一种新型手性催化体系的设计及其在抗肿瘤药物spisulosine(ES-285)合成中的应用

摘要

本发明提供一种新型的催化剂体系，其包括：a.配体：(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4′)或(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-甲基-苯酚(化合物13)；b.路易斯酸，该催化剂体系所用的路易斯酸是各种+2价的铜盐，包括CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(OAc)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2以及它们的任意混合物；c.碱，该催化体系所用的碱是各种无机碱和有机碱，包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et3N以及它们的任意比例混合物。本发明还提供所述催化剂体系用于催化Henry反应以合成1，2-氨基醇的应用以及使用所述催化剂体系来合成抗肿瘤药物spisulosine(ES-285)的新方法。

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型催化体系的设计和天然产物合成新方法。

背景技术

近年来，科技的发展大大促进了肿瘤治疗的高效性，但是目前恶性肿 瘤的治疗主要还是依靠肿瘤化疗。因此，从化学合成角度来研究开发一些 具有抗肿瘤活性的天然药物依然是药学领域的热点和难点之一。

Spisulosine(ES-285)是Reinhart等人从日本海岸的无毒蛤类 Spisula polynyma分离出的天然成分(1.9Kg蛤类只能分离出400μg spisulosine)。¹经研究发现ES-285对很多实体瘤细胞(肝，前列腺肿瘤 等)都具有持续的抑制性，并且还具有良好的选择性。²例如，Díaz-Laviada， I.等人研究发现，spisulosine能有效抑制前列腺肿瘤细胞PC-3和LNCaP 增殖，IC₅₀值可以降低至1μM。³

由于spisulosine抗肿瘤细胞增殖的高效性而普通分离的低效性又无 法满足医药的需求，其快速简洁的化学合成激起很多科技工作者的关注。 Cuadros，R.等人从二苄基马来酸酯出发经五步反应合成得到了目标化合 物spisulosine。⁴

Ferreira，F.等人从磺酰亚胺出发经过六步反应合成得到了ES285.⁵Shaw，A.K.等人从Garner’s醛出发经过八步反应得到了目标产物 spisulosine。⁶综上所述，目前具有抗肿瘤活性的spisulosine的化学合成 所面临的最大问题就是合成路线长(基本都在五步以上)，所用原料较昂 贵，所用条件比较苛刻(如-78℃)，这给工业生产操作带来了极大的麻 烦，并且增加了生产成本，极大地限制了上述技术的广泛应用。因此，开 发研究路径简单、产率高、生产成本低的生产工艺是一项亟待解决并具有 重大应用价值的科技难题。

Spisulosine(化合物1)分子式：C₁₈H₃₉NO，相对分子质量：285.51， CAS：196497-48-0，结构式如下：

spisulosine的结构式

从结构式中我们可以看出，ES-285是由较长的脂肪链(C18)和反式的1， 2-氨基醇组成。由于1，2-氨基醇片段能够由Henry反应衍生得到，我们 就将合成方法定位在从Henry反应出发，然后经由氢化反应得到目标化合 物ES-285。

目的

寻找一种新型的反应催化剂体系来催化不对称Henry反应。

利用Henry反应来发展一种合成Spisulosine(ES-285)的新方法，缩 短反应步骤，提高反应效率，降低反应成本。

技术内容

在第一个方面中，本发明提供一种催化剂体系，所述催化剂体系包 括(其中组分a，组分b和组分c的摩尔比为1∶1∶1)：

a.配体：(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯 酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基) 苯酚(化合物4′)或(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6- 甲基-苯酚(化合物13)；其他在酚环上含有不同类型取代基(如甲基，氯， 溴，甲氧基等)的配体也是可行的；

b.路易斯酸，该催化剂体系所用的路易斯酸是各种+2价的铜盐，包 括CuCl₂、CuBr₂、CuSO₄、Cu(OAc)₂、Cu(OH)₂、Cu(NO₃)₂以及它们的 任意混合物；其中优选地使用CuBr₂；

c.碱，该催化体系所用的碱是各种无机碱和有机碱，包括Na₂CO₃、 Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et₃N以及它们 的任意比例混合物，其中优选地使用Cs₂CO₃。在一个实施方案中，所述 配体的结构式为：

在第二个方面中，本发明提供将上述新型催化剂体系用于催化Henry 反应以形成1，2-氨基醇的应用，其中具体反应体系包括：

①十六醛，醛的量可以为0.1mmol-20mmol，优选地0.5mmol-10mmol； 具体地醛的量可以为0.5mmol、10mmol或20mmol；当把十六醛换成其 它芳香醛如苯甲醛(1mmol-10mmol，具体地1mmol或10mmol)(化合物 11)，脂肪醛如正己醛(10mmol)(化合物12)也是可以的(见实施例4-6)；

②第一个方面的催化剂体系(催化剂体系的各种物质加入量均相同， 相当于醛的摩尔数的1-30％，具体地为5％)；配体具体地为化合物4和化 合物13，路易斯酸为CuBr₂，碱为Cs₂CO₃。

③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍当量，硝基乙烷可以换 为各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烷、苯基硝基乙烷、硝基丙烷，硝基乙 醇等；

