1.4   60°C   NIM   0.4   rt   PYR¹  0.4   rt

¹该溶液于室温下在开口瓶中蒸发

实施例1.3：从热饱和溶液结晶

在高温下将20至30mg的P027化合物溶解在最小量的相关溶剂中 以获得饱和溶液。然后通过以下两种不同的方法冷却该溶液：

1）在室温下缓慢冷却（缓慢结晶）[参见表14]。

2）通过浸入冰浴中快速冷却（快速结晶）[参见表15]。

在室温下冷却后，通过过滤或离心，分离所获得的固体。如果没有 固体形成，那么在第一步中，将该溶液在4℃下保存几天。将在这一步骤 中形成的任意固体从溶液中分离。如果在第一步中没有固体形成，那么 将该溶液在-21℃下再保存几天。将在第二步中形成的任意固体从溶液中 分离。将在第二步中没有结晶的溶液于室温下蒸发直至干燥。在某些实 验中，当在完全蒸发前发生结晶时，将固体滤出。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准 PXRD相I图一致。图15示出通过热饱和P027化合物的甲基乙基酮溶 液的缓慢结晶获得的相I形态的PXRD图。

表14

由热饱和溶液缓慢结晶

  溶剂   V(mL)   溶解温度   结晶条件   ACE   3.7   56°C   在-21°C下   ACN   0.6   80°C   在室温下   BUL   0.4   98°C   在室温下   CLF   0.2   室温   蒸发   DCE   0.4   80°C   在室温下   DCM   0.4   40°C   蒸发   DIX   1.0   101°C   在室温下   DMA   0.2   100°C   在-21°C下   DMF   0.2   100°C   蒸发   EOH   0.4   78°C   在室温下   H2O   0.2   100°C   蒸发

  IPH   0.6   80°C   在室温下   MEC   2.7   80°C   在4°C下   MOH   0.2   56°C   在-21°C下   NBL   0.4   118°C   在室温下   NIM   0.4   101°C   在-21°C下   PYR   0.2   室温   蒸发

表15

由热饱和溶液快速结晶

  溶剂   V(mL)   溶解温度   结晶条件   ACE   4.0   56°C   立即   ACN   0.6   80°C   在-21°C下   BUL   0.4   98°C   立即   CLF   0.2   室温   蒸发   DCE   0.4   80°C   在-21°C下   DCM   0.4   40°C   在-21°C下   DIX   1.0   101°C   立即   DMA   0.2   100°C   蒸发   DMF   0.2   100°C   蒸发   EOH   0.4   78°C   在-21°C下   H2O   0.2   室温   蒸发   IPH   0.6   80°C   在-21°C下   MEC   2.7   80°C   在-21°C下   MOH   0.2   56°C   在-21°C下   NBL   0.4   118°C   立即   NIM   0.4   101°C   立即

  PYR   0.2   室温   立即

实施例1.4：通过添加反溶剂的小规模结晶

在高温或室温下将10至20mg的P027化合物溶解在最小量的相关 溶解试剂中。二异丙醚（DIE）和正庚烷用作反溶剂。执行下述的方案：

1）在强烈搅拌下于室温或高温下将反溶剂逐滴加入至P027溶液中 （参见表16和17）。

2）在强烈搅拌下于室温或高温下将P027溶液逐滴加入至4mL的反 溶剂中（参见表18和19）。

通过过滤或离心，将在混合该溶解试剂和反溶剂后获得的固体从溶 液中分离。如果没有固体形成，那么在第一步中，将该溶液在4℃下保存 几天。将在这一步形成的任意固体从溶液中分离。如果在第一步中没有 固体形成，那么将该溶液在-21℃下再保存几天。将在第二步中形成的任 意固体从溶液中分离。将在第二步中没有结晶的溶液于室温下蒸发直至 干燥。在某些实验中，当在完全蒸发前发生结晶时，将固体滤出。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准 PXRD相I图一致。图16示出通过将P027的甲醇溶液添加至正庚烷溶 液中而结晶获得的相I形态的PXRD图。

