一种头孢美唑钠晶体化合物及其制备方法及含该化合物的注射用无菌粉末

摘要

本发明涉及一种头孢美唑钠晶体化合物及其制备方法及其含该晶体化合物的注射用无菌粉末。所述头孢美唑钠晶体化合物为头孢美唑钠的一种新晶型，该晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为6.8°、11.4°、12.0°、12.6°、14.8°、15.8°、18.0°、19.4°、20.1°、21.7°、23.4°、25.6°、28.0°、29.0°和30.6°处显示。本发明所提供的头孢美唑钠晶体化合物具有较好的稳定性，基本不吸湿。其注射用无菌粉末质量合格，稳定性好。

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种头孢美唑钠晶体化合物 及其制备方法及含该化合物的注射用无菌粉末。

背景技术

头孢美唑化学名为(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基 -3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸钠盐，分子式为C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子质量为493.52，化学结构式如 下：

头孢美唑钠为白色、类白色粉末或块状物，无嗅、味苦，易引湿，在水中易溶。

头孢美唑的其它名称还有头孢美唑钠、甲氧氰甲硫头孢菌素、头孢美他唑等。 头孢美唑是一种广谱、高效、低毒抗生素，其抗菌谱与头孢西丁相似，性能与第2 代头孢菌素相近。它对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用；对葡萄球菌、 溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有 良好的抗菌活性。

头孢美唑系日本Sankyo(三共制药株式会社)开发研制，1980年4月首次在日 本上市，1982年在香港上市，1985年在印度尼西亚上市，1992年在泰国上市，国内 首次进口注册时间为1992年。大量临床试验表明，该药对革兰阳性及阴性菌均具有 良好的抗菌效能，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌也 有良好的抗菌活性；对各种β-内酰胺酶有很强耐受性和稳定性，体内分布好，不良 反应少。

头孢美唑注射剂由日本三共株式会社出品。广东顺峰药业有限公司通过运用超 低温冷冻成型技术和先进制药设备，制得无菌冻干粉末，再采用意大利进口的全自 动、封闭式恒温恒湿无菌分装设备进行分装。

目前市售的头孢美唑钠药物为注射用头孢美唑钠无菌粉末，一般为普通的注射 用头孢美唑钠无菌分装制剂或运用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末。但普 通的注射用无菌分装制剂，颗粒粒径较大，导致混合粉末均匀性较差，复溶慢，而 且复溶后澄明度差，分装过程中流动性较差，装量差异较大；而运用超低温冷冻成 型技术制备的无菌冻干粉末存在如下缺点：冻干粉末不均匀、色泽较差、纯装量存 在差异，澄明度存在问题，制备的产品纯度较低，物质的稳定性问题没有得到完全 解决，仍然不易长期保存等，而且冻干粉针工艺比较复杂，成本较高。

针对注射用无菌粉末存在的上述问题，申请号为200810138179.1的中国专利申 请提出了将超微粉碎技术应用于化学药物的注射用无菌粉末的制备中，实施例6详 细记载了利用预粉碎、超微粉碎和无菌分装制备头孢美唑钠的注射用无菌粉末的方 法。虽然利用超微粉碎技术解决了一些注射用无菌粉末存在的上述问题，但由于设 备制造成本高，一次性投资大，能耗高，能量利用率只有2％左右，一般认为要高出 其它粉碎方法数倍，粉碎加工成本太大。从而使得其应用受到了一定的限制，而且 采用超微粉碎技术制备的头孢美唑钠注射用无菌粉末纯度不高、澄明度不好的缺点。

针对上述头孢美唑钠药物存在的上述问题，申请号为200910305622.4的专利申 请将无菌精制技术应用于化学药物的头孢美唑钠药物——注射用头孢美唑钠无菌粉 末的制备中，不仅解决了常规注射用头孢美唑钠无菌粉末所存在的上述一系列问题， 还产生了意想不到的效果，获得了具有纯度高、杂质的含量几乎没有、质量更优良 更稳定、澄明度更好等优点的头孢美唑钠药物，而且操作方法简单易行，适于工业 化应用。

