公开/公告号CN102636600A
专利类型发明专利
公开/公告日2012-08-15
原文格式PDF
申请/专利权人 江苏奥赛康药业股份有限公司;
申请/专利号CN201210136606.9
申请日2012-05-06
分类号G01N30/36(20060101);
代理机构32207 南京知识律师事务所;
代理人卢亚丽
地址 211112 江苏省南京市江宁科学园科建路699号
入库时间 2023-12-18 06:16:08
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2019-07-19
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):G01N30/36 变更前: 变更后: 申请日:20120506
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2014-01-08
授权
授权
2012-10-17
著录事项变更 IPC(主分类):G01N30/36 变更前: 变更后: 申请日:20120506
著录事项变更
2012-10-03
实质审查的生效 IPC(主分类):G01N30/36 申请日:20120506
实质审查的生效
2012-08-15
公开
公开
技术领域
本发明属于医药领域,更具体而言涉及一种检测盐酸帕洛诺司琼组合物中盐酸帕洛诺司琼异构体的方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)化学结构式为:
化学名称是:2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。
盐酸帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Healthine公司研制开发的5-羟色胺受体拮抗剂,为白色或类白色粉末,本品在0.1mol/L盐酸溶液和水中极易溶解,在甲醇中溶解,在乙醇中极微溶解,在0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶。其注射液于2003年9月在美国上市销售,商品名为Aloxi?;临床上主要用于治疗癌症化疗、放疗时的呕吐反应;主药毒副作用小,在体内生物衰期较长(约40h),对延迟期呕吐的抑制作用明显,是一种安全、有效、作用持久的止吐剂。
盐酸帕洛诺司琼结构式中有两个手性中心,存在三个光学异构体,分别为R,R型异构体、S,R型异构体、R,S型异构体。现有技术中的检测方法,中国专利ZL200710074410.0(公告号CN101303331B)中的色谱条件只能对对映异构体进行控制,而对另外两个非对映异构体无法同时检测,需要使用两个不同的色谱条件分别测定。在对其中一个非对映异构体进行测定时,另外一个非对映异构体会与主峰重叠,对杂质的含量准确测定有影响。为严格控制产品质量,通过研究,建立了能同时检测盐酸帕洛诺司琼组合物中盐酸帕洛诺司琼及其RR型异构体、RS型异构体、SR型异构体的色谱条件。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供了一种在同一色谱条件下,同时检测盐酸帕洛诺司琼组合物中盐酸帕洛诺司琼的一种对映异构体和两种非对映异构体的方法。
本发明的目的是提供通过高效液相色谱法检测在盐酸帕洛诺司琼组合物中盐酸帕洛诺司琼的R,R型异构体、S,R型异构体、R,S型异构体含量,保证所生产的盐酸帕洛诺司琼组合物的产品质量。
本发明所述检测盐酸帕洛诺司琼组合物中的盐酸帕洛诺司琼光学异构体的方法,是以三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)直链淀粉为填充剂的手性色谱柱,流动相为正己烷-无水乙醇-二乙胺进行检测,检测波长为240nm,柱温为20℃。
其中流动相正己烷、无水乙醇和二乙胺的体积比为90~95:5~10:0.1~0.5;优选93:7:0.2。其中流速为0.5~0.8ml/min,优选0.6ml/min。
本发明中样品溶液的配制如下:
(1)、供试品溶液:取盐酸帕洛诺司琼组合物10支,置蒸发皿中,于水浴中浓缩至约5ml,放冷,加乙醇40ml,混匀使沉淀完全,滤过,取滤液蒸干,残渣用适量乙醇溶解后转移至25ml量瓶,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;
