一类含吡唑结构的磷脂酶A2抑制剂及用途

摘要

本发明涉及心脑血管病的药物领域，具体而言，本发明涉及通式I的新型含吡唑和嘧啶酮结构的化合物及其衍生物和药学上可接受的盐以及制备方法，和具有通式I结构或其药学上可接受的盐在制备治疗Lp-磷脂酶A2相关疾病(如动脉粥状硬化)药物方面的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及心脑血管病药物领域，具体而言涉及一类含吡唑的嘧啶酮类的衍 生物、制备方法、以及含有他们的药物组合物和用途。

背景技术

脂蛋白相关的磷脂酶A₂，又称血小板激活因子乙酰水解酶，是调节低密度 脂蛋白的关键酶。它由血小板细胞分泌，并主要和低密度脂蛋白绑定在一起，约 占80％。剩下的20％和高密度脂蛋白绑定在一起。低密度脂蛋白(LDL)将Lp-PLA₂运送到动脉血管壁上易损伤的部位，在随后的LDL氧化过程中，Lp-PLA₂催化水 解sn-2位置，打开脂键，生成缩短的磷脂。在此过程中，生成两种具有生化活性 的油脂中间体，溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的游离脂肪酸(NEFA)，这两 种物质会导致白细胞聚集，引发炎症，造成血管壁损伤，从而引发动脉血管粥状 硬化。此外，在许多心脑血管病人和动物模型试验中，病灶的位置显示了大量的 Lp-PLA₂的表达。因此，寻求有效地专一性的Lp-PLA₂抑制剂成为近些年来科学 家研究的热点。目前主要的Lp-PLA₂抑制剂结构类别为WO2008/140449和 US2004097525公开的结构：

其中，X为O，S，R⁵，R⁶为芳香环。

其它的相关文献包括Helen F.Boyd et al Bioorganic&Medicinal Chemistry  Letters，2002，12，51-55；Josie A.Blackie et al Bioorganic&Medicinal Chemistry  Letters，2002，12，2603-2606；Helen F.Boyd，et al Bioorganic&Medicinal Chemistry  Letters，2001，11，701-704；Emile R.Mohler et al Journal of the American College of  Cardiology，2008，51，1632-1641等等。

本发明提供了一类新型的含吡唑结构的嘧啶酮类衍生物作为新型的 Lp-PLA₂抑制剂，为进一步开发动脉粥状硬化等心脑血管药物打下基础。

发明内容

本发明的一个目的是提供具有通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐、 以及制备方法。

本发明的另一个目的是提供含有通式I结构的化合物及其药学上可接受的 盐作为有效成分，与一种或多种药学上可接受的药用辅料形成的药用组合物。

本发明的再一个目的是提供了通式I化合物及其药学上可接受的盐，或其药 用组合物在制备预防和治疗动脉粥状硬化等心脑血管药物方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中：

R1为：氢、-C_1-6烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、卤代烷 基，R1可以为对位、邻位或间位取代，可以为单取代或双取代；

R2、R3为：甲基、乙基、丙基、异丙基；

R4为：氟、氯、溴；

n1、n2、n3为：1、2、3；

X＝O、S。

本发明具有通式I的化合物，优选：

I-1：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基) 甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

I-2：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡唑基) 甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

I-3：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-苯基-5-吡唑基)甲氧基)乙 基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

I-4：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氟苯基)-5-吡唑基)甲 氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

I-5：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氯苯基)-5-吡唑基)甲 氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

I-6：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-溴苯基)-5-吡唑基)甲 氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

I-7：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-吡唑 基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，

I-8：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(3-氯苯基)-5-吡唑基)甲 氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮

I-9：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(2-氯苯基)-5-吡唑基)甲 氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮

