一种兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶缓释固体制剂

摘要

本发明公开了一种兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的兰索拉唑、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂酰胆碱制成品质优异的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，再将兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶以一般的制剂方法制成固体制剂。本发明制备的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶的三维网状结构均匀、粒径大小均匀合适、药物释放缓慢，在血液循环中保留时间长，并且制备方法的设备简单，易于操作控制，提高了产品质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种囊泡型磷脂凝胶固体制剂，具体涉及一种兰索拉唑囊泡型磷 脂凝胶固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)，化学名称为：(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2- 三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑，分子式：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S， 分子量：369.37，结构式：

兰索拉唑由日本武田公司研制，并于1992年在日本上市。兰索拉唑是一种 质子泵抑制剂，由血液进入壁细胞内后，在酸性条件下被活化并与质子泵的 (H⁺/K⁺)-ATP酶的筑基结合，抑制酶的活性从而抑制酸分泌。适用于胃溃疡、 十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾氏综合症。

兰索拉唑难溶于水，而且稳定性较差，在胃酸中容易被破坏，给制剂带来许 多不便，目前上市的均为肠溶口服制剂，从一定程度上避免了胃酸造成的破坏， 提高了生物利用度，但其释放度低一直是难以解决的问题。目前兰索拉唑的上市 产品有片剂、胶囊剂和注射剂；但是传统的剂型片剂、胶囊剂和注射剂药物的长 期稳定型不理想，不利于长期存放，生物利用度低，药物释放速度及药物释放过 程不能控制，影响了临床应用。普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包 裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具 有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功 能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官 中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

专利CN1745750A公开了一种兰索拉唑脂质体及其制备方法，由兰索拉唑与 磷脂、胆固醇等辅料制备而成的脂质体或前脂质体，其中还可以加入支持剂等辅 料。CN102078298A公开了制备兰索拉唑脂质体组合药物的各组分原料摩尔数比 配方，提供了兰索拉唑脂质体组合药物冻干针剂及口服制剂制备步骤及方法和制 备的具体实施例。CN102218032A公开了一种兰索拉唑脂质体组合药物，公开所 述组质体组合药物的大工业化制备方法，制成兰索拉唑脂质体组合药物的冻干针 剂，或口服制剂、或喷雾剂、或栓剂。

周臻，《兰索拉唑注射用冻干脂质体的研究》，沈阳药科大学2007年度硕士 学位论文，公开了兰索拉唑的体外HPLC分析方法，测定了兰索拉唑在水、乙醇、 甲醇、氯仿、乙酸乙酯的溶解度，测定了在不同pH值的溶解度和稳定性，同时 测定了在不同pH值下的表观分配系数，建立了兰索拉唑冻干脂质体中药物含量 测定的HPLC方法，超滤法-HPLC法测定脂质体包封率。其以大豆磷脂和胆固醇 为原料，采用乙醇注入法制备了兰索拉唑脂质体，以包封率为主要指标，以磷脂 种类和浓度、药脂比、磷脂与胆固醇之比等四因素为考察目标，以正交设计试验 优选出最佳处方。同时以脂质体稳定性为主要指标，对制备温度、搅拌速度、注 入速度、搅拌时间等进行考察，筛选出了最佳工艺条件。考察了兰索拉唑脂质体 的冻干工艺。确定兰索拉唑脂质体冻干的最优工艺为预冻温度-47℃，预冻速度 为快速降温，预冻时间为8h，冻干真空度＜10Pa，干燥时间为38h，并确定了最 佳冻干保护剂及处方为磷脂∶甘露醇∶蔗糖之比为1∶1.51.5，同时考察了冻干对 脂质体体外释放的影响。周臻还有多篇类似的兰索拉唑脂质体文献，在此不一一 列出。

