一种氟罗沙星甘露醇注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及一种药物制剂，即氟罗沙星甘露醇注射液及其制备方法。它是以氟罗沙星和甘露醇及乳酸制成的供注入体内的灭菌溶液，本发明中氟罗沙星与甘露醇的质量比优选1：12.5或1：25；与乳酸的质量体积比优选1：0.4。其制备方法是将处方量的氟罗沙星加入到全量约三分之一的注射用水中，边搅拌边滴加处方量的乳酸得溶液A；将处方量的甘露醇加入到全量约五分之一的注射用水中，溶解后加入适量活性炭，煮沸10min，过滤得溶液B；将溶液A和溶液B合并，加水至全量；再加入适量活性炭，搅拌，过滤脱炭，精滤至澄明；灌封于100ml输液瓶中，轧口，115℃，30min灭菌既得。本发明方法工艺简单，所用辅料少，产品质量稳定。

说明书

技术领域

本发明涉及药品的制备方法，尤其是涉及氟罗沙星甘露醇注射液的制备方 法。

背景技术

氟罗沙星(Fleroxacin)是第三代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌作 用强、分布广、半衰期长等特点。对革兰阴性菌，包括大肠埃希菌、肺炎杆菌、 变形杆菌属、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、 枸橼酸菌属、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、摩拉 卡他菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血 链球菌等革兰阳性球菌亦具有中等抗菌作用。其化学名称为6，8-二氟-1-(2-氟乙 基)-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式为C₁₇H₁₈F₃N₃O₃。

由于它不仅具有喹诺酮共同的广谱活性，还具有生物利用度高，半衰期长 (11h-12h)的特点，不受或很少受食物和抗酸剂的影响，临床应用广泛，颇受临 床欢迎。目前临床上常用的氟罗沙星制剂是氟罗沙星注射液。由于氟罗沙星在水 中的溶解度极低，而采用加热助溶又易导致产品的稳定性降低，因此，许多研究 人员都在积极开发新的氟罗沙星注射液及其制备方法。

如CN200610016686.9公开了一种氟罗沙星注射液及其制备方法，该注射 液由氟罗沙星、门冬氨酸、注射用水组成，其制备方法是以门冬氨酸为助溶剂， 将三分之二的注射用水放入容器，将氟罗沙星和门冬氨酸加入注射用水中，加热 至80℃，搅拌至完全溶解；加入0.02％的活性炭至上述溶液中，加热80℃，保 温15分钟，不断搅拌、放冷、脱碳；加注射用水至全量，过滤，中检合格后灌 封；灭菌105℃，30分钟，灯检，包装即得。该方法虽然提高了氟罗沙星的溶 解度，但是配方中没有对其溶液等渗性进行说明或研究，这是一种小容量注射剂 的生产方法，不适合大容量注射剂的生产。且在实际应用中还需要另加等渗调节 剂方可静脉滴注，这就增加了药品临床应用上二次污染的可能性。

CN200810126747.6也公开了一种氟罗沙星冻干粉针及其制备方法，该制 品氟罗沙星、甘露醇、乳酸组成，其方法是将氟罗沙星和甘露醇加入到注射用水 中，再滴加处方量的乳酸，不断搅拌使氟罗沙星完全溶解；将活性炭加入到上述 混合溶液中，过滤；将滤液置于冻干机料盘中，缓慢冷却至在-30～-35℃，并维 持-30～-35℃初步冷冻2.5～3小时，然后再将其快速冷却至-45～-55℃左右， 抽真空，在12～15小时内升温至-5～5℃，维持-5～5℃的时间为4～6小时， 再在3～5小时内升温至25～30℃，维持25～30℃的时间为5-7小时，即得到 氟罗沙星冻干粉针。该方法制备的氟罗沙星注射剂虽然稳定性好，但其制备工艺 复杂，制造成本高。为解决上述问题，CN201010030839.1也公开了一种氟罗 沙星注射液的制备方法，该方法中添加了还原型谷胱甘肽等物质，同时增加乳酸、 右旋糖酐70作助溶剂和稳定剂，由此解决了成品色泽差、制品低温易析出的问 题。但众所周知，注射剂中所用辅料越多，给人体带来的潜在危害就越大。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种氟罗沙星甘露醇注射液，该注射液的处方简 单，稳定性好。