表16

在室温下将反溶剂添加至P027溶液中而结晶

¹溶剂和反溶剂是不溶的

表17

在高温下将反溶剂添加至P027溶液中而结晶

表18

在室温下将P027溶液添加至反溶剂中而结晶

¹溶剂和反溶剂是不溶的

表19

在高温下将P027溶液添加至反溶剂中而结晶

¹溶剂和反溶剂是不溶的

实施例1.5：通过添加反溶剂而大规模结晶

在T>35℃下，将133L的甲基叔丁基醚添加至P027化合物（45kg） 的乙醇（265l）溶液中。然后，在0-5℃下冷却该悬浮液。通过离心分离 所获得的固体，从而产生40.2kg的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3- 基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐。

实施例1.6：通过反溶剂的扩散而结晶

在高温或室温下，将10至50mg的P027化合物溶解在最小量的相 关溶剂中。使用不同的溶解试剂。执行下述的方案：

1）液-液扩散。将反溶剂小心地添加至P027溶液上以形成两个分离 相。固体的结晶取决于该相的扩散（参见表20）。

2）气-液扩散。将具有P027溶液的第一容器插入到更大的包含反溶 剂的第二容器中。反溶剂在P027溶液上的气体扩散诱导相I的结晶（参 见表21）。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准 PXRD相I图一致。图17示出通过异丙醚向P027的硝基甲烷溶液的液- 液扩散经由结晶获得的相I形态的PXRD图。

表20

通过液-液扩散的结晶

¹添加等量的溶剂和反溶剂

表21

通过气-液扩散的结晶

实施例1.7：从水和溶剂的混合物结晶

将10至20mg的P027化合物溶解在最小量的水饱和的相关溶剂中。 根据它们的相溶性，将该溶剂与水以不同的比例混合（参见表22）。

将该溶液在密闭的试管中于室温下结晶两个星期。如果没有固体形 成，那么将该溶液在4℃下保存几天。将在这一步中形成的任意固体从该 溶液中分离。如果在该第一步中没有固体形成，那么将该溶液在室温下 蒸发直至干燥。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准 PXRD相I图一致。

表22

从水和溶剂的混合物结晶

实施例1.8：研磨

将约40mg的P027相I与催化剂用量的相关溶剂（三滴）一起转移 到球磨机中。该P027相位I和溶剂以30s^-1的最大频率研磨30分钟（参 见表23）。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准 PXRD相I图一致，由此说明研磨后的P027相I是稳定的。图18示出将 P027和二氯甲烷一起研磨之后获得的相I形态的PXRD图。

表23

研磨试验中使用的溶剂

  ACE   DCE   EOH   NIM   ACN   DCM   IPH   POA   BUL   DMA   MEC   PYR   CDM   DMF   MOH   THF   CLF   DMS   NBL

实施例1.9：压力

P027相I的片剂通过在液压机中以三个不同的压力（5、7.5和10 吨）持续三个不同的时间（5、30和90分钟）来制备[参见表24]。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准 PXRD相I图一致，由此说明受到压力的P027相I是稳定的。图19示出 通过在P027上施加30吨的压力90分钟获得的相I形态的PXRD图。

表24

压力参数

  压力(吨)   时间(分钟)   5   5   5   30   5   90   7.5   5   7.5   30   7.5   90   10   5   10   30

  10   90

实施例1.10：悬浮液的制备

将30至400mg的P027化合物在4mL的相关溶剂中进行搅拌：i） 在室温下搅拌48小时，或者ii）在80℃下搅拌24小时（参见表25）。

将所有的悬浮液过滤。所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该 试样显示的图与标准PXRD相I图一致。

表25

浆悬浮液

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相I结 晶形态的表征

该P027相I形态显示的PXRD图在反射角[2θ]为约为5.9、8.1、11.3、 11.7、14.2、15.1、15.8、16.3、16.8、17.8、18.1、18.6、19.8、20.9、21.9、 22.8、23.0、23.2、23.6、23.9、24.3、25.0、25.1、28.0、28.3、28.6、29.0、 29.2、30.7以及30.9时具有特征峰，其中2θ值是利用铜辐射（Cu_Kα1）获得的。