(2)、对照品溶液:分别精密称取R,R型帕洛诺司琼对照品、S,R型帕洛诺司琼对照品和R,S型帕洛诺司琼对照品适量,加流动相定量稀释制成每1ml中各约含0.5μg的混合溶液,作为对照品溶液。
测定:精密量取供试品溶液和对照品溶液各100μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液的色谱图中如有与对照溶液中异构体相应保留时间的色谱峰,按外标法计算异构体的含量。
采用此色谱条件可以在一个色谱条件下同时测定盐酸帕洛诺司琼组合物中是三种光学异构体的含量,盐酸帕洛诺司琼与各异构体分离度为1.5~2.0,符合中国药典要求。同时,此色谱条件可用于盐酸帕洛诺司琼异构体的定量。与现有技术需要在不同色谱条件下分别测定的方法相比,测定结果准确度高,更加简便,更适宜在药品生产过程中应用。
附图说明
图1盐酸帕洛诺司琼及其异构体分离图(A峰:R,R型帕洛诺司琼;B峰:R,S型帕洛诺司琼;C峰:S,S型帕洛诺司琼;D:S,R型帕洛诺司琼)。
图2 实施例3盐酸帕洛诺司琼组合物(100501)异构体检测结果(A峰:S,S型帕洛诺司琼)。
具体实施方式
实施例1
仪器:岛津LC-10AT高效液相色谱仪系统,包括LC-10AT泵,SPD-10A紫外检测器及HW色谱工作站。
色谱柱:手性色谱柱Chiralpak ADH柱(250mm×4.6mm,5μm)。
流动相:正己烷-无水乙醇-二乙胺(93:7:0.2)
检测波长:240nm
流速:0.6 ml/min
柱温:20℃
对照品溶液:分别精密称取R,R型帕洛诺司琼对照品、S,R型帕洛诺司琼对照品和R,S型帕洛诺司琼对照品适量,加流动相定量稀释制成每1ml中各约含0.5μg的混合溶液,作为对照品溶液。
供试品溶液:取盐酸帕洛诺司琼组合物10支,置蒸发皿中,于水浴中浓缩至约5ml,放冷,加乙醇40ml,混匀使沉淀完全,滤过,取滤液蒸干,残渣用适量乙醇溶解后转移至25ml量瓶,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
测定:精密量取供试品溶液和对照品溶液各100μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与对照溶液中异构体相应保留时间的色谱峰,按外标法计算异构体的含量。
实施例2 测定所用盐酸帕洛诺司琼组合物制备方法
处方:
盐酸帕洛诺司琼 0.28g
甘露醇 207.5g
依地酸钠 0.5g
枸橼酸 25g
注射用水 5000ml
制成 1000支
称取处方量的甘露醇、依地酸钠及枸橼酸,加到96%的注射用水中,搅拌溶解,加0.1mol/L氢氧化钠溶液,调pH值5.0左右(4.5~5.5),加入0.1%针用活性炭,于80℃搅拌30分钟,以钛合金棒趁热脱炭,然后加入处方量的盐酸帕洛诺司琼,搅拌溶解后,将注射用水补至全量,再经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明,测定中间体含量及pH值,合格后,按每瓶5ml灌装于安瓿中,封口,经121℃热压灭菌15分钟,质检,包装,即得。
实施例3
按实施例2制备三批盐酸帕洛诺司琼组合物样品并检测每批组合物中盐酸帕洛诺司琼异构体含量,具体结果见表1。
表1 盐酸帕洛诺司琼组合物中盐酸帕洛诺司琼异构体检查结果
机译: 盐酸哌多昔芬一水合物结晶多晶型物,组合物,盐酸哌多昔芬多晶型物的制备方法,盐酸吡哌昔芬多晶型物,盐酸哌多昔芬一水合物向疾病或症候群或病症的哺乳动物的ii型转化形式,降低胆固醇的方法,抑制哺乳动物中的骨质流失和治疗乳腺癌,治疗一种或多种血管舒缩性疾病的绝经后妇女的方法以及多晶型物的用途
机译: 用于口服的软明胶胶囊,其包含:a)a和b)包含亲脂性填充剂的软明胶包衣组合物:增加50%的一种或多种组分脂质体,1-20%的水,0.05至2.0 mg的盐酸帕洛诺司琼和0.5至0.5 mg 8%的表面活性剂;用于治疗恶心。
机译: 一种在其光学异构体中裂解DL-5-(3-(叔丁基氨基)-2-羟基丙氧基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮的方法及其盐酸盐反式盐酸盐的形成。