本发明的另一个目的是提供一种氟罗沙星甘露醇注射液的制备方法，该制备 方法工艺简单，所得氟罗沙星甘露醇注射液稳定性好等优点。

本发明提供一种氟罗沙星甘露醇注射液是由氟罗沙星、甘露醇和乳酸及注射 用水组成。

所述的甘露醇的用量为注射用水总量的5％(W/W)。

所述的氟罗沙星与乳酸的质量体积比(W/V)为1∶0.2～0.6，其优选1∶ 0.35～0.45。

所述的氟罗沙星与乳酸的质量比为更优选1∶0.4。

所述的氟罗沙星甘露醇注射液的Ph值为4～9，优选为5.2～5.5。

氟罗沙星的水溶性差，其既具有酸性基团，又具有碱性基团，可溶于酸或者 碱液中，但是对于大量静脉注射液来讲其PH值应在4-9之间，否则会引起酸、 碱中毒的危险。因此要将其制成各项性能符合规定的注射液，必须要在加入助溶 剂或增溶剂的同时控制溶液的Ph值。

通过大量的实验数据显示，乳酸是氟罗沙星助溶效果最好的辅料，本发明人 仅仅选用乳酸作为氟罗沙星的助溶剂，同时加入适量的甘露醇作为等渗调节剂， 使得最终得到色泽均匀的、澄明的注射液，其PH控制在5.2～5.5之间。

为了实现本发明另一个目的提供一种氟罗沙星甘露醇注射液的制备方法，采 用如下技术方案：

(1)将处方量的氟罗沙星加入到全量约三分之一的注射用水中，边搅拌边滴 加入处方量的乳酸，不断搅拌使氟罗沙星完全溶解；

(2)将处方量的甘露醇加入到全量约五分之一的注射用水中，搅拌溶解后， 加入适量的活性炭，煮沸10min，过滤；

(3)将步骤(1)得到的溶液和步骤(2)得到的滤液合并，加水至全量；再加入 适量的活性炭，搅拌，过滤脱炭，测量中间体含量、PH值合格后，用1.2微孔 滤膜精滤至澄明；

(4)灌封于100ml输液瓶中，轧口，115℃，30min灭菌既得。

上述步骤(2)中活性炭的用量为溶液体积的0.08～0.12％(g/ml)，优选 0.095～0.105％(g/ml)。

上述步骤(3)中活性炭的用量为溶液体积的0.008～0.012％(g/ml)，优选 0.009～0.011％(g/ml)。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特 别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依 据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而 易见的。

另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们 的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一 样。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明的内容。如未特别指明，实施例中所用的 技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器，可参见《中国 药典》以及SFDA的相关规定和指引等。

实施例一：

1、处方：

2、制备方法：

(1)将处方量的氟罗沙星加入到300ml的注射用水中，边搅拌边滴加入处方 量的乳酸，不断搅拌使氟罗沙星完全溶解；

(2)将处方量的甘露醇加入到200ml的注射用水中，搅拌溶解后，加入适量 的0.1％(W/V)活性炭，煮沸10min，过滤；

(3)将步骤(1)得到的溶液和步骤(2)得到的滤液合并，加水至全量；再加入 0.01％(W/V)的活性炭，搅拌，过滤脱炭，测量中间体含量、PH值合格后， 用1.2微孔滤膜精滤至澄明；

(4)灌封于100ml输液瓶中，轧口，115℃，30min灭菌既得。

实施例二：

1、处方：

2、制备方法：

(1)将处方量的氟罗沙星加入到300ml的注射用水中，边搅拌边滴加入处方 量的乳酸，不断搅拌使氟罗沙星完全溶解；

(2)将处方量的甘露醇加入到200ml的注射用水中，搅拌溶解后，加入适量 的0.1％(W/V)活性炭，煮沸10min，过滤；

(3)将步骤(1)得到的溶液和步骤(2)得到的滤液合并，加水至全量；再加入 0.01％(W/V)的活性炭，搅拌，过滤脱炭，测量中间体含量、PH值合格后， 用1.2微孔滤膜精滤至澄明；