但上述方法仅仅只是通过重结晶来对原料头孢美唑钠进行纯化以提高其纯度， 且上述重结晶过程面临头孢美唑钠产品平均粒度小，粒度分布不均一，而由于粒度 偏小导致的聚结是引发头孢美唑钠产品质量不合格的重要因素之一，也由此直接导 致产品的其它质量指标受到影响。山东罗欣药业通过大量的试验，对溶剂、搅拌速 度、流加速率等进行了大量的研究，惊喜地得到了一种粒度较大、粒度分布均一的 头孢美唑钠晶体，对此申请了申请号为201010221916.1的专利申请，并获得了授权。

对于本领域技术人员，很清楚物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或 分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结 构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称 为多晶现象。对于头孢美唑钠是否也存在多晶现象，本发明人在对原料药头孢美唑 钠进行了大量的研究后，制得了一种不同于现有技术的头孢美唑钠的新晶型。而在 进一步的对比试验中，惊喜地发现本发明的晶型具有较好的稳定性，而且与现有技 术的晶型相比，基本不吸湿。

发明内容

本发明的首要目的就在于提供上述新晶型的头孢美唑钠晶体化合物，具有较好 的稳定性，而且与现有技术的晶型相比，基本不吸湿。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(I)所示的头孢美唑钠晶体化合物，其中，所述的头孢美唑钠晶体化 合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为6.8°、11.4°、 12.0°、12.6°、14.8°、15.8°、18.0°、19.4°、20.1°、21.7°、23.4°、25.6°、28.0 °、29.0°和30.6°处显示，

本发明的目的还在于提供上述头孢美唑钠晶体化合物的制备方法，该方法包括 如下步骤：

1)制备粗品溶液：将头孢美唑钠粗品溶于水中，控制温度20-30℃，加入活性 炭脱色，过滤，得到头孢美唑钠水溶液；

2)晶核生成过程：控制头孢美唑钠水溶液的温度在20-30℃范围内，在搅拌下 向该溶液中流加无水乙醇，得到浑浊溶液；

3)晶体生长过程：将步骤2)所得的浑浊溶液置于超声场下，控制溶液20-30 ℃，向其中滴加丙酮和四氢呋喃的混合溶液，析出晶体；关闭超声场，冷却至0-5 ℃，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢美唑钠晶体化合物。

结晶是一个复杂的过程，在不同的环境下，结晶过程的任一步骤的改变都会形 成不同的结晶效果。本发明中，首先为保证有效析晶，步骤1)通过活性炭脱色、过 滤来提纯原料；步骤2)和步骤3)为晶核生成和晶体生长过程。其中步骤3)在晶 核形成后，引入了超声场，而在结晶过程中引入超声场具有改变晶体形貌、调节晶 体粒度、改善粒度分布及缩短结晶时间等的作用。本发明中，通过对所制备的头孢 美唑钠晶体化合物进行XRD表征，发现所制得的头孢美唑钠晶体化合物是一种不同 于现有技术晶型的头孢美唑钠晶体。

作为本发明的优选方案，其中，步骤3)中所述超声场为频率为3.5～6.5kHz、 强度为0.6W·cm^-2～4W·cm^-2的超声场。

步骤1)中所述的头孢美唑钠水溶液的浓度为2.0～3.5kg/L。

步骤1)中所述活性炭的用量为头孢美唑钠粗品重量的0.01％。

步骤2)中所述的无水乙醇与水的体积比为5∶1～10∶1。

步骤3)中所述丙酮和四氢呋喃的混合溶液与水的体积比为7∶1～12∶1；所述丙 酮和四氢呋喃的混合溶液中，丙酮和四氢呋喃的体积比为1∶3～1∶9。

步骤2)所述的搅拌速度为130～200r/min。

搅拌速度是结晶过程中一个非常重要的操作因素，对结晶成核与晶体生长都有 影响。大量实验表明流体力学条件对溶析结晶过程产品的粒度、晶形有显著影响。 结晶过程一般都有搅拌来保证一定水平的混合，搅拌转速过低，析出的结晶体不能 均匀悬浮在母液中，局部过饱和度增大，对结晶过程的传热、传质都不利；搅拌转 速过高，晶浆内流体剪应力增大，易二次成核，致使产品的粒度分布不均匀，甚至 出现双峰。另外，溶析过程易发生聚结，搅拌转速低时，粒子聚结严重，溶剂包藏 明显，致使产品的纯度、晶形、粒度分布等均受到影响。本发明中，无水乙醇在一 个较快的搅拌速度下加入，以减少晶核形成时间；晶核形成后，为避免过饱和浓度 瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，在过饱和溶液析出晶体后，引入超声场，在 超声场下加入析出剂——丙酮和四氢呋喃的混合溶液，使微细晶体逐步增多，形成 均匀粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。

