一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂和一种抗球虫药物组合物

摘要

本发明公开了一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂和一种抗球虫药物组合物，该溶解剂由四氢呋喃和二甲基甲酰胺组成，能够很好地溶解地克珠利和球虫酯，解决了地克珠利及球虫酯不溶于水，而普通抗球虫病预混剂在饲料中不易混匀这一生产难题。用此溶解剂配制的抗球虫药物组合物，含有高浓度的地克珠利和球虫酯，毒性较低，该溶液在4℃以上环境中稳定，在低温环境中有晶体物质析出，加热至65℃保持15min或者在25℃放置80min，晶体物质即可溶解，溶液变得澄清。这使得地克珠利及球虫酯能够有效的通过饮水给药，简单方便并且有效，具有广阔的市场前景和经济效益。

说明书

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂和一种抗球虫 药物组合物。

背景技术

鸡球虫病是由艾美耳球虫引起的鸡寄生虫病，是一种全球性的原虫病，它是规模化集 约化养鸡业最为多发、危害最严重且防治困难的疾病之一，也是所有动物疾病中经济损失 最严重的疾病之一。该病目前已被美国农业部列为对禽类危害最严重的疾病之一。鸡球虫 病对雏鸡和育成鸡的危害十分严重，15-50日龄的雏鸡发病率高，死亡率高达80％以上。 耐过的雏鸡生长缓慢，发育不良；成鸡多为带虫者，增重和产蛋受到一定影响。由于规模 化集约化养鸡场的饲养条件很适合球虫卵囊孢子发育，由于卵囊仅对热敏感，对常用消毒 药又有很强的抵抗力，所以很难用卫生管理手段杜绝鸡球虫病的发生。因此目前鸡球虫病 的防治还是以药物预防为主，每年抗球虫药物年销售量占兽药总销量的10％以上。抗球虫 药物是兽药生产和发展中最活跃的部分。

地克珠利属三嗪苯乙腈化合物，为新型、高效、低毒抗球虫药，广泛用于鸡球虫病的 防治。目前，地克珠利抗球虫作用机理还不太清楚。对球虫主要作用于峰期，随球虫的不 同种属而异。球虫酯(乙氧酰胺苯甲酯)为抗球虫药增效剂，多配成复方制剂，广泛用于 临床。球虫酯对鸡巨型、布氏艾美耳球虫以及其他小肠球虫具有较强的作用，常与地克珠 利并用于兽医临床，在球虫病的防治过程中发挥了良好的作用。地克珠利及其增效剂球虫 酯是目前防治鸡球虫病的极佳药物，然而二者均不溶于水，无法直接溶于水对鸡进行饮用 饲喂；而市售的地克珠利预混剂(0.5％、0.2％)使用剂量少，不容易与饲料混匀，降低了 药效，限制了其在生产上的使用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂。

本发明的目的同时在于提供一种抗球虫药物组合物。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂，由以下体积份数的组分组成：四氢呋喃 1份，二甲基甲酰胺0.25-4.5份。

一种含有如权利要求1所述能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂的抗球虫药物组合 物，由以下组分组成：溶解剂1L，地克珠利5-18g，球虫酯50-200g。

将本发明抗球虫药物组合物用水稀释500-3000倍即可通过鸡饮水给药。

本发明设计了一种药物溶解剂，该溶解剂能够很好地将地克珠利及球虫酯同时溶解， 而且浓度很高，解决了地克珠利及球虫酯不溶于水，而普通抗球虫病预混剂在饲料中不易 混匀这一生产难题。用此溶解剂配制的地克珠利和球虫酯溶液，浓度很高，毒性较低，该 溶液在4℃以上环境中稳定，在低温环境中有晶体物质析出，加热至65℃保持15min或者 在25℃放置80min，晶体物质即可溶解，溶液变得澄清。这使得地克珠利及球虫酯能够有 效的通过饮水给药，简单方便并且有效，具有广阔的市场前景和经济效益。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1.本实施例的能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂由1ml四氢呋喃和4.5ml 二甲基甲酰胺组成。

含有上述溶解剂的抗球虫药物组合物，由以下组分组成：溶解剂1L、地克珠利18g、 球虫酯200g。

抗球虫药物组合物的制备方法是：将地克珠利、球虫酯加入溶解剂中，混匀即可。

实施例2.本实施例的能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂由1ml四氢呋喃和2ml 二甲基甲酰胺组成。

含有上述溶解剂的抗球虫药物组合物，由以下组分组成：溶解剂1L、地克珠利12g、 球虫酯160g。

抗球虫药物组合物的制备方法是：将地克珠利、球虫酯加入溶解剂中，混匀即可。

实施例3.本实施例的能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂由1ml四氢呋喃和 0.25ml二甲基甲酰胺组成。

含有上述溶解剂的抗球虫药物组合物，由以下组分组成：溶解剂1L、地克珠利5g、 球虫酯50g。

抗球虫药物组合物的制备方法是：将地克珠利、球虫酯加入溶解剂中，混匀即可。

本发明采用的试验药品来源如下：

地克珠利原料药(含量99.9％)，青岛富坤兽药原料有限公司；

球虫酯(乙氧酰胺苯甲酯)(含量99.7％)，青岛富坤兽药原料有限公司；

四氢呋喃(分析纯)，天津市大茂化学试剂厂；

二甲基甲酰胺(分析纯)，天津市石英钟厂霸州市化工分厂；

三重纯化水，用SZ-97自动三重纯水蒸馏器自制；SZ-97自动三重纯水蒸馏器，上海 亚荣生化仪器厂。

本发明的研究探索过程如下：

25℃时，以四氢呋喃为溶剂，地克珠利、球虫酯在不同量二甲基甲酰胺DMF作用下的 溶解度及溶解速率见表1。由表1可知，球虫酯在该配方中的溶解速率比地克珠利高，这 可能与二者的理化性质有关，球虫酯是晶体状态，而地克珠利是粘性粉末。随着二甲基甲 酰胺量的增加，地克珠利和球虫酯在该配方中的溶解速率增加，说明二甲基甲酰胺量对地 克珠利和球虫酯具有增溶作用，该配方能很好地溶解地克珠利和球虫酯。