本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：

化合物II与草酸二乙酯在强碱性的醇溶液里反应，完毕后不经分离直接用 酸中和后与水合肼作用生成化合物III，酸为有机酸如甲酸、乙酸或无机酸如盐 酸、硫酸等，强碱可为醇钠、氢化钠等。化合物III在碱性条件下与二溴烷烃在 有机溶剂中反应生成化合物IV，碱性条件如碳酸钾，氢氧化钾等，二溴烷烃包 括二溴甲烷，1，2-二溴乙烷，1，3-二溴丙烷等，有机溶剂如乙腈，四氢呋喃等。 化合物IV与胺在碱性条件下的有机溶剂中以碘化钾作催化剂生成化合物V，碱 性条件如碳酸钾，氢氧化钾等，有机溶剂如乙腈，四氢呋喃等，胺为二甲胺，二 乙胺等，催化剂为碘化钾，碘化钠等盐。化合物V在有机溶剂中被氢化铝锂等 还原剂还原生成化合物VI，有机溶剂为四氢呋喃，乙醚等。化合物VI先在有机 溶剂中与叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠等作用，再与卤代乙酸乙酯作用生成化合 物VII，有机溶剂为叔丁醇，四氢呋喃等。化合物VII在有机溶剂中被氢化铝锂 等还原剂还原生成化合物VIII，有机溶剂为四氢呋喃，乙醚等。化合物VIII与 甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯在干燥的二氯甲烷中作用生成化合物IX。化合物X 与尿素或硫脲在碱性条件下如醇钠的作用下于醇溶液中回流生成XI，醇可为甲 醇或乙醇。化合物XI与对位取代的苄氯在碱性的有机溶剂中反应生成化合物 XII，碱可为碳酸钾，氢氧化钾，有机溶剂为丙酮，乙腈等。化合物IX和化合 物XII在碱性的作用下在有机溶剂中生成化合物I，碱为碳酸钾，碳酸钠等，有 机溶剂为DMF，乙腈等。

本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同的衍生物可以含有氨 基，而氨基可以与酸性物质反应，它们包括，但不限于：盐酸，硫酸，硝酸，磷 酸等形成药学上可接受的的盐，也可以采用无毒的有机酸，如酒石酸、甲磺酸、 乙酸、氨基酸等生成盐。

本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以以一种或多种药学上可 接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体 口服剂、液体口服剂、注射剂等剂型。

所述固体及液体口服剂包括：片剂、分散剂、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶 囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂。

可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用名叫，甲基纤维素、 羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羟甲基纤维 素钠、羟甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂； 使用滑石粉，微粉硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。

所述口服液制剂的制备方法包括如下步骤：将活性成分与载体以及选择性地 与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含 水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其他崩解 剂、润滑剂和抗粘性剂制成适当的制剂。

本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为 注射剂给药。

本发明的化合物的生物活性参照文献Bioorganic&Medicinal Chemistry  Letters 10(2000)2557-2561测定方法进行改进，以PAF为底物，测定产物之一 (酶分解释放的酸)，计算酶活力。测试结果：测试结果显示本系列含通式I结 构的衍生物对Lp-PLA2有良好的抑制作用，可以用来治疗动脉粥状硬化和相关的 心脑血管疾病。本发明的系列化合物实际服用的化合物的剂量应该由医生根据有 关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、 体重、患者对药物的个体反应患者症状的严重程度等等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是 用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的 各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例13-(4-氯苯基)-吡唑-5-甲酸乙酯的制备

取500mL三口烧瓶，将3.6g钠溶于120mL无水乙醇中，机械搅拌，反应 完毕后用滴液漏斗加入草酸二乙酯21mL，搅拌10min，用分液漏斗缓慢滴加对 氯苯乙酮20g，1.5h滴完，室温搅拌4h，TLC检测无原料。

用分液漏斗滴加9.3g冰醋酸，15min加完，搅拌10min。用滴液漏斗滴加 9.8ml 80％水合肼，0.5h加完。室温搅拌3h。

处理：旋蒸脱除大部分乙醇，加入二氯甲烷200mL，分别用饱和NaCl盐溶 液和水洗三次，无水硫酸钠干燥。旋蒸得到产物。白色固体。重结晶，熔点： 136-138℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：11.82(br，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(s，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz， 3H)。

实施例2-9

参照实施例1的操作，区别在于用不同结构的化合物II来替代实施例1中 的对氯苯乙酮，得到下述式III的产物化合物。

实施例101-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-吡唑-5-甲酸乙酯的制备

将1eq实施例1的产物[3-(4-氯苯基)-吡唑-5-甲酸乙酯]溶于适量的 乙腈中，加入2eq的1，2-二溴乙烷，3eq无水碳酸钾，催化量的碘化钾固体， 室温搅拌10min，之后加热搅拌回流，反应3小时。