步骤2)中所述的流加速率为10～15ml/min；步骤3)中所述的滴加速率为5～ 8ml/min。

析出剂丙酮和四氢呋喃的混合溶液、无水乙醇的流加速率对头孢美唑钠结晶过 程的影响是很大的。在开始流加无水乙醇的过程时，溶液尚未达到临界区，允许析 出剂以较大的速率加入，以减少反应时间。但在流加过程中，要注意避免局部浓度 过高达到临界区，防止局部区域的抱晶。当无水乙醇滴加到一定量，无水乙醇—— 水体系达到一定饱和度时，溶液开始变得浑浊，出现晶体的析出，这时达到临界区， 进入晶体成核阶段。在晶体成核阶段，采用了另一种析出剂——丙酮和四氢呋喃的 混合溶液，并采用了较慢的流加速率，这时为了避免爆发成核，以得到较大的晶核， 通过抑制成核速率，使晶体充分长大而得到较大的晶体。成核结晶过程应该在恒定 的过饱和度下进行，这样可以避免结晶过程中出现二次成核，以保证产品质量。这 一阶段，丙酮和四氢呋喃的混合溶液的流加速率的控制尤为重要。

采用上述方法制备的头孢美唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍 射图中特征峰在2θ为6.8°、11.4°、12.0°、12.6°、14.8°、15.8°、18.0°、19.4°、 20.1°、21.7°、23.4°、25.6°、28.0°、29.0°和30.6°处显示。

本发明人将申请号为ZL201010221916.1中的头孢美唑钠晶体的X-射线粉末衍 射图(见图1)与本发明(见图2)进行了比较，发现与本申请不同，表明本发明制 得了一种头孢美唑钠的新晶型。

同时，本发明人对申请号为200910305622.4的专利申请中经重结晶处理后的头 孢美唑钠也使用Cu-Kα射线测量，得到的X-射线粉末衍射图也与本发明不同。

本发明还进一步提供一种注射用头孢美唑钠无菌粉末，该注射用头孢美唑钠无 菌粉末含有本发明所述的头孢美唑钠晶体化合物或本发明所述的制备方法制得的头 孢美唑钠晶体化合物。

所述的注射用头孢美唑钠无菌粉末为将所述的头孢美唑钠晶体化合物按照药剂 学上常用的规格经无菌分装而成，如按照1.0g/瓶、0.5g/瓶和2.0g/瓶进行分装。

经稳定性试验，表明本发明的注射用头孢美唑钠无菌粉末具有较好的稳定性。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的新晶型的头孢美唑钠晶体化合物，具有较好的稳定性，而 且与现有技术的晶型相比，基本不吸湿；

(2)本发明所提供的制备方法在结晶过程中引入了超声场，具有改变晶体形貌、 调节晶体粒度、改善粒度分布及缩短结晶时间等的作用；XRD表征，发现本发明所制 得的头孢美唑钠晶体化合物是一种不同于现有技术晶型的头孢美唑钠晶体。

(3)本发明所提供的注射用头孢美唑钠无菌粉末产品质量合格，稳定性好。

附图说明

图1为现有技术的头孢美唑钠晶体的X-射线粉末衍射图；

图2为本发明头孢美唑钠晶体的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不 是限制本发明。

【实施例1】头孢美唑钠晶体的制备

1)制备粗品溶液：将20kg头孢美唑钠粗品溶于10L水中，控制温度20℃左右， 加入头孢美唑钠粗品重量的0.01％的活性炭脱色，过滤，得到2.0kg/L的头孢美唑钠 水溶液；