根据结晶方法或使用的结晶溶剂，可以观察到PXRD图的峰强度的 区别（参见图5）。峰强度的巨大区别可能归因于晶体的优选的取向、织 构效应，并且不表明存在不同的结晶相。非理想的结晶相是通过峰的位 置而不是峰的强度来限定的。峰强度的区别可能归因于测试设备的不同 配置（透射vs.反射）或与晶体的优选取向相关的织构效应。

为了确认峰强度的区别是否取决于织构效应，将一些选择的试样在 玛瑙研钵中轻微地研磨并进行测定。在均化该试样之后，该织构效应变 得不那么明显或者消失（参见图6）。

此外，通过¹H NMR，对几个相I的试样进行分析从而检查该盐的稳 定性。对于所有的试样来说，该¹H NMR信号的化学位移和积分都是一 致的，并且未观察到盐酸缺失或者试样分解的迹象（参见图7）。

以10°C/分钟的加热速率进行相I试样的DSC分析。该分析显示出 在194°C出现强烈的没有回归基线的吸热峰以及103J/g的焓，该焓相应 于伴随产品的熔融（参见图3）。此外，该相同试样的DSC分析还以5°C/ 分钟和20°C/分钟的加热速率进行，可以观察到吸热峰的起始温度并不会 因为加热速率而变化（参见图8和9）。

在相I试样的TGA中，在高于195°C的温度时，可观察到由于试样 分解导致的重量损失（参见图3）。在低于195°C的温度时，没有观察 到重量损失，表明不存在溶剂。在TGA中的重量损失的起始温度与其熔 融温度一致，证明该试样在熔融时分解。

P027相I的FTIR谱图在约2965、2609、1632、1600、1559、1508、 1490、1439、1376、1301、1257、1242、1169、1129、1103、1042、1010、 932、914、862、828和753cm^-1处具有强峰（参见图4）。

通过单晶X射线衍射确定4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧 基]乙基]吗啉盐酸盐相I结晶形态的结构

通过单晶X射线结构测定分析P027化合物相I的身份和晶体结构。 合适的晶体是通过将正庚烷缓慢扩散至产品的丙酮浓溶液中获得的。因 为所选择的晶体大多是孪生的，所以利用微型的解剖刀对板的一小部分 （0.30×0.30×0.07mm³）进行分离，并且其被用于单晶X射线结构的确 定。表26示出所使用的测量条件、晶胞常数以及在单晶X射线结构衍射 分析中获得的结果。表27描述了在100K下进行的X射线结构确定所选 择的相I的键长和键角。

表26

相I单晶X射线结构衍射分析

测量条件、晶胞常数和结果

表27

相I键长

和键角[°]

  O(1)-C(1)   1.3601(12)   O(1)-C(15)   1.4357(13)   N(1)-C(3)   1.3545(14)   N(1)-N(2)   1.3774(12)   N(1)-C(4)   1.4271(13)   C(1)-N(2)   1.3290(13)   C(1)-C(2)   1.4056(14)   O(2)-C(18)   1.4184(15)   O(2)-C(19)   1.4339(16)   C(2)-C(3)   1.3802(14)   N(3)-C(16)   1.4995(13)   N(3)-C(20)   1.5028(13)

