治疗线粒体疾病的治疗性气体

摘要

公开了气态氧在制备治疗性气体中的用途，所述治疗性气体被患者吸入以用于治疗线粒体疾病或Q10缺乏症，所述患者被认定为患有线粒体疾病或辅酶Q10缺乏症的人。首次公开了一种无需进一步干预能显著提高身体自身Q10水平的无创性方法。

说明书

本发明涉及气态氧在制备治疗性气体的用途，所述治疗性气体被 患者吸入。

众所周知，吸入缺氧空气用于使人身体适应高海拔气候，特别是 针对在如喜马拉雅山或西藏的高山区旅行的人群。此外，运动员也使 用这种被称为高地训练的方法提高其在标准状况下的体能。

间歇性低氧训练(IHT)是一种适应高海拨气候的方法。在此过 程中，人通过面具吸入缺氧空气(14-9％O₂)，这启动体内适应气候 活动。缺氧空气和环境空气之间的循环性变化使得这种高地训练非常 高效。

慢性疲劳综合征(CFS)是一种通常会导致伤残的慢性疾病。其 特点是令人瘫痪的精神和身体耗竭/衰竭以及更多症状的特定组合。除 了慢性疲劳，症状还有头痛，喉咙痛，关节和肌肉疼痛，注意力集中 困难，记忆紊乱，睡眠不安稳，淋巴结敏感以及用力后持久降低的体 质状况。

除了其他不明疾病，CFS被认为可能是线粒体疾病或氧化性应激 的结果。

氧化性应激是其中生成或可获得一定量活性氧类别(ROS)的代 谢状况，所述量超越生理水平。这些活性氧类别在线粒体电子传递链 和细胞色素P₅₀氧化酶的代谢过程中出现。这些活性氧类别是过氧化 物阴离子基团O₂^-，过氧化氢(H₂O₂)和羟基基团OH(Schmidt R.F.， e.a.：Physiologie des Menschen，Springer，2007，p.957ff.)。

通过储藏还原或氧化物质的储备，正常生物细胞保持吸收还原或 氧化物质的能力。这些集合体间的不平衡称为氧化性应激，该不平衡 使细胞正常修复和解毒功能超负荷，因此导致对所有细胞内和细胞外 大分子造成损伤(David Heber，George L.Blackburn，Vay Liang W. Go，John Milner(Ed.)：Nutritional On-cology.Academic Press，2006. p.314)。

治疗该疾病的一种可能方法是施用Q10(泛醌)。泛醌(也称为 UQ，辅酶Q，CoQ，Q或辅酶Q₁₀)是一种带有亲脂性类异戊二烯侧 链的醌衍生物，结构与维生素K和维生素E相关。还原的酚形式被称 为泛对苯二酚(ubihydrochinone)或泛醇(QH₂)。Q10，辅酶Q是 呼吸链中复合物I和复合物II以及复合物III各自电子和质子间的重 要载体。

某些Q10缺乏症状的出现也可能有不同的原因。

目前已知大多数通过给药减少Q10的情况是施用他汀类药物以降 低胆固醇水平和LDL。甲羟戊酸的合成被阻碍，其是生成胆固醇或 Q10的共同节点。对于患者而言，带来一定程度上广泛的后果：肌肉 疼痛，与间歇性跛行相当的限制的步行距离，经常性衰弱，疲劳。这 些后果一般不能被有效治疗。

已知有不断增加的量的不同适应证涉及降低的Q10，并且涉及通 过将血清中Q10替换为“治疗性”Q10的水平得到的显著改变。除此以 外，还有心功能不全，偏头痛，耳鸣。此外，还有低Q10水平和癌症， Q10与免疫系统以及抑郁之间存在联系。

Q10水平在各器官中的不相同，心肌细胞中Q10水平被发现是最 高的。Q10随着年龄提高而下降。因为身体能自我合成产生足够的 Q10，一般认为Q10不是维生素。但是在许多情况下显然并非如此(如 慢性疾病)；而且在没有明显外部原因的情况下，在“已知的健康先证 者”中发现广泛低水平的Q10。Q10的标准值是0.8-1.15mg/l，预防医 学额定范围为＞1.4mg/l，治疗范围为＞2.5mg/l。

本发明的目的是提供用药治疗线粒体疾病和提高患者血浆Q10浓 度的方法。

根据主要权利要求，通过使用气态氧制备用于吸入的治疗性气体 解决发明目的。

因此，发明目的的解决方法是：使用气态氧制备治疗性气体，所 述治疗性气体被患者吸入以用于治疗线粒体疾病或Q10缺乏症，所述 患者被认定为患有线粒体疾病或Q10缺乏症的人。

根据本发明，在优选的用途中，治疗性气体吸入在至少两部分进 行。

根据本发明，在特别优选的用途中，治疗性气体的氧浓度在各部 分中具有不同的量。

根据本发明，在特别优选的用途中，治疗性气体的氧浓度是从约 15Vol-％至约9Vol-％。

根据本发明，在特别优选的用途中，治疗性气体的氧浓度是从约 30Vol-％至约55Vol-％。

根据本发明，在特别优选的用途中，各部分的吸入持续从1分钟 至60分钟。

此外，根据本发明，在特别优选的用途中，吸入总时间持续从10 分钟至5个小时。

另外，在优选的用途中，在吸入过程中测定患者的氧分压。

在特别优选的用途中，与被治疗的线粒体疾病或Q10缺乏症相关 联的是：心功能不全，心律失常，心脏停博，耳鸣，急性听力损失， 老年视觉缺失，年龄相关性黄斑变性，牙周炎，牙龈炎，癌症，固体 肿瘤，注意缺陷/多动障碍(ADHD)，自闭症，注意力缺陷障碍(ADD)， 帕金森综合征，痴呆症，阿尔茨海默氏病，嗅觉障碍，偏头痛，神经 性疼痛，瘙痒，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，呼吸暂停，透 析，成分输血，失禁，神经性皮炎，银屑病，伤口愈合，2型糖尿病， 超重，肥胖，代谢综合征，多发性硬化症，变态反应。