2)晶核生成过程：控制头孢美唑钠水溶液的温度在20℃左右，在搅拌速度为 130r/min的搅拌下向该水溶液中以10ml/min的速率流加50L无水乙醇，有浑浊出现， 得到浑浊溶液；

3)晶体生长过程：将步骤2)所得的浑浊溶液置于频率为3.5kHz、强度为 0.6W·cm^-2的超声场下，控制溶液温度在20℃左右，向其中以5ml/min的速率滴加70L 丙酮和四氢呋喃的混合溶液(丙酮和四氢呋喃的体积比为1∶3)，有大量晶体析出； 关闭超声场，冷却至0℃，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到头孢美唑 钠晶体。收率86.3％，HPLC法测定头孢美唑钠含量为99.82％。

所得头孢美唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在 2θ为6.8°、11.4°、12.0°、12.6°、14.8°、15.8°、18.0°、19.4°、20.1°、21.7°、 23.4°、25.6°、28.0°、29.0°和30.6°处显示，如图2所示。

以下为实施例2-10，具体操作步骤同实施例1，所不同的是每一步的工艺参数， 具体工艺参数见表1。

表1、实施例2-10

对实施例2-10所制得的头孢美唑钠晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉 末衍射图与实施例1的一致。

【制剂实施例1】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：1.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例1所制备的头孢美唑钠晶体    1000g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

                                 共制成1000瓶

制备方法：

取实施例1所制备的头孢美唑钠晶体1000g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，在无菌条 件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，加塞、 轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【制剂实施例2】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：0.5g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例2所制备的头孢美唑钠晶体     500g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

                                  共制成1000瓶

制备方法：

取实施例2所制备的头孢美唑钠晶体500g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，在无菌条件 下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.5g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，加塞、 轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【制剂实施例3】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：2.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例3所制备的头孢美唑钠晶体     2000g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

                                  共制成1000瓶

制备方法：

取实施例3所制备的头孢美唑钠晶体2000g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，在无菌条 件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为2.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，加塞、 轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【制剂实施例4】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：0.5g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例4所制备的头孢美唑钠晶体     250g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

                                  共制成1000瓶

制备方法：

取实施例4所制备的头孢美唑钠晶体250g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，在无菌条件 下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.25g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，加塞、 轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

试验例1

头孢美唑钠的影响因素试验

为探讨药物的固有稳定性，了解影响药品稳定性的因素及可能降解途径与降解 产物，为生产工艺、包装、贮藏条件与建立降解产物的分析方法提供科学的依据， 进行影响因素试验。取本品进行如下试验。

1、高温试验

取本品(本发明实施例1制得的头孢美唑钠晶体)，开口置洁净培养皿中，摊成 ≤5mm厚的薄层，于40℃和60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳 定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较，试验结果见表2、表3。

表2、头孢美唑钠影响因素高温试验结果(40℃)

  时间(天)   0天   5天   10天   性状   类白色结晶性粉末   类白色结晶性粉末   类白色结晶性粉末   水分(％)   0.47   0.38   0.31   可见异物   符合规定   符合规定   符合规定   不溶性微粒   符合规定   符合规定   符合规定   有关物质(％)   0.82   0.75   1.02   聚合物(％)   0.013   0.015   0.019   含量(％)   99.82   99.74   99.70

表3、头孢美唑钠影响因素高温试验结果(60℃)

  时间(天)   0天   5天   10天   性状   类白色结晶性粉末   类白色结晶性粉末   淡黄色结晶性粉末   水分(％)   0.47   3.92   3.76   可见异物   符合规定   符合规定   符合规定   不溶性微粒   符合规定   符合规定   符合规定   有关物质(％)   0.82   0.92   1.85   聚合物(％)   0.013   0.017   0.021   含量(％)   99.82   99.71   99.69

2、高湿试验

取本品(本发明实施例1制得的头孢美唑钠晶体)，开口置洁净培养皿中，摊 成≤5mm厚的薄层，共两份，分别放入恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度92.5％ 与75％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检 测，试验结果与0天比较，试验结果见表4、表5。

表4、头孢美唑钠影响因素高湿试验结果(75％)