普通脂质体自半个世纪以来，经历了许多历史性的发展。但剂型本身的劣势 也使其面临严俊的考验，药物渗漏、体系稳定性下降等方面都成为限制其发展的 不足之处，在普通脂质体的基础上囊泡型磷脂凝胶(Vesicular phospholipid  gel，VPG)作为一种新型的药物传递系统，存在着许多独特的优势。

囊泡型磷脂凝胶是一种半固体的磷脂分散系，形态上类似囊泡，而又区别于 传统意义上的脂质体凝胶和普通脂质体室结构。由于形成了独特的三维网状立体 结构，囊泡型磷脂凝胶可以作为药物的“贮库”，从而控制药物的释放。增大的 磷脂稠度使相邻囊泡间的间隔缩小，最终结果是封闭囊泡内和囊泡间均含有一定 体积的水相，适合于装载水溶性、脂溶性以及两亲性物质。

张睿智等在囊泡型磷脂凝胶研究进展，《中国药剂学杂志》2008年7月，第 6卷第4期中介绍了囊泡型磷脂凝胶的概念、形成原理、制备方法以及应用进展 等，并结合具体实例阐明囊泡型磷脂凝胶作为一种新型给药系统，在控制药物释 放、提高抗肿瘤活性、增加药物稳定性等方面显示独特的优势。CN102125517A 公开了一种小分子肽类药物的低浓度囊泡型磷脂凝胶制剂，并提供了该小分子肽 类药物囊泡型磷脂凝胶制剂的制备方法和磷脂浓度的影响。囊泡型磷脂凝胶不同 于CN1090509A和CN102078624A公开的磷脂凝胶，也不同于CN101014323A公 开的脂质体凝胶。在此将本申请中全部提及或引用的各个参考文献全文引入，作 为参考。

基于以上描述，现有技术没有公开兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶制剂，本领域依 然需要质量优异的释放合适的兰索拉唑制剂，以提高兰索拉唑的稳定性和溶出 度，从而提高生物利用度和药物使用的安全性。

发明内容

为了提高兰索拉唑的稳定性，阻止药物代谢失活，增强血管渗透性，增强药 物的靶向性。本发明人对兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶进行了研究，通过大量的实验 发现，采用特定赋形剂和兰索拉唑制成的囊泡型磷脂凝胶有效的克服了主药稳定 性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

作为用于形成囊泡的磷脂，一般可以使用天然磷脂和合成磷脂。所述磷脂包 括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、蛋黄 卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌 醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、卵磷脂酰甘油、卵磷脂酰丝 氨酸、卵磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂 酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬 脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂 酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二肉豆蔻 酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)和聚乙二醇衍生化磷脂例 如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000；二软酯酰胆磷脂-聚乙二醇2000；氢 化大豆磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000；二油酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000等。

本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的兰索拉唑、二硬脂 酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂酰胆碱，可以制成品质优异的兰索拉唑囊泡型磷脂 凝胶，再以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成了本发明。

本发明的目的是提供一种兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，其由包括以下重量配比 的成分制成：

兰索拉唑                1份

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺    2-10份

二月桂酰磷脂酰胆碱      0.4-2份。

本发明的提供的一种兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，其优选的重量组分为：

兰索拉唑                1份

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺    4-8份

二月桂酰磷脂酰胆碱      0.8-1.6份。

本发明的另一目的是提供上述兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶的制备方法，该方法 包括以下步骤：

(a)在氮气保护下，将兰索拉唑、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂 酰胆碱溶于适量的有机溶剂中，约45℃下缓慢磁力搅拌15-30分钟，然后挤压 过纤维素酯膜得到有机溶液；

(b)将上述溶液冷冻干燥，直至干燥完全，得到形成疏松海绵状的干燥固 体；

(c)在氮气保护下将上述固体分散于pH6.8～7.4的缓冲溶液中，振摇，搅 拌15-30分钟，然后将混合物在高压均质机中300bar到800bar做梯度均质3～ 6遍，优选5遍，得到均匀糊状的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，冷冻干燥，制得兰 索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末。