表1 地克珠利、球虫酯的溶解度及溶解速率(25℃)

地克珠利及球虫酯高浓度溶液稳定性测试结果

取24个10mL氯霉素瓶，用水清洗干净后，置于烤箱内干燥，确保瓶内无水或者异物。 随机分为8组，每组三个，贴上标签。往每个瓶内加入配制好的地克珠利及球虫酯(地克 珠利：18.18mg/ml，球虫酯：200mg/ml)溶液10mL，分别置于-20℃、-10℃、-5℃、4℃、 25℃、35℃、40℃、60℃环境中，放置4h，观察溶液中有无固体或者结晶物质析出。

放置4h后，将8组地克珠利及球虫酯高浓度溶液样品从不同的环境中取出。结果发 现：25℃、35℃、40℃、60℃环境中的样品均无沉淀或者结晶物质析出，呈透明的淡黄色 溶液；4℃环境中有少量晶体物质析出；-20℃时中析出的晶体物质最多，主要是球虫酯成 分。

基于此，将8组样品都置于-20℃环境中，约4h，使其析出晶体；后随机分为三组， 每组8个，分别置于25℃室内，35℃和65℃的水浴中，同时不停的振荡瓶子，看晶体物 质能否重新溶解，并测定其溶解速率。结果发现：在65℃的水浴中，晶体物质在15-20min 内全部溶解，呈透明的淡黄色溶液；在35℃的水浴中，晶体物质在35min左右全部溶解， 呈透明的淡黄色溶液；在25℃的室内，晶体物质在80min左右全部溶解，呈透明的淡黄色 溶液。说明温度对此配方配制的地克珠利及球虫酯高浓度溶液影响较大。在鸡场饲喂环境 下，该地克珠利和球虫酯溶液是很稳定的。

地克珠利及球虫酯高浓度(地克珠利：18.18mg/ml，球虫酯：200mg/ml)溶液用水稀 释后稳定性测试

25℃条件下，地克珠利及球虫酯高浓度溶液用水稀释100倍，溶液呈均匀乳白色混悬 溶液；而稀释500、1000、2000倍的溶液呈澄清的透明溶液。室温放置4h后，稀释100 倍的溶液有白色沉淀析出，悬浮于液面，粘贴于瓶壁；而稀释500、1000、2000倍的溶液 性质稳定，无沉淀或者晶体物质析出，呈澄清、透明的无色溶液。

毒性评价

四氢呋喃具有低毒、低沸点、流动性好等特点，是一种重要的有机合成及精细化 工原料和优良的溶剂，具有广泛的用途。四氢呋喃对许多有机物有良好的溶解性，在 医药方面，四氢呋喃可用作合成咳必清、利福霉素、黄体酮和一些激素药的原料。四 氢呋喃为微毒类，经口属低毒类。急性毒性：LD₅₀∶1650mg/kg；(大鼠经口)。亚急 性和慢性毒性：本品具有刺激和麻醉作用，浓度大于147750mg/m³时，动物有角膜水 肿和混浊，流涎、流涕和鼻出血，具有轻度的刺激作用。吸入后引起上呼吸道刺激、 恶心、头晕、头痛和中枢神经系统抑制。能引起肝、肾损害。液体或高浓度蒸汽对眼 有刺激性。女性长期接触，可导致不孕。致突变性：DNA损伤。

二甲基甲酰胺(DMF)作为重要的化工原料以及性能优良的溶剂，医药工业中可用 于合成磺胺嘧啶、强力霉素、可的松、维生素B₆、碘苷、驱净、噻嘧啶、抗瘤氨酸、 甲氧芳芥、止血环酸、倍分美松、甲地孕酮、胆维扑尔敏等。二甲基甲酰胺属低毒类， 急性毒性LD₅₀∶4000mg/kg(大鼠经口)。亚急性和慢性毒性：大鼠吸入2500mg/m³，6 小时/天，5天，80％死亡，肝肺有病变；人吸入5.1-49mg/m³×3年，神衰症候群，血 压偏低，肝功能变化。

用此配方配制的地克珠利及球虫酯溶液，溶解度分别高达18.1818mg/mL、 200.0000mg/mL；地克珠利防治鸡球虫病的有效浓度是0.5-1μg/mL(饮水饲喂)。每只鸡 每天饮水250mL，将1mL此高浓度溶液稀释1000倍，即1000mL，药物浓度是防治鸡球虫 病的有效浓度的30倍左右，可以满足实际生产的需要。四氢呋喃和二甲基甲酰胺的密度 分别为0.8992g/mL和0.9445g/mL，成年鸡的体重一般为1-2kg，鸡每天摄入四氢呋喃 和二甲基甲酰胺的量分别为7.4917mg和7.8708mg，远未达到急性中毒剂量，是安全的。 至于长期饲喂时，可能产生的蓄积毒性作用，需要通过实验动物，进行下一步的探索。