冷至室温，抽滤出去固体，旋蒸脱去大部的乙腈，加入200mL水，用二氯 甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸。柱色谱分离。

熔点：90-91℃，HNMR：δ：7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)， 4.97(t，J＝7.1Hz，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(t，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，3H)， 1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)δ：160.18，151.26，138.60. 134.20，129.98，129.92，126.03，108.62，61.80，52.84，30.01，21.79，14.75。

实施例11-18

参照实施例10的操作，区别在于用不同结构的化合物III来替代实施例10 中的3-(4-氯苯基)-吡唑-5-甲酸乙酯与二溴烷烃反应，得到下述式IV的化合物。

实施例191-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-吡唑-5-甲酸乙 酯的制备

将1当量的实施例12的合成产物溶于150mL乙腈中，加入3当量碳酸钾， 0.1当量的碘化钾，2当量二乙胺，室温搅拌10min，然后加热回流10h。

反应体系抽滤，用少量乙腈洗，合并滤液和洗液，然后旋蒸脱去大部分乙腈， 加入200mL二氯甲烷，用水和饱和食盐水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥， 旋蒸脱去大部溶剂，柱色谱分离，石油醚/乙酸乙酯＝15/1洗去上方的杂质。再 用石油醚/乙酸乙酯＝5/1的洗脱剂洗脱得到产品，产物为淡黄色油状液体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(s， 1H)，4.68(t，J＝7.1Hz，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，2.90(t，J＝7.1Hz，2H)，2.59 (q，J＝7.2Hz，4H)，2.36(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：160.32，150.54，138.18，134.18，130.44，129.83，125.96， 108.11，61.44，53.50，50.12，47.87，21.76，14.79，12.59。

实施例20-27

参照实施例19的操作，区别在于用不同结构的化合物IV来替代实施例19 中的1-(2-溴乙基)-3-(4-甲基苯基)-吡唑-5-甲酸乙酯与氨类化合物反应，得 到下述式V的化合物。

实施例28 1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-吡唑-5-甲醇的制备

将1当量的上步骤的实施例19的合成产物溶于150mL干燥的THF溶液中， 冰浴搅拌下缓慢加入1.2当量的LiAlH₄，然后室温搅拌1h。TLC检测无原料。

抽滤，用THF洗3次，合并滤液和洗液，旋蒸掉大部分THF，加入100mL 水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干。得到淡黄色 油状液体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1 Hz，2H)，6.46(s，1H)，4.55(s，2H)，4.22-4.24(m，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.45(q，J＝ 7.2Hz，4H)，2.36(s，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)。

实施例29-36

参照实施例28的操作，区别在于用不同结构的化合物V来替代实施例28 中的1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-吡唑-5-甲酸乙酯发生还原 反应，得到下述式VI的化合物。

实施例37 2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑 基)甲氧基乙酸叔丁酯的制备

将3当量的金属K溶于100mL重蒸的叔丁醇中，将上步骤的实施例32的 产物溶于少量叔丁醇中，加入到反应体系中，滴加4当量的氯乙酸乙酯。加热回 流3h，溶液变浑浊，成橙红色。抽滤，旋蒸除去大部分叔丁醇，加入100mL水， 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝3/1/0.02柱 色谱分离。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.70(d，J＝7.2Hz，2H)，6.92(d，J＝7.2 Hz，2H)，6.42(s，1H)，4.70(s，2H)，4.27(t，J＝6.8Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.83(s，3H)， 2.91(t，J＝6.8Hz，2H)，2.55(q，J＝7.2Hz，4H)，1.48(s，9H)，0.99(t，J＝7.2Hz， 6H)。

实施例38-45

参照实施例37的操作，区别在于用不同结构的化合物VI来替代实施例37 中的1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑-5-甲醇发生还原反应，得 到下述式VII的化合物。

实施例46  2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡唑基) 甲氧基乙醇

将上一步实施例38的产物溶于干燥的THF中，冰浴条件下缓慢加入1.2当 量的LiAlH4。室温搅拌1h，抽滤，用少量THF洗涤，合并滤液和洗液，旋蒸脱 去大部分THF，加入200mL二氯甲烷，用少量水和饱和氯化钠溶液洗三次，有 机相用无水硫酸钠干燥，蒸干得到淡黄色油状液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ： 7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，6.43(s，1H)，4.61(s，2H)，4.28(t，J ＝6.8Hz，2H)，3.70-3.73(m，2H)，3.66-3.68(m，2H)，2.89(t，J＝6.8Hz，2H)，2.46(q， J＝7.2Hz，4H)，2.37(s，3H)，1.00(t，J＝7.2Hz，6H)。