本发明的再一目的是提供一种兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂，其由兰索 拉唑囊泡型磷脂凝胶和其他药用辅料制成，基于1重量份的兰索拉唑而言，其他 药用辅料的总量为6-16份。

所述兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂是片剂或胶囊剂。

本发明的再一目的是提供上述兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的制备方 法，该方法包括以下步骤：

(1)兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶的制备：将兰索拉唑、二硬脂酰磷脂酰乙醇 胺和二月桂酰磷脂酰胆碱混合制备兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末；

(2)兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的制备：将兰索拉唑囊泡型磷脂凝 胶粉末与其他药用辅料混合，制备兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂。

其中所述其它药用辅料选自包括稀释剂∶淀粉3-7份和糊精2-6份、崩解剂∶ 交联聚维酮0.3-2份、粘合剂∶聚维酮K300.2-0.5份、润滑剂∶硬脂酸锌0.1-0.6 份及其组合。

其中步骤(1)中兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶的制备包括以下子步骤：

(a)在氮气保护下，将兰索拉唑、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂 酰胆碱溶于适量的有机溶剂中，约45℃下缓慢磁力搅拌15-30分钟，然后挤压 过纤维素酯膜得到有机溶液；

(b)将上述溶液冷冻干燥，直至干燥完全，得到形成疏松海绵状的干燥固 体；

(c)在氮气保护下将上述固体分散于pH6.8～7.4的缓冲溶液中，振摇，搅 拌15-30分钟，然后将混合物在高压均质机中300bar到800bar做梯度均质3～ 6遍，优选5遍，得到均匀糊状的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，冷冻干燥，制得兰 索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末。

步骤(2)兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的制备包括如下子步骤：

(d)将兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合均匀， 加入适量的50％的乙醇制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

(f)压片或填充胶囊，制得兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂。

本发明提供的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂，提高兰索拉唑的稳定性， 阻止药物代谢失活，增强血管渗透性，增强药物的靶向性，提高了药物的溶出度， 增加了药物在体内的保留时间，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。

附图说明

图1是兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂药时释放曲线，表示实施例1-3和 对比例1-5中所制备的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的释放度。其中，曲线 1为实施例1中所制备样品的兰索拉唑释放曲线；曲线2为实施例2中所制备样 品的兰索拉唑释放曲线；曲线3为实施例3中所制备样品的兰索拉唑释放曲线； 曲线4为对比例1中所制备样品的兰索拉唑释放曲线；曲线5为对比例2中所制 备样品的兰索拉唑释放曲线；曲线6为对比例3中所制备样品的兰索拉唑释放曲 线。曲线7为对比例4中所制备样品的兰索拉唑释放曲线；曲线8为对比例5中 所制备样品的兰索拉唑释放曲线。

其中：

具体实施方式

以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随 着这些说明而变得更为清楚。

为了形成品质优良的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂，重要的是寻找能与 兰索拉唑相容性好并将其良好包封且不渗漏的磷脂材料，以便形成品质优良的兰 索拉唑囊泡型磷脂凝胶，以及寻找能与兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶形成优异固体制 剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的 兰索拉唑和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制成兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，其中作为活性 成分的兰索拉唑的稳定性好，所得固体制剂中的兰索拉唑在体循环中的保留时间 显著延长，靶向性提高，提高了药物的溶出度，提高了生物利用度，疗效明显提 高。

一方面，本发明提供一种兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，其由包括以下重量配比 的成分制成：

兰索拉唑                1份

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺    2-10份

二月桂酰磷脂酰胆碱      0.4-2份。

优选地，所述的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，其由包括以下重量配比的成分制 成：

兰索拉唑                1份

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺    4-8份

二月桂酰磷脂酰胆碱      0.8-1.6份。

本发明人经过研究发现，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂酰胆碱的组 合特别适于作为磷脂材料形成三维立体网状结构的囊泡装载兰索拉唑，形成的兰 索拉唑囊泡型磷脂凝胶三维网状结构均匀、粒径均匀大小合适，能有效控制药物 的释放。当使用其他磷脂或组合时，难以形成品质优良的囊泡，囊泡的粒径、稳 定性等性质差，因此二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂酰胆碱的组合优于任 何其他磷脂单用或组合，也优于单用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或二月桂酰磷脂酰胆 碱制备的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶。