  N(3)-C(17)   1.5055(13)   C(3)-C(14)   1.4887(15)   C(4)-C(5)   1.3749(14)   C(4)-C(13)   1.4156(15)   C(5)-C(6)   1.4192(14)   C(6)-C(7)   1.4228(15)   C(6)-C(11)   1.4277(14)   C(7)-C(8)   1.3749(16)   C(8)-C(9)   1.4141(18)   C(9)-C(10)   1.3770(16)   C(10)-C(11)   1.4211(14)   C(11)-C(12)   1.4225(14)   C(12)-C(13)   1.3755(14)   C(15)-C(16)   1.5063(14)   C(17)-C(18)   1.5157(15)   C(19)-C(20)   1.5127(15)   C(1)-O(1)-C(15)   114.73(8)   C(3)-N(1)-N(2)   112.83(8)   C(3)-N(1)-C(4)   126.90(9)   N(2)-N(1)-C(4)   120.27(8)   N(2)-C(1)-O(1)   122.26(9)   N(2)-C(1)-C(2)   113.61(8)   O(1)-C(1)-C(2)   124.13(9)   C(1)-N(2)-N(1)   102.71(8)   C(18)-O(2)-C(19)   109.40(9)

  C(3)-C(2)-C(1)   104.03(9)   C(16)-N(3)-C(20)   113.52(8)   C(16)-N(3)-C(17)   109.85(8)   C(20)-N(3)-C(17)   108.42(8)   N(1)-C(3)-C(2)   106.81(9)   N(1)-C(3)-C(14)   122.28(9)   C(2)-C(3)-C(14)   130.90(10)   C(5)-C(4)-C(13)   121.24(9)   C(5)-C(4)-N(1)   119.67(9)   C(13)-C(4)-N(1)   119.09(9)   C(4)-C(5)-C(6)   120.37(9)   C(5)-C(6)-C(7)   121.81(9)   C(5)-C(6)-C(11)   118.87(9)   C(7)-C(6)-C(11)   119.32(9)   C(8)-C(7)-C(6)   120.56(11)   C(7)-C(8)-C(9)   120.09(11)   C(10)-C(9)-C(8)   120.77(10)   C(9)-C(10)-C(11)   120.51(10)   C(10)-C(11)-C(12)   122.21(9)   C(10)-C(11)-C(6)   118.74(9)   C(12)-C(11)-C(6)   119.05(9)   C(13)-C(12)-C(11)   121.07(9)   C(12)-C(13)-C(4)   119.39(9)   O(1)-C(15)-C(16)   109.35(8)   N(3)-C(16)-C(15)   113.87(8)

  N(3)-C(17)-C(18)   109.94(9)   O(2)-C(18)-C(17)   111.58(9)   O(2)-C(19)-C(20)   111.61(10)   N(3)-C(20)-C(19)   109.54(9)

相I形态在中心对称空间C2/c中结晶，在晶胞中具有一个阳离子分 子和两个半独立的阴离子氯原子（参见图10）。每个阳离子分子与相邻 的阳离子分子共享两个氯阴离子。该共享的氯原子中的一个链接至两个 邻接的阳离子分子的带有正电的N-H-基团，形成两个氢键（Cl1…N3-长 度：）[参见图10和11]。该第二个共享的氯阴离子位于分子间的 空间中，其仅与周围的分子形成弱的相互作用（最短长度为Cl2…C17- 长度：）。

由该单晶数据模拟的粉末衍射图显示出与实验测量的相I的标准粉 末衍射图具有良好的一致性。该重合证实了相的纯度。峰位置的小的位 移是由于对照的粉末衍射图样是在不同的温度下测得的（模拟的是在 -173℃下，而实验测量的是在室温下）。图12和13分别示出模拟的相I 粉末衍射图以及其与实验测量的比较。

实施例2

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相II 晶体形态的制备和表征

在初步筛选中，通过在几种溶剂中（甲醇、水、二异丙醚-水、硝基 甲烷、二氧杂环乙烷-水和庚烷-水）蒸发溶剂获得相I和相II的混合物。 这一新的相II在该筛选中可以被再制为纯净的，其通过蒸发P027的水溶 液并且在催化剂用量的聚乙烯醇的存在下使用聚合物来执行。

通过在室温下蒸发溶剂使相II形态结晶：在室温下，将4-[2-[[5-甲 基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）溶 解在最小量的水（0.7ml）中，并将少量聚乙烯醇（2-3mg）添加至该相 应的溶液中。将所获得的溶液或悬浮液于室温下留在敞口瓶中蒸发两个 星期。