实施例47-54

参照实施例46的操作，区别在于用不同结构的化合物VII来替代实施例46 中的2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡唑基)甲氧基乙 酸叔丁酯发生还原反应，得到下述式VIII的化合物。

实施例55  甲基磺酸(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基) -5-吡唑基)甲氧基)乙酯

将实施例46的产物溶于干燥的二氯甲烷溶液中，加入3当量的三乙胺，搅 拌10min，冰浴下加入2当量的对甲苯磺酰氯，氮气保护，室温搅拌30min。

加入少量的水洗三次，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，旋蒸，用石油醚/乙酸 乙酯/三乙胺＝1/1/0.02过柱。产物为淡黄色油状液体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃) δ：7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，7.19(d， J＝7.8Hz，2H)，6.39(s，1H)，4.56(s，2H)，4.15-4.18(m，2H)，4.14(t，J＝6.9Hz，2H)， 3.62-3.65(m，2H)，2.85(t，J＝6.9Hz，2H)，2.51(q，J＝7.2Hz，4H)，2.39(s，3H)， 2.35(s，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)。

实施例56-63

参照实施例55的操作，区别在于用不同结构的化合物VIII来替代实施例55 中的2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡唑基)甲氧基乙 醇发生反应，得到下述式IX的化合物。

实施例64  2-巯基-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮

将1.5当量的钠加入到100mL无水乙醇中，搅拌至完全溶解，冷至室温， 加入1.2当量的硫脲，搅拌0.5h，加入1当量的2-酮环戊羧酸乙酯，溶液迅速固 化，氮气保护，加热回流16h。

旋蒸脱去大部分乙醇，用少量的水溶解，调pH值到5，冷至0～5℃，抽滤， 固体用少量水洗涤，烘干。熔点：340-341℃。

实施例652-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮

将上步(实施例64)的产物溶于丙酮中，依次加入1.1当量的对氟氯苄，3 当量的碳酸钾，0.1当量的碘化钾，搅拌10min，然后加热回流1h。

停止回流，用50mL的水将瓶中的固体分两次转移到200mL的烧杯中，用 稀盐酸调pH到中性出现大量白色固体，抽滤，用石油醚/乙酸乙酯＝3/1的溶剂 洗涤，干燥得到白色固体。淡黄色固体，熔点：209-210℃，¹H NMR(300MHz， DMSO-d₆)δ：12.49(br，s，1H)，7.46(dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz，2H)，7.14(t，J＝8.4 Hz，J＝8.4Hz，2H)，4.380(s，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)， 1.91-2.01(m，J＝7.2Hz，J＝7.5Hz，2H)。

实施例66  1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡 唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮

将实施例55和65的产物按照1∶1溶解到DMF中，加入3当量的碳酸钾， 80℃油浴3h，加入500mL二氯甲烷，用水洗五次，二氯甲烷用无水硫酸钠干 燥，旋蒸后用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝3/1/0.05的洗脱剂过硅胶柱。产物(代号 为：I-1)为淡黄色油状液体。

实施例67-74

参照实施例55的操作，区别在于用不同结构的化合物IX和XII来替代实 施例55中的相应的IX和XII进行反应，得到下述式I的化合物。

以上化合物的核磁数据如下：

化合物I-1：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-5- 吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，¹H NMR (300MHz，CDCl₃)δ：7.65(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.18(d，J＝7.8Hz， 2H)，6.92-6.98(m，2H)，6.43(s，1H)，4.64(s，2H)，4.50(t，J＝4.8Hz，2H)，4.33(s， 2H)，4.23(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，2.84-2.92(m，4H)，2.77(t，J＝ 7.2Hz，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，4H)，2.355(s，3H)，2.02-2.12(m，2H)，0.99(t，J＝ 7.6Hz，6H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：176.20，169.10，165.57，164.01，160.76， 150.78，140.15，137.66，(134.28，134.23)，(130.89，130.78)，129.72，125.90，(116.09， 115.84)，115.56，104.26，68.41，65.78，63.98，53.83，49.03，48.15，35.06，34.58，26.81， 22.34，21.71，12.49；HR-MS(ESI-Q-TOF)：m/z Calcd for C₃₃H₄₀FN₅O₂S([M+H]⁺) 590.2965 Found 590.2964。

