用于黏膜给药的磷脂囊泡和眼用凝胶的研究

摘要

黏膜给药系统具有可避免肠胃环境对药效的干扰和肝脏的“首过效应”，能长期维持稳定的给药速率，降低药物的毒副作用，使用方便，可随时停止给药等优点，被认为是很有发展前景的优良给药方式。因此，研究新型的黏膜载药体系具有重要的意义。本文研究了用于口腔黏膜和眼角膜给药的两种新型黏膜载药系统，主要结果如下：
　　 ⑴探讨了三种用于口腔黏膜给药用磷脂囊泡的制备工艺，对其处方进行优化，初步考察了磷脂囊泡的稳定性，采用透射电镜法对磷脂囊泡进行表征。采用高压匀质法制备的磷脂囊泡体系粒径均在100 nm以下，多分散系数在0.4以下，且容易实现工业化大规模生产，优于超声波法和高速剪切法制备磷脂囊泡。透射电镜照片显示，磷脂囊泡呈球状，粒径约为100 nm。磷脂囊泡在2～6 ℃下可长期稳定存在，粒径无明显变化。
　　 ⑵制备用于口腔黏膜给药的胰岛素磷脂囊泡溶液，载胰岛素磷脂囊泡粒径为121.9 nm，较空白磷脂囊泡粒径略有增加。离体透黏膜试验结果显示，胰岛素磷脂纳米囊泡和对照组的透黏膜速率分别为0.0024 IU·mL-1·min-1和0.0008 IU·mL-1·min-1，在3 h磷脂纳米囊泡组胰岛素的累积透黏膜量达到（0.436±0.010）IU·mL-1，是对照组胰岛素透黏膜量的2.46倍。
　　 ⑶以羟丙基甲基纤维素为凝胶基质，制备含透明质酸的硝酸毛果芸香碱眼用凝胶；体外透眼角膜试验表明，眼用凝胶在300 min硝酸毛果芸香碱的透过量达到550.83 μg·mL-1，透眼角膜速率为2.197 μg·mL-1·min-1；而相同时间内对照溶液的透过量为853.37 μg·mL-1，透黏膜速率为3.390 μg·mL-1·min-1。凝胶组的透眼角膜速率明显小于对照溶液组。动物刺激性实验证明该凝胶对眼部刺激性小。
　　 ⑷制备了以泊洛沙姆407为基质的温敏型原位凝胶，探讨了泊洛沙姆407溶液浓度与相变温度的关系，并通过凝胶体外溶蚀实验考察了温敏凝胶体外释药机制。凝胶体外溶蚀实验表明，浓度为17%、18%、19%、20%的凝胶在100 min内的溶蚀量分别为1.996、1.704、1.445、1.007 g，凝胶中硝酸毛果芸香碱释放速度分别为0.150、0.142、0.131、0.098 mg·mL-1·min-1，凝胶溶蚀速率与泊洛沙姆407溶液的浓度有关，浓度越大，凝胶溶蚀越慢，药物释放也越慢。