相I和相II的PXRD图的对比在图23中示出。可以观察到，使用聚 乙烯醇获得的相II为纯的，并且在该图中没有检测到相I的峰。

相II形态的标准PXRD图在图24中示出。

通过¹H NMR、DSC和TGA的表征在图25和26中示出。

由相I和II的混合物获得的¹H NMR光谱与由相I获得的¹H NMR 光谱相同，表明相II不是一种分解产物。相I和相II获得的光谱在图25 中进行对比。从中观察不到相关氢原子位移的不同。

以10°C/分钟的加热速率进行相II的DSC分析，其显示出起始于145 ℃并且焓为4J/g的弱的宽的放热峰以及起始于194℃并且焓为92J/g的尖 的吸热峰，相应于伴随产品分解的熔融（图26）。位于145℃的小的放 热峰表明相II相对于相I应当是单变性亚稳定相。因此，该DSC实际上 显示了相II至相I的固-固转变，以及相I的熔融。

在相II的TG分析中（图26），在高于195°C的温度下可观察到由 于该试样分解导致的重量损失。在TGA中重量损失的起始温度与熔融温 度一致，证明该试样在熔融时分解。在低于180°C的温度下观察不到重 量损失，表明不存在溶剂。包含相II的固体的TG分析与相I获得的相 同。

实施例3

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相III 晶体形态的制备和表征

相III形态通过聚合物诱导结晶来生成。这一固体在一直存在聚乙二 醇的四个试验中获得。在三种情况中通过蒸发水或丙酮获得该固体，并 且在一种情况中通过将作为反溶剂的二异丙醚添加至水溶液中获得该固 体。

通过在室温下蒸发溶剂使相形态结晶：在室温下，将4-[2-[[5-甲基 -1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）溶解 在最小量的水（0.7ml）或丙酮（5.7ml）中，并且将少量的聚乙二醇（2-3mg） 添加至该相应的溶液中。将所获得的溶液或悬浮液于室温下留在敞口瓶 中蒸发两个星期。

通过添加反溶剂使相形态结晶：在室温下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘 基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）与聚乙二醇 （3-4mg）一起溶解在最小量的水中，并且在强烈搅拌下添加二异丙醚 （10ml）。将最终的悬浮液留下蒸发。

相III通过PXRD、¹H NMR、DSC和TGA进行表征。相III的代表 性PXRD图在图27中示出。通过对比相III的PXRD图以及聚乙二醇的 图，可以清晰地辨别出聚合物在2θ为19.1°和23.2°处的两个最强的特征 信号（参见图28的对比）。在相III的图中，可观察到在2θ为19.1°处 的峰为较弱的信号，并还可观察到在2θ为23.2°处的宽峰向2θ为23.6° 处轻微的位移。

通过¹H NMR、DSC和TGA的表征在图29和31中示出。

在相III的¹H NMR光谱中，P027的特征信号的存在说明该试样没 有分解。此外，在所有测定的光谱中，可观察到相应于聚乙二醇的特征 峰，其说明相III一直与该聚合物混合。该聚乙二醇的¹H NMR光谱在图 30中示出。

以10°C/分钟的加热速率进行相III的DSC分析（参见图31），其显 示出起始于56°C并且焓为46J/g的第一尖的吸热峰，其相应于聚乙二醇 的熔融。纯聚乙二醇的DSC在图32中示出。在150至170°C的范围内， 该DSC显示出一个双峰，第一吸热峰和随后的放热峰，可能相应于相III 的与相I的再结晶重叠的熔融。最后，可观察到起始于190°C并且焓为 47J/g的吸热峰，相应于伴随相I分解的熔融。此外，以20°C/分钟（图 33）和30°C/分钟（图34）的加热速率进行相同试样的DSC分析，其显 示出吸热峰的起始温度不会随加热速率而变化。这就说明该吸热峰与熔 点相对应。