(4)灌封于100ml输液瓶中，轧口，115℃，30min灭菌既得。

实验例1：溶解实验

根据氟罗沙星原料的质量标准中对其性状的描述：本品在氯仿中微溶，在甲 醇或水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶，可知本品几乎不溶于水；但根据氟罗沙星 结构可知：其结构中含有一个羧酸基团，一个甲基哌嗪基团，即既含有酸性基团 双有碱性基团，据此可知氟罗沙星既可溶解于酸性溶液中，又可溶解于碱性溶液 中。根据这一点，我们试验观察其中酸性和碱性溶液中的溶解情况。称取氟罗沙 星0.4g，加50ml注射用水，搅拌混悬，加入1∶1乳酸溶液或10％氢氧化钠溶 液，搅拌，观察其溶解情况并最后测定溶液PH值。试验结果表明：当混悬的氟 罗沙星溶液加入1∶1乳酸溶液后，氟罗沙星慢慢溶解，至全部溶解时PH值＜6.0； 同样，加入10％氢氧化钠溶液至氟罗沙星完全溶解时，其PH值＞8.0。

实验例2：PH值的确定

从实验例1试验可知，氟罗沙星在PH值＜6.0或PH值＞8.0的酸性或碱性溶 液中能完全溶解。。许多药物注射液需要在一定范围的PH值的条件下才能确保 其有效性，安全性及稳定性，人体血液的PH值约在7.4左右，由于人体血液中 含有重碳酸盐、碳酸盐及磷酸盐，故肌体本身具有一定的缓冲作用，只要不超过 肌体的缓冲极限，即能自行调整PH值，所以，一般注射液的Ph值都控制在3-10 之间，不能过碱或过酸，否则可引起局部组织的刺激疼痛和坏死，而对大量静脉 注射剂，要求的Ph值更严，应在4-9之间，否则会有引起酸碱中毒的危险。

调节PH值的物质较多，一般常用的有盐酸、醋酸、乳酸、氢氧化钠和碳酸 氢钠等，参考同类品种工艺，我们选用了乳酸和氢氧化钠作为本品的PH值调节 剂。

将0.4g氟罗沙星加入到80ml注射用水中，搅拌混悬，加乳酸溶液，并控制 Ph值在5.2-5.5之间，加甘露醇(等渗调节剂的选择见实验例3)，加水至100ml (此为酸性条件下的溶液)；另取0.4g氟罗沙星加入到80ml注射用水中，搅拌 混悬，加氢氧化钠溶液，并控制Ph值在8.2-8.5之间，加甘露醇，加水至100ml (此为碱性条件下的溶液)。将上述两种配置好的溶液，放在同样的条件下观察， 发现在碱性条件下，该溶液有结晶析出，酸性条件下质量稳定，无结晶析出，因 此，本发明使用乳酸调节本品PH值在5.2-5.5之间，此时，溶液比较稳定，无 结晶析出等现象。

实验例3：等渗调节剂的选择

本品为大容量注射剂，给药方式为静脉滴注，必须要将溶液做成等渗或略偏 高渗溶液，否则会发生溶血现象而致生命危险。根据冰点下降试验，氟罗沙星溶 液为低渗溶液，需调节为等渗溶液。

等渗调节剂种类较多，一般有氯化钠、葡萄糖、甘露醇等，由于氟罗沙星对 氯离子敏感，特别是在酸性条件下更易产生析出现象。同时考虑到临床应用问题， 我们选用甘露醇作为本品的等渗调节剂。由于10％及以上的甘露醇注射液具有脱 水作用，为高渗溶液。据查甘露醇的等渗当量E值为0.17，故可计算出理论上 100ml溶液中需加甘露醇的重量为4.38g。因此选择甘露醇用量为5％，即100ml 中加甘露醇5g。据此我们进行了冰点下降试验，结果表明等渗的生理盐水的冰 点下降值为-0.52℃，测得的氟罗沙星甘露醇注射液冰点下降值为-0.5777℃，因 此5％的甘露醇用量可使氟罗沙星注射液保持等渗或略高渗。