  时间(天)   0天   5天   10天   性状   类白色结晶性粉末   类白色结晶性粉末   类白色结晶性粉末   水分(％)   0.47   0.51   0.59   可见异物   符合规定   符合规定   符合规定   不溶性微粒   符合规定   符合规定   符合规定   有关物质(％)   0.82   0.91   0.99   聚合物(％)   0.013   0.016   0.027   含量(％)   99.82   99.80   99.76

表5、头孢美唑钠影响因素高湿试验结果(92.5％)

  时间(天)   0天   5天   10天   性状   类白色结晶性粉末   类白色结晶性粉末   类白色结晶性粉末   水分(％)   0.47   0.56   0.63   可见异物   符合规定   符合规定   符合规定   不溶性微粒   符合规定   符合规定   符合规定   有关物质(％)   0.82   0.94   1.01   聚合物(％)   0.013   0.019   0.025   含量(％)   99.82   99.79   99.73

3、光照试验

取本品(本发明实施例1制得的头孢美唑钠晶体)，开口置洁净培养皿中，摊成 ≤5mm厚的薄层，置光照强度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表6。

表6、头孢美唑钠影响因素光照试验结果

  时间(天)   0天   5天   10天   性状   类白色结晶性粉末   类白色结晶性粉末   类白色结晶性粉末   水分(％)   0.47   0.45   0.41   可见异物   符合规定   符合规定   符合规定   不溶性微粒   符合规定   符合规定   符合规定   有关物质(％)   0.82   0.78   0.97   聚合物(％)   0.013   0.015   0.017   含量(％)   99.82   99.73   99.71

上述影响因素试验表明，本发明制得的头孢美唑钠在高温、高湿和光照条件下 均具有较好的稳定性。

对本发明其它实施例所制得的头孢美唑钠晶体也进行了上述影响因素试验，其 获得的结果相似。

试验例2

该试验例为本发明的头孢美唑钠药物的稳定性试验。

1、影响因素试验：制剂实施例1的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末在模拟上 市包装的条件下，在高温(60℃)、高湿(75％)和光照(4500Lx)下放置10天，分 别于第5天和第10天测定相关含量，结果见表7所示：

表7、注射用头孢美唑钠影响因素试验结果

结果表明：注射用头孢美唑钠在高温、高湿和光照条件下各项指标均无明显变 化。

对本发明其它实施例的注射用头孢美唑钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

2、加速试验：将制剂实施例1的注射用头孢美唑钠模拟上市包装，在温度40 ℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按质量标准中 项目和方法进行考察，并与0天结果比较。试验结果见表8所示：

表8、注射用头孢美唑钠加速试验结果

对本发明其它实施例的注射用头孢美唑钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

3、长期试验：制剂实施例1的注射用头孢美唑钠模拟上市包装，在室温下，分 别于第3、6、9、12个月取样，按质量标准中项目和方法进行考察，并与0天结 果比较。试验结果见表9所示：

表9、注射用头孢美唑钠长期试验结果

对本发明其它实施例的注射用头孢美唑钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

比较例1

高湿试验

本比较例用于考察本发明所制备的头孢美唑钠晶体与采用现有技术的方法处理 得到的头孢美唑钠的吸湿性差异。

本比较例中各样品编号为：

试验品1：本发明实施例1制得的头孢美唑钠晶体；

试验品2：本发明实施例6制得的头孢美唑钠晶体；

对照品1：按照ZL201010221916.1的实施例1的方法制得的头孢美唑钠晶体；

对照品2：按照200910305622.4的实施例1的方法进行重结晶处理后得到的头 孢美唑钠。

将各样品开口置洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入恒湿 密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％与92.5％的条件下放置10天，于第5天和 第10天取样，通过干燥失重实验测量各样品的水分含量，试验结果与0天比较，试 验结果见表10。

表10、高湿试验结果

从上表可以看出，本发明制备的头孢美唑钠晶体化合物在高湿度条件下基本不 吸湿，其在高湿环境下的稳定性明显优于采用现有技术的头孢美唑钠晶体。

对本发明其它制剂实施例的头孢美唑钠晶体化合物也进行了上述试验，其获得 的结果相似。