在相III的TG分析中（图31），在高于180°C的温度下，可观察到 由于试样分解导致的重量损失。在低于180°C的温度下观察不到重量损 失，其说明不存在溶剂。在TGA中的重量损失的起始温度与熔融温度一 致，证明该试样在熔融时分解。

实施例4

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相IV 晶体形态的制备和表征

相IV形态仅通过聚合物诱导结晶来生成。该相在以三氯甲烷作为溶 剂并且以二异丙醚作为反溶剂而进行的试验中形成。相IV固体通过下述 聚合物获得：聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酸（PAA）、聚丙烯（PPL）、 苯乙烯-二乙烯基苯共聚物（PSV）、聚四氟乙烯（PTF）、聚乙烯醇（PVH）、 聚丙烯酰胺（PAD）以及聚甲基丙烯酸甲酯（PMM）。PVP、PAA、PSV、 PVH、PAD和PMM聚合物为无定形的，而PPL和PTF聚合物为结晶的。 仅在使用结晶PTF获得的相IV的试样中，可以在PXRD图中检测出聚 合物的弱峰。

通过添加反溶剂使相形态结晶：在室温下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘 基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）与3-4mg相 应的聚合物（聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯、苯乙烯-二乙烯基苯 共聚物、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯）一 起溶解在最小量的三氯甲烷中，并且在强烈的搅拌下添加二异丙醚 （2ml）。所获得的最终固体通过离心进行分离。

相IV形态通过PXRD、¹H NMR、DSC和TGA进行表征。

相IV的代表性PXRD图在图35中示出。

通过¹H NMR、DSC和TGA的表征在图36和37中示出。

在相IV的¹H NMR谱图中（参见图36），P027特征信号的存在说 明该试样没有分解。没有检测出相应于聚合物的信号。

以10°C/分钟的加热速率进行相IV的DSC分析（参见图37），其显 示出起始于147°C并且焓为9J/g的宽放热峰，其很可能相应于相IV至 相I的固-固转变。最后，可观察到起始于191°C并且焓为71J/g的吸热 峰，其相应于伴随相I分解的熔融。

在相IV的TG分析中（参见图37），在120至170°C之间可观察到 相当于试样的1.4%的少量的重量损失。在高于190°C的温度下可观察到 试样分解。该重量损失可能相当于在转变过程中损失的少量的水或二氯 甲烷。在TGA中更大的重量损失的起始温度与熔融温度一致，证明该试 样在熔融时分解。

实施例5

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的二 氧杂环乙烷溶剂化物的制备和表征

一种新的被称为二氧杂环乙烷溶剂化物的结晶溶剂化物相，在二氧 杂环乙烷的溶剂滴加研磨试验中并通过从二氧杂环乙烷热饱和溶液结晶 来获得。该二氧杂环乙烷溶剂化物结晶为小的粘性的晶体的形式。该溶 剂化物的代表性PXRD图在图38中示出。通过¹H NMR、DSC、TGA和 FTIR进行的表征在图39至41中示出。

研磨试验：将50mg的化合物与催化剂用量的二氧杂环乙烷（三滴） 一起在球磨机中以30S^-1研磨30分钟。对于该研磨试验，使用的是Retsch  MM400球磨机。

由热饱和溶液结晶：在80℃下，将0.5g的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘 基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在二氧杂环乙烷（80mL） 中。将所获得的溶液冷却至40℃，固体开始结晶。将所获得的悬浮液在 40℃下轻微搅拌2小时，冷却至室温并在室温下轻微搅拌2个小时。将 最终的固体滤出。

以10°C/分钟的加热速率进行二氧杂环乙烷溶剂化物的DSC分析， 其显示出可能是由于二氧杂环乙烷损失产生的两个起始于124°C和130 °C的重叠的吸热峰，以及第三个起始于192°C并且焓为73J/g的尖锐的 吸热峰，其相应于伴随产品分解的熔融（图40）。