化合物I-2：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-5- 吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：7.69(d，J＝6.8Hz，2H)，7.34-7.39(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)， 6.92(d，J＝6.8Hz，2H)，6.39(s，1H)，4.64(s，2H)，4.48-4.51(t，J＝4.8Hz，2H)，4.34 (s，2H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，2.85-2.90(m， 4H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，4H)，2.05-2.09(m，2H)，0.96(t，J＝ 7.2Hz，6H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：175.22，168.18，164.66，162.65，160.21， 158.79，149.54，139.34，(133.48，133.45)，(130.01，129.93)，126.28，115.14，(114.86， 114.64)，113.53，102.99，67.55，64.91，63.04，54.77，52.90，48.05，47.23，34.10，33.66， 25.89，21.38，11.63。

化合物I-3：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-苯基-5-吡唑基)甲 氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ：7.75-7.77(m，2H)，7.35-7.40(m，4H)，7.28-7.30(m，1H)，6.94-6.98(m， 2H)，6.47(s，1H)，4.65(s，2H)，4.50(t，J＝4.8Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.22(t，J＝7.2 Hz，2H)，3.77(t，J＝4.8Hz，2H，)，2.85-2.91(m，4H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(q， J＝7.6Hz，4H)，2.05-2.11(m，2H)，0.99(t，J＝7.6Hz，6H).¹³C NMR(100MHz， CDCl₃)δ：175.69，168.54，165.03，163.06，160.62，150.17，139.72，(133.71，133.50)， (130.36，130.28)，128.53，127.46，125.46，115.57，(115.30，115.09)，103.95，67.88， 65.26，63.43，53.30，48.55，47.61，34.53，34.06，26.29，21.82，11.98。

化合物I-4：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氟苯基)-5-吡唑 基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ：7.69(d，J＝6.8Hz，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，6.92 (d，J＝6.8Hz，2H)，6.53(s，1H)，4.64(s，2H)，4.48-4.51(t，J＝4.8Hz，2H)，4.34(s， 2H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，2.85-2.90(m，4H)， 2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，4H)，2.05-2.09(m，2H)，0.96(t，J＝7.2 Hz，6H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)。

化合物I-5：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氯苯基)-5-吡唑 基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：7.69(d，J＝6.8Hz，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.33(d，J＝6.8Hz， 2H)，6.93-6.98(m，2H)，6.44(s，1H)，4.64(s，2H)，4.49(t，J＝4.8Hz，2H)，4.34(s， 2H)，4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，2.85-2.90(m，4H)，2.78(t，J＝ 7.2Hz，2H)，2.52(q，J＝7.2Hz，4H)，2.05-2.09(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：175.59，168.51，164.94，162.99，160.55，148.93，139.96， (133.68，133.65)，132.03，(130.27，130.20)，128.56，126.62，115.45，(115.19，115.98)， 103.73，67.93，65.14，63.33，53.21，48.60，47.55，34.44，33.98，26.20，21.72，11.92。

化合物I-6：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-溴苯基)-5-吡唑 基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ：7.63(d，J＝6.8Hz，2H)，7.49(d，J＝6.8Hz，2H)，7.34-7.39(m，2H)， 6.93-6.98(m，2H)，6.44(s，1H)，4.64(s，2H)，4.49(t，J＝4.8Hz，2H)，4.34(s，2H)， 4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，2.85-2.90(m，4H)，2.78(t，J＝7.2 Hz，2H)，2.52(q，J＝7.2Hz，4H)，2.04-2.09(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：175.67，168.57，165.02，163.06，160.62，149.08，140.08， (133.70，133.49)，(130.34，130.26)，128.49，127.45，125.45，115.52，(115.26，115.05)， 103.93，68.04，65.23，63.41，53.13，48.48，47.57，34.52，34.04，26.27，21.79，11.80； HR-MS(ESI-Q-TOF)：m/z Calcd for C₃₂H₃₇BrFN₅O₂S([M+H]⁺)654.1914 Found 654.1918。