研究表明，囊泡的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生 物利用度越高。因此，本发明的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶的稳定性高，是导致药 物生物利用度高的因素之一。

在本发明的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶中，相对于1重量份的兰索拉唑而言， 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的用量为2-10重量份，二月桂酰磷脂酰胆碱的用量为 0.4-2重量份。如果二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂酰胆碱的用量分别低 于2重量份和0.4重量份，会有大量游离的兰索拉唑未被包封，囊泡的载药量低； 反之，如果二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂酰胆碱的用量分别高于10重 量份和2重量份，则作为药物活性成分的兰索拉唑的包封率下降，且释放过于缓 慢。

研究发现，当使用上述特定量的二月桂酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰乙醇 胺时，可以得到品质优良的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，其三维网状结构均匀、粒 径均匀大小合适和稳定性都很高，毒性低，释放速度低，靶向性高，生物利用度 高。

另一方面，本发明提供兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶的制备方法，该方法包括以 下步骤：

(a)在氮气保护下，将兰索拉唑、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂 酰胆碱溶于适量的有机溶剂中，约45℃下缓慢磁力搅拌15-30分钟，然后挤压 过纤维素酯膜得到有机溶液

(b)将上述溶液冷冻干燥，直至干燥完全，得到形成疏松海绵状的干燥固 体；

(c)在氮气保护下将上述固体分散于pH6.8～7.4的缓冲溶液中，振摇，搅 拌15-30分钟，然后将混合物在高压均质机中300bar到800bar做梯度均质3～ 6遍，得到均匀糊状的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，冷冻干燥，制得兰索拉唑囊泡 型磷脂凝胶粉末。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶制备方法的一个优选实施方案中，步骤 (a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯甲醇、 二氯甲烷、氯仿、三氯甲烷中的一种或几种，优选为叔丁醇。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶制备方法的一个优选实施方案中，步骤 (b)中所述冷冻干燥的过程为：在-60℃～-70℃预冻2～3小时，接着在-40℃～-50℃ 冷冻6～8小时，再经18～34小时升华至20℃～25℃，最后在30℃～35℃干燥1～3小 时；

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶制备方法的一个优选实施方案中，步骤 (c)中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、和醋酸盐缓冲液 中的一种，优选pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，例如药典附录所记载的7.4的磷 酸盐缓冲液。

通过上述方法，制备的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，其三维网状结构均匀、粒 径均匀大小合适，稳定性和生物利用度高。

研究发现，囊泡型磷脂凝胶中既有多室结构也有单室结构，磷脂的种类和浓 度以及高压均质条件都影响VPG的形态，控制上述因素，可以获得室结构均匀 的囊泡大小合适的三维网状囊泡磷脂凝胶。VPG可作为药物释放的“贮库”；在 加入一定水性介质的情况下，VPG可以转变成普通的小单室脂质体。囊泡型磷脂 凝胶中药物的释放主要时通过药物的扩散和VPG的溶蚀，因此磷脂的种类和浓度 以及囊泡大小对药物的释放具有决定性作用。通过本发明方法制备的兰索拉唑囊 泡型磷脂凝胶颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度 高的因素之一。兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂在加入一定水性介质的情况 下，例如按照中国药典2010版附录溶出度或释放度测定中规定水性介质和实验 条件下，搅拌或振摇，VPG水化后可以转变成普通的小单室脂质体。

再一方面，本发明提供的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂，其由兰索拉唑 囊泡型磷脂凝胶和其他药用辅料制成，其中所述兰素拉唑囊泡型磷脂凝胶由包括 以下重量配比的成分制成：