在二氧杂环乙烷溶剂化物的TG分析中（图40），在100至160°C 之间可观察到由于二氧杂环乙烷的损失导致的14.6%的重量损失（对于 二氧杂环乙烷单溶剂化物，理论二氧杂环乙烷含量为19%）。在高于190°C 的温度下可观察到该试样的分解。在TGA中由于分解导致的重量损失的 起始温度与DSC的吸热峰一致，证明该试样在熔融时分解。在¹H NMR 光谱中，可观察到二氧杂环乙烷的特征信号，表明存在该溶剂（参见图 39）。

该二氧杂环乙烷溶剂化物的FTIR光谱表征在图41中示出，所示的 强峰位于3138、3055、2959、2857、2660、2572、2540、2444、1633、 1600、1556、1509、1488、1446、1372、1304、1289、1255、1168、1118、 1099、1083、1039、933、872、861、819、771和748cm^-1。

从50、100和500mg的化合物开始，进行二氧杂环乙烷溶剂化物的 按比例扩大。所获得的每种情况的结果收集在表28中。

表28

二氧杂环乙烷溶剂化物的按比例扩大

  条目   数值¹  N°exp.   方法   溶剂   观察报告   1   50mg   3   研磨   二氧杂环乙烷   溶剂化物   2   100mg   1   从热饱和溶液结晶   二氧杂环乙烷   溶剂化物   3   500mg   3   从热饱和溶液结晶   二氧杂环乙烷   溶剂化物

1)-涉及初始化合物P027

在初步筛选中以及在100和500mg按比例扩大中获得的固体给出相 同的结晶相。在50mg规模时，该固体通过在二氧杂环乙烷中的溶剂滴加 研磨试验获得。在100mg和500mg规模时，该固体在将二氧杂环乙烷热 饱和溶液冷却至室温的过程中结晶。

实施例6

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的三 氯甲烷溶剂化物的制备和表征

一种新的被称为三氯甲烷剂化物的结晶溶剂化物相在聚合物诱导结 晶中获得。该P027的三氯甲烷溶剂化物通过蒸发三氯甲烷溶液或通过使 用下述聚合物进行热饱和三氯甲烷溶液的结晶来获得：聚乙二醇（PGY）、 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酸（PAA）、尼龙6/6（NYL）、聚丙 烯（PPL）、聚四氟乙烯（PTF）、聚乙酸乙酯（PVA）、聚乙烯醇（PVH）、 聚丙烯酰胺（PAD）和聚砜（PLS）。聚合物PGY、PPL和PTF为结晶 的，而其余的为无定形的。在PXRD图中观察不到结晶聚合物的信号。 该三氯甲烷溶剂化物在大多数情况中都是以大晶体的形式结晶，其可能 通过聚合物的存在而得以稳定。该溶剂化物的代表性PXRD图在图42中 示出。通过DSC和TGA的表征在图43中示出。

通过蒸发溶剂使三氯甲烷溶剂化物结晶：将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘 基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）溶解在0.6mL 的三氯甲烷中，并且添加3-4mg相应的聚合物（聚乙二醇、聚乙烯吡咯 烷酮、聚丙烯酸、尼龙6/6、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚乙酸乙酯、聚乙 烯醇、聚丙烯酰胺、聚砜）。该悬浮液被留下蒸发。24小时后，对所获 得的固体通过PXRD、DSC和TGA进行分析。

以10°C/分钟的加热速率进行该三氯甲烷溶剂化物的DSC分析，其 显示出起始于67°C并且焓为42J/g的由三氯甲烷的损失导致的宽吸热峰， 以及相应于伴随相I分解的熔融的起始于194°C并且焓为73J/g的第二尖 吸热峰（图43）。

在该三氯甲烷溶剂化物的TG分析中（图43），在50至120°C之间 可观察到由于三氯甲烷的损失导致的21.5%的重量损失（对于三氯甲烷 单溶剂化物，理论的三氯甲烷含量为22.6%）。在高于190°C的温度下 可观察到该试样分解。