化合物I-7：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基) -5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.69(d，J＝6.8Hz，2H)，7.51-7.54(m，2H)，7.41-7.43(m， 2H)，6.92(d，J＝6.8Hz，2H)，6.45(s，1H)，4.64(s，2H)，4.48-4.51(t，J＝4.8Hz，2H)， 4.34(s，2H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，2.85-2.90 (m，4H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，4H)，2.05-2.09(m，2H)，0.96(t， J＝7.2Hz，6H)。

化合物I-8：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(3-氯苯基)-5-吡唑 基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，1H NMR (400MHz，CDCl3)δ：7.69(d，J＝6.8Hz，2H)，7.48-7.50(m，1H)，7.35-7.37(m， 1H)，7.33(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21-7.26(m，2H)，6.53(s，1H)，4.64(s，2H)，4.49(t，J ＝4.8Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，2.85-2.90 (m，4H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.52(q，J＝7.2Hz，4H)，2.05-2.09(m，2H)，0.96(t， J＝7.2Hz，6H)。

化合物I-9：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(2-氯苯基)-5-吡唑 基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-环戊烷并嘧啶-4-酮，1H NMR (400MHz，CDCl3)δ：7.69(d，J＝6.8Hz，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.33(d，J＝6.8 Hz，2H)，7.16-7.20(m，2H)，6.54(s，1H)，4.64(s，2H)，4.49(t，J＝4.8Hz，2H)，4.34(s， 2H)，4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，2.85-2.90(m，4H)，2.78(t，J＝ 7.2Hz，2H)，2.52(q，J＝7.2Hz，4H)，2.05-2.09(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)。

实施例75化合物成盐：

将化合物I-1溶于甲醇中，加入1当量的酒石酸，搅拌均匀，减压脱去甲醇， 用乙醚洗涤后呈白色固体。熔点：70-71℃

实施例76片剂制备方法如下：

处方            用量/片

I-1             100mg

微晶纤维素      20mg

淀粉            40mg

乳糖            100mg

聚维酮          8mg

羟甲基淀粉钠    10mg

硬脂酸镁        qs

微粉硅胶        qs

总计            约280mg

工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羟 甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛， 制的湿颗粒于40-50摄氏度烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羟甲基淀粉钠，硬脂 酸镁和微粉硅胶与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用9mm浅冲压片.

实施例77胶囊制备方法如下：

处方              用量/囊

I-2               100mg

微晶纤维素        20mg

乳糖              60mg

羟甲基淀粉钠      6mg

羟丙甲纤维素      5mg

微粉硅胶          5mg

硬脂酸镁          qs

滑石粉            qs

总计              约200mg

工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合， 加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，值得湿颗粒于40-50摄氏度烘 箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体 含量，用2号胶囊灌装。

实施例78服溶液剂的的制备(每瓶量)

处方            用量/囊

I-3             200mg

甘露醇          100mg

柠檬酸          20mg

橙味香精        10mg

阿斯巴甜    10mg

尼泊金      qs

蒸馏水      100mL

工艺：取蒸馏水10mL，称取处方量的柠檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴 甜、样品搅拌使溶解，加入防腐剂后，灌装于瓶中。

实施例79颗粒剂每袋含：

处方            用量/囊

I-4             100mg

乳糖            730mg

甘露醇          150mg

糖精钠          5mg

香精            5mg

2％羟丙甲纤维素(水)  qs

工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料和主 药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，45摄氏度干燥，16目筛整粒， 测定袋重包装。

实施例80注射液的制备

处方          用量/囊

I-5           50mg

磷酸二氢钠    10mg

柠檬酸        20mg

氯化钠        90mg

注射用水      50mL

工艺：取注射用水50mL，称取处方量的柠檬酸，磷酸二氢钠、氯化钠搅拌 使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0， 加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，再用022μm精滤。按 每安剖2毫升灌装，105摄氏度高温灭菌30分钟记得注射液。

实施例81

文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2557-2561测定方法 进行改进，以PAF为底物，测定产物之一(酶分解释放的酸)，计算酶活力。 结果如下：

  化合物   浓度   酶抑制率(％)   I-1   5uM   90   I-2   5uM   96   I-3   5uM   93   I-4   5uM   91   I-5   5uM   88   I-6   5uM   93   I-7   5uM   80