兰索拉唑                1份

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺    2-10份

二月桂酰磷脂酰胆碱      0.4-2份。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶的一个优选的实施方案中，兰索拉唑囊泡 型磷脂凝胶由包括以下重量配比的成分制成：

兰索拉唑                1份

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺    4-8份

二月桂酰磷脂酰胆碱      0.8-1.6份。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的一个优选的实施方案中，基于 1重量份的兰索拉唑而言，其他药用辅料的量为6-16重量份。

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意 思相同，是指为了制备兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂而使用的除了兰索拉唑 囊泡型磷脂凝胶以外的药用物料，稀释剂∶淀粉3-7份和糊精2-6份、崩解剂∶ 交联聚维酮0.3-2份、粘合剂：0.2-0.5份聚维酮K30、润滑剂∶硬脂酸锌0.1-0.6 份及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一 般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的一个优选的实施方案中，稀释 剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种， 优选为淀粉和糊精。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的一个优选的实施方案中，崩解 剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一 种或几种，优选交联聚维酮。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的一个优选的实施方案中，粘合 剂选自聚维酮K30、乳糖浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿 拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为聚维酮K30。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的一个优选的实施方案中，润滑 剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的 一种或几种，优选为硬脂酸锌。

本发明提供的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂是片剂或胶囊剂。其规格为 50mg和30mg。

再一方面，本发明提供上述兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的制备方法， 该方法包括以下步骤：

(1)兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶的制备：将兰索拉唑、二硬脂酰磷脂酰乙醇 胺和二月桂酰磷脂酰胆碱混合制备兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末；

(2)兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的制备：将兰索拉唑囊泡型磷脂凝 胶粉末与其他药用辅料混合，制备兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂。

其中所述的其它药用辅料选自稀释剂∶淀粉3-7份和糊精2-6份、崩解剂∶ 交联聚维酮0.3-2份、粘合剂：0.2-0.5份聚维酮K30、润滑剂∶硬脂酸锌0.1-0.6 份及其组合。

其中步骤(1)中兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶的制备包括以下子步骤：

(a)在氮气保护下，将兰索拉唑、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二月桂酰磷脂 酰胆碱溶于适量的有机溶剂中，约45℃下缓慢磁力搅拌15-30分钟，然后挤压 过纤维素酯膜得到有机溶液；

(b)将上述溶液冷冻干燥，直至干燥完全，得到形成疏松海绵状的干燥固 体；

(c)在氮气保护下将上述固体分散于pH6.8～7.4的缓冲溶液中，振摇，搅 拌15-30分钟，然后将混合物在高压均质机中300bar到800bar做梯度均质3～ 6遍，优选5遍，得到均匀糊状的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，冷冻干燥，制得兰 索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末。

步骤(2)中兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂的制备包括如下子步骤：

(d)将兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合均匀， 加入适量的50％的乙醇制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

(f)压片或填充胶囊，制得兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶制备方法的一个优选实施方案中，步骤 (a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯甲醇、 二氯甲烷、氯仿、三氯甲烷中的一种或几种，优选为叔丁醇。

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶制备方法的一个优选实施方案中，步骤 (b)中所述冷冻干燥的过程为：在-60℃～-70℃预冻2～3小时，接着在-40℃～-50℃ 冷冻6～8小时，再经18～34小时升华至20℃～25℃，最后在30℃～35℃干燥1～3小 时；

在本发明兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶制备方法的一个优选实施方案中，步骤 (c)中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、和醋酸盐缓冲液 中的一种，优选pH值为7.4的磷酸盐缓冲液。

本发明制得的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂，提高了制剂产品的质量， 减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的靶向性，提 高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生 产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

实施例

以下通过具体优选的实施例和对比例对本发明进行进一步说明。这些实施例 和对比例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶片的制备

