化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐及其药物组合物和其在医药中的应用

摘要

结构式（1）所示的化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐，其药物组合物，它们在制备治疗阿尔茨海默病（老年性痴呆）的药物中的应用，在制备乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂中的应用，它们的制备方法。

说明书

技术领域：

本发明涉及医药领域，特别涉及化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐及其药物组合物，它们的制备方法，以及它们在制备治疗阿尔茨海默病（老年性痴呆）和在制备乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂中的应用。

背景技术：

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）又称老年性痴呆，是一种中枢神经系统退行性疾病，其主要表现为记忆功能衰减及识别能力障碍，同时伴有各种神经症状和行为障碍，给患者及家庭和社会带来沉重的负担。AD是老年人的常见病，常发病于60岁以后，65岁以上发病率约为6.9%，年龄在85岁以上可高达50%。

根据目前公认的“胆碱能缺失学说”，老年性痴呆症患者大脑内神经递质—乙酰胆碱（ACh）的缺失是导致AD疾病的关键原因。乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）是水解ACh的关键酶，对AChE的抑制可以提高ACh在突触间的水平，从而起到治疗AD病人的作用。

目前，被美国食品与药品管理局（FDA）批准作为临床用药的AChE抑制剂有4个，即他克林（Tacrine），多奈哌齐（Donepezil），利斯的明（Rivastigmine)，以及加兰他敏（Galantamine）。此外，还有我国于1994年批准上市的石杉碱甲（Huperzine A）。由于他克林有较强的肝脏毒性，已基本停止临床应用。而其余几个药物只适用于改善AD早期症状。

丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）也能水解乙酰胆碱。在AD病人体内，伴随着ACh的减少，AChE的活性也大大降低，而BChE的活性保持不变或升高。而且，BChE与β-淀粉样蛋白的形成密切相关，后者造成了AD患者神经元的损失。因此，BChE的抑制对AD中、晚期患者具有潜在的治疗作用。选择性的BChE抑制剂或胆碱酯酶双重抑制剂是AD治疗药物的发展方向。

目前，现有技术中未见有化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐及药理作用的报道。

发明内容：

本发明的目的是提供化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐，其药物组合物，它们在制备治疗阿尔茨海默病（老年性痴呆）药物中的应用，以及在制备乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

下述结构式所示的化合物1即1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐或其药用盐，

药物组合物，其中含有所述的化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐或其药用盐，和至少一种可药用载体和/或赋形剂。

化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐的制备方法，取石蒜碱，加入干燥的DMF，1,10-二溴癸烷，混合后，氮气保护下100 oC搅拌6-12h，蒸干反应体系中的溶剂，利用凝胶LH-20色谱柱层析，甲醇或水做洗脱剂即可。

所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐，所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。

化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。

化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。

化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。

化合物1在制备乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂中的应用。

上述应用所述的阿尔茨海默病为老年性痴呆病。

上述应用所述的阿尔茨海默病为记忆功能衰减及识别能力障碍，伴有各种神经症状和行为障碍。

本发明以石蒜碱和二溴烷烃为原料，首次合成了1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐，并发现它对人乙酰胆碱酯酶（hAChE）与丁酰胆碱酯酶（hBChE）具有双重抑制作用，其对hAChE的抑制效果与加兰他敏相当，其对hBChE的抑制效果优于加兰他敏。

本发明的1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐可以以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1%~99.5%的活性成分，最优选含有重量比为0.5%~95%的活性成分。

本发明1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01~10 mg/kg体重，优选0.1~5 mg/kg体重。可以一次或多次施用。

具体实施方式：

下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。

实施例1：

化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐即化合物1的制备：

取石蒜碱（144 mg, 0.5 mmol），加入1 mL干燥的DMF，1,10-二溴癸烷（75 mg, 0.25 mmol）。混合后，氮气保护下100 oC搅拌6-12h。蒸干反应体系中的溶剂，利用凝胶LH-20色谱柱层析，甲醇或水做洗脱剂，得到化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐即化合物1（131mg，0.125 mmol，60%产率）。

化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐即化合物1，浅黄色固体；¹HNMR (CD₃OD, 500 MHz) δ 7.11 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.05 (s, 4H), 5.80 (s, 2H), 4.90 (d, J = 14.0Hz, 2H), 4.61 (br. s, 2H), 4.26 (br. s, 2H), 4.27(d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H),3.63 (m, 2H), 2.87-3.25 (m, 10H), 1.77 (m, 4H), 1.30 (m, 12H); ESIMS m/z: 357 [M]²⁺, 793 [M + Br]⁺。

化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐即化合物1的结构式为：

中文名：1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐

英文名：1,10-N-decene-bis-lycorine dibromide或bis(10)-lycorine dibromide。

实施例2：

本发明化合物1,10-N-亚癸基双石蒜碱二溴盐即化合物1的胆碱酯酶抑制活性测定：

人乙酰胆碱酯酶（hAChE）与丁酰胆碱酯酶（hBChE）抑制活性测定方法见Ellman等人[Ellman GL, Courtney KD, Andres V,Jr., Feather-Stone RM: A new and rapid colorimetricdetermination of acetylcholinesterase activity. Biochemical pharmacology 1961, 7:88-95.]，化合物1的活性结果见表1。

表1 实施例1所制得化合物1对人乙酰胆碱酯酶（hAChE）和丁酰胆碱酯酶（hBChE）的抑制效果

^a 平均数 ± SD; n = 3

实施例3：

片剂：实施例1所得化合物1  10 mg，乳糖180 mg，淀粉55 mg，硬脂酸镁5 mg；

制备方法：将实施例1所得化合物1与乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250 mg，化合物含量为10 mg。

实施例4：

安瓿剂：实施例1所得化合物1  2 mg，氯化钠10 mg；

制备方法：将化合物1和氯化钠溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。

实施例5：

胶囊剂：实施例1所得化合物1  10 mg，乳糖187 mg，硬脂酸镁3mg；

制备方法：将化合物1与助剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200 mg，活性成分含量为10 mg。

实施例6：

粉针剂的制备:

按实施例1的方法先制得化合物1，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。

实施例7：

粉剂的制备:

按实施例1的方法先制得化合物1，与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。

实施例8：

片剂的制备:

按实施例1的方法先制得化合物1，按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。

实施例9：

口服液制剂的制备:

按实施例1的方法先制得化合物1，按常规口服液制法制成口服液。

实施例10：

胶囊剂、颗粒剂、或冲剂的制备:

按实施例1的方法先制得化合物1，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

实施例11：

胶囊剂、颗粒剂、或冲剂的制备:

按实施例1的方法先制得化合物1，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。