根据本发明，特别优选的用途是提高或增加患者的辅酶Q10血浆 水平。

换言之，本发明主要目的是提供一种治疗患有线粒体疾病或辅酶 Q10缺乏症的患者的方法，该方法包括对患者施用治疗性气体，该治 疗性气体包含不同水平的氧，形成含氧量低的或含氧量高的治疗性气 体，所述气体在一个方案(regime)中施用于患者，其中所述水平是 从一个部分到另一部分发生变化，从含氧量低变化为含氧量高，随后 回复到含氧量低，等等。

发明人所称的“间歇性低氧-高氧-治疗法”(IHHT)是一种新的治 疗方法，可用于与线粒体疾病和/或辅酶Q10缺乏症相关的广泛的疾 病。

在本领域中，存在诸多被认为是间歇性低氧的公知方法 (″Intermittent Hypoxia：From Molecular Mechanism To Clinical  Applications″；Lei Xi and Tatiana V Sere-brovskaja(Eds.)2009Nova  Science Publishers Inc.New York)。与公知方法((潜水：常氧采用 低氧和同时的高碳酸血(提高在血液中CO₂水平)；von Ardenne法： 常氧高氧；臭氧法(常氧-臭氧)：所谓的低氧低压：(低氧同时降低 呼吸空气的压力))的主要区别是：使用了常压低氧(15-9％O₂)高 氧(30-55％O₂)方法。

此外，在本领域中低氧被描述为一种危险的方法，因此被喻为阻 塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。与此相反，OSA与IHHT区别在于，低氧 部分的间隔期和持续时间被调节。

令人惊奇地发现，如果吸入低氧性和高氧性气体的循环互相跟随， 患者血液中Q10浓度将提高。因而有益的是，接连施行若干次所述循 环，从而形成部分，并且以预设的间隔期重复所述完整的部分。

首次公开一种无需进一步干预或药物治疗就能显著提高身体自身 Q10水平的无创性方法。到目前为止，这是唯一可能通过将Q10口服 给药或胃肠外给药至需要这类药物治疗的患者以提高Q10血浆水平的 方法。

通过使用循环性吸入低氧性和高氧性气体，可以容易地使患者血 浆中Q10水平提高到治疗范围2.5mg/l，而不产生任何问题。

由于血浆中辅酶Q10水平被相信与心、脑、眼、肺、膀胱、肾脏、 皮肤、神经系统、听觉以及疼痛和癌症的许多疾病高度相关，因此在 没有体外服用辅酶Q10下提高患者的血浆中Q10水平的方法具有极大 优势。身体自产的辅酶Q10受到吸入低氧性和高氧性气体的刺激。

进一步发现，通过采用所谓“促细胞分裂物质”(如乙酰水杨酸， 维生素，α脂酮酸，矿物质，锌，锰等)的有效口服治疗，采用Q10 口服治疗的效果将被明显扩大。因此，如上所述同样适用于本发明的 方法，所以，与促细胞分裂物质联合用药可以实施。

从本发明的描述中明显可见，在各自的低氧性和高氧性气体中， 氧的水平可根据特定疾病进行调整和轻易地优化。在不偏离本文给出 的权利要求的范围下，本领域技术人员可使用本发明的教导对那些水 平进行优化。

下述实施例将对本发明进行更详尽的描述。

实施例1：

选择18位测试者并总结测试。测试者经过初步检查后被随机分为 对照组(N＝8)和治疗组(N＝10)。

三周内，所有的测试者在每个情形中累计10次的36分钟的吸入 过程。对照组的测试者通过呼吸装置(管道非连接)的空气供应管吸 入环境空气，治疗组吸入6分钟的12Vol.-％O₂，之后吸入3分钟的 44Vol.-％O₂。该循环重复三次，因此共四个周期完成后将形成36分 钟吸入部分。pCO₂最低值定义为80％。

完成十个治疗单元后，全体测试者将重新进行检查。

吸入被安排通过使用普通的呼吸装置完成。已知类似仪器来自 IHT。这些设备进行了相应调节，从而使得低氧性气体以及之后的氧 含量为30-55Vol-％的高氧性气体均能通入。

通过使用如DE 92 08 590U1中列举的商购设备，监测测试者血 液中的氧分压。

所收集的测试者生理参数的结果列于表1。在测试者的尿中测定 NPE(3-硝基苯基乙酸)和瓜氨酸的值，在血液中测定MMS(甲基 丙二酸)，Q10(辅酶Q₁₀)与Mito Act(线粒体活性)的值。

表1

统计分析：

Mean：平均值

SD：标准偏差。

pTT：治疗前/后显示值的组内组的配对t检验，双尾不齐方差。

uTT：治疗组和对照组之间非配对t检验。

实施例2：

显示由慢性包柔氏螺旋体病导致的针对症状的疾病的患者，接受 的治疗是，以6个循环进行1分钟13Vol-％低氧和9分钟38Vol-％ 高氧，形成1个小时持续时间的部分。

在进行了10个部分后，皮肤结构和外观得到明显改善。该改善持 续了约3个月。