所用原辅料如下：

采用以下的生产工艺制备兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶片：

(1)在氮气保护下，将30g兰索拉唑、240g二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和48g 二月桂酰磷脂酰胆碱溶于500ml叔丁醇中，约45℃下缓慢磁力搅拌30分钟，然 后挤压过纤维素酯膜得到有机溶液；

(b)将上述溶液在-60℃预冻3小时，接着在-50℃冷冻6小时，再经34小时升 华至25℃，最后在30℃干燥3小时直至干燥完全，得到形成疏松海绵状的干燥固体；

(c)在氮气保护下将上述固体分散于600ml pH值为7.4的磷酸盐缓冲液中， 振摇，搅拌15分钟，然后将混合物在高压均质机中300bar到800bar做梯度均 质5遍，得到均匀糊状的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，冷冻干燥，制得兰索拉唑囊 泡型磷脂凝胶粉末；

(4)将兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末和210g淀粉、120g糊精、60g交联聚 维酮和15g聚维酮K30混合均匀，加入100ml 50％的乙醇溶液制备软材，过20 目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和6g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片，制得1000片兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶片。

实施例2兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶胶囊的制备

所用原辅料如下：

采用以下的生产工艺制备兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶片：

(1)在氮气保护下，将30g兰索拉唑、180g二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和36g 二月桂酰磷脂酰胆碱溶于500ml叔丁醇中，约45℃下缓慢磁力搅拌15分钟，然 后挤压过纤维素酯膜得到有机溶液；

(2)将上述溶液在-70℃预冻2小时，接着在-40℃冷冻8小时，再经18小时升 华至20℃，最后在35℃干燥1小时直至干燥完全，得到形成疏松海绵状的干燥固体；

(3)在氮气保护下将上述固体分散于450ml pH值为7.4的磷酸盐缓冲液， 振摇，搅拌30分钟，然后将混合物在高压均质机中300bar到800bar做梯度均 质3遍，得到均匀糊状的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，冷冻干燥，制得兰索拉唑囊 泡型磷脂凝胶粉末；

(4)将兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末和150g淀粉、180g糊精、15g交联聚 维酮混合和9g聚维酮K30混合均匀，加入80ml 50％的乙醇溶液制备软材，过 20目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和3g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

(6)填充胶囊，制得1000片兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶胶囊。

实施例3兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶片的制备

所用原辅料如下：

采用以下的生产工艺制备兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶片：

(1)在氮气保护下，将50g兰索拉唑、200g二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和40g 二月桂酰磷脂酰胆碱溶于600ml叔丁醇中，约45℃下缓慢磁力搅拌25分钟，然 后挤压过纤维素酯膜得到有机溶液

(b)将上述溶液在-65℃预冻2.5小时，接着在-45℃冷冻7小时，再经26小时 升华至22℃，最后在33℃干燥2小时直至干燥完全，得到形成疏松海绵状的干燥固 体；

(c)在氮气保护下将上述固体分散于500ml pH值为7.4的磷酸盐缓冲液， 振摇，搅拌20分钟，然后将混合物在高压均质机中300bar到800bar做梯度均 质6遍，得到均匀糊状的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶

(4)将兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶粉末和150g淀粉、100g糊精、15g交联聚 维酮和10g聚维酮K30混合均匀，加入70ml 50％的乙醇溶液制备软材，过20 目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和5g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片，制得1000片兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶片。

对比例1-3

采用与分别与实施例1-3中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例 1-3中的原辅料成分分别制成兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶片剂或胶囊剂：

表1对比例1-3中所用原辅料成分

对比例4-5

采用上述文献包括周臻多篇兰索拉唑脂质体文献涉及的类似方法制备兰索 拉唑脂质体，再将兰索拉唑脂质体与其他的药用辅料混合制备兰索拉唑脂质体片 和胶囊，具体处方组成和工艺如下：

处方组成：

制备方法：

(1)将30g兰索拉唑溶解于3000ml水中，然后将用2000ml无水乙醇溶解 的120g大豆磷脂、60g胆固醇、3g维生素E注入兰索拉唑水溶液中，恒温高速 搅拌15分钟；

(2)减压蒸发除去乙醇，0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥制得兰索拉唑 脂质体粉末；

(3)将兰索拉唑脂质体和210g淀粉、120g糊精、60g交联聚维酮混合均匀， 加入15％的聚维酮K3050％的乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(4)将干颗粒和6g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

(5)压片或填充胶囊，制得1000片/粒兰索拉唑脂质体片或胶囊。

试验例1囊泡型磷脂凝胶形态的考察

将实施例1-3和对比例1-3中制备的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶以及对比例4 中制备的兰索拉唑脂质体样品在冷冻蚀刻透射电子显微镜(FFTEM，可参照 Brandl，M等1997年Chem.Phys.Lipids，87，65)进行质量考察，主要进行样品的 形态观察和粒径测定。结果示于下表2中。

表2囊泡型磷脂凝胶及脂质体的考察结果

由表2可知，本发明实施例1-3中所得兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶形态规则， 粒径大小均匀；而对比例1-3中所得兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶形态不规则，粒径 不均匀。

具体而言，即使在采用同样的生产工艺时，实施例1-3中所得兰索拉唑囊泡 型磷脂凝胶的颗粒外观、粒径分别明显优于对比例1-3中所得的兰索拉唑囊泡型 磷脂凝胶。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时，所得兰索拉唑囊泡型磷 脂凝胶的品质明显劣于本发明。另外的实验表明，当成分用量在本发明限定的成 分用量范围外时，也不能得到凝胶形态规则粒径大小均匀的兰索拉唑囊泡型磷脂 凝胶。

试验例2稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3制备的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂和对比例1-5制 备的兰索拉唑固体制剂在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速 试验考察，结果示于下表3中。

表3加速试验结果

由表3可知，加速6月时，对比例制剂包括对比例4-5的兰索拉唑脂质体的 溶出度减小，含量降低，有关物质升高；而本发明的样品溶出度、含量和有关物 质变化均不明显，说明本发明的产品较对比例具有更高的稳定性。

试验例3释放度试验考察

将实施例1-3和对比例1-5中所制备的兰索拉唑固体制剂样品进行了释放度 检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对 统计的各样品试验结果制作了释放曲线，本实验中取样时间点为：2、4、8、12、 16、20、24小时，结果示于下表4中：

表4拉索拉唑的累积释放百分数的数据

根据表4分别绘制释放曲线，示于图1中，其中，曲线1为实施例1中所制 备样品的兰索拉唑释放曲线；曲线2为实施例2中所制备样品的兰索拉唑释放曲 线；曲线3为实施例3中所制备样品的兰索拉唑释放曲线；曲线4为对比例1中 所制备样品的兰索拉唑释放曲线；曲线5为对比例2中所制备样品的兰索拉唑释 放曲线；曲线6为对比例3中所制备样品的兰索拉唑释放曲线；曲线7为对比例 4中所制备样品的兰索拉唑释放曲线；曲线8为对比例5中所制备样品的兰索拉 唑释放曲线。

由图1可知，本发明兰索拉唑固体制剂(图中下方)释放缓慢，达到良好的 缓释效果，而对比例兰索拉唑固体制剂缓释效果差，同时本发明兰索拉唑固体制 剂释放比对比例1-5更加完全从而具有更高的生物利用度。这表明当使用本发 明所用成分以外的成分时，或者在本发明限定的成分用量范围外制备的兰索拉唑 固体制剂时，所得兰索拉唑固体制剂的缓释效果劣于本发明；对比例4-5的兰索 拉唑脂质体的包封率为65.3％，渗漏率为5.2％，比例4-5的兰索拉唑脂质体固体 制剂的释放效果也劣于本发明。

综上所述，本发明选用特定重量配比的兰索拉唑和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺， 制成品质优异的兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶，取得了意外的令人惊奇的协同效果。