④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为0.1-0.8mol/L，反应溶剂可以 是四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂及它们的任意比例 混合，优选地溶剂选择四氢呋喃。待反应物①-④加入完毕后，在-20摄氏 度到25摄氏度下进行搅拌反应，反应时间为12-96h。等反应结束后，用 乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶进行柱层析即 可得化合物3或者其他anti-(S，R)-硝基醇。

在第三个方面中，本发明提供使用发明人设计的上述第一个方面的新 型催化剂体系，即例如(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三 氟甲基)苯酚(化合物4)-铜络合物催化剂体系合成Spisulosine(ES-285)的 方法。所述方法包括下述步骤：首先，以化合物2为起始原料，在有机相 中高立体选择性得到化合物3；然后，化合物3经过氢化还原制得目标化 合物1。(反应方案1)。

反应方案1.化合物1的合成路线

在一个实施方案中，具体反应体系包括：

①十六醛，醛的量可以为0.1mmol-20mmol，优选地0.5mmol-10mmol； 具体地醛的量可以为0.5mmol、10mmol或20mmol；

②第一个方面的催化剂体系(催化剂体系的各种物质加入量均相同， 相当于醛的摩尔数的1-30％，具体地为5％)；配体具体地为化合物4和化 合物13，路易斯酸为CuBr₂，碱为Cs₂CO₃。

③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍当量，硝基乙烷可以换 为各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烷、苯基硝基乙烷、硝基丙烷，硝基乙 醇等；

④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为0.1-0.8mol/L，反应溶剂可以 是四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂及它们的任意比例 混合，优选地溶剂选择四氢呋喃。待反应物①-④加入完毕后，在-20摄氏 度到25摄氏度下进行搅拌反应，反应时间为12-96h(例如48h)。等反 应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶 进行柱层析即可得化合物3或者其他anti-(S，R)-硝基醇。

在一个实施方案中，取适量(0.5-10mmol)化合物3(例如，5mmol)， 加入适量(1-25mL)甲醇(例如15mL)，加入10％当量(0.05-1mmol)的 Pd/C催化剂(例如0.5mmol)，反应体系在10-30摄氏度下(例如25摄 氏度)进行10-20h(例如12h)。反应完成后，用硅胶柱过柱分离即可得到 抗肿瘤药物spisulosine(ES-285)化合物1。

在第四个方面中，本发明提供合成第一个方面的催化剂体系中的配体 的方法，其中反应体系包括：

①化合物5，化合物5的量可以为1mmol-20mol(具体见实施例 1.1-1.3)；化合物5也可以换成相反构型的L-脯氨醇即化合物5’(具体见 实施例3.1-3.2)；

②化合物6，加入量为5的一当量；化合物6为水杨醛衍生物，其 他衍生物如水杨醛(化合物7)，2-羟基-5-甲基-苯甲醛(化合物8)，2- 羟基-3-氯-苯甲醛(化合物9)，2-羟基-3-甲基-苯甲醛(化合物10)也是 可以的(具体见实施例1-2)；

③溶剂，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类溶剂，也可以是乙醚、四氢 呋喃等醚类溶剂；溶剂使化合物5的浓度为0.2-1.4mol/L(见实施例 1.1-1.3)；

加完以上所需物质后，用薄层色谱硅胶板跟踪反应，等化合物5完全 消失后，加入一个当量的还原剂(LiBH₄、NaBH₄或者KBH₄)15-30摄氏度 (例如25摄氏度)下反应5-10h(例如5h)；待反应完毕后，用乙酸乙酯萃 取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶进行柱层析即可得到配体 4或者其类似衍生物。

具体实施方式：

所用药品均为市场购得的分析纯试剂，无需特殊处理。

1.化合物4的合成：100mL圆底瓶中加入①化合物5，5的量可以 为1mmol-20mol；化合物5也可以换成相反构型的L-脯氨醇5’(见实施 例3)。②化合物6，加入量为5的一当量；化合物6为水杨醛衍生物， 其他衍生物如水杨醛(化合物7)，2-羟基-5-甲基-苯甲醛(化合物8)， 2-羟基-3-氯-苯甲醛(化合物9)，2-羟基-3-甲基-苯甲醛(化合物10)也 是可以的(具体见实施例1-2)；③溶剂，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类 溶剂，也可以是乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂；溶剂使化合物5的浓度为 0.2-1.4mol/L。加完以上所需物质后，用薄层色谱跟踪反应，等化合物5 完全消失后，加入还原剂(LiBH₄、NaBH₄或者KBH₄)反应5h。待反应完 毕后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶进行 柱层析即可得到配体化合物4或者其类似衍生物。

反应方案2.化合物4的合成路线

化合物7-10结构式

2.化合物3的合成：在洁净干燥的100mL圆底反应瓶内加入①十 六醛，醛的量可以为1mmol-20mmol；当把十六醛换成其它芳香醛如苯 甲醛(化合物11)，脂肪醛如正己醛(化合物12)也是可以的。(见实施 例4-6)②催化剂(催化剂体系的各种物质加入量均相同，相当于醛的摩 尔数的1-30％)，催化剂体系包括：a.配体(化合物4)，其他在酚环上含有 不同类型取代基(如甲基，氯，溴，甲氧基等)的配体也是可行的(见实 施例7)；b.路易斯酸，该催化体系所用的路易斯酸是各种+2价的铜盐， 包括CuCl₂、CuBr₂、CuSO₄、Cu(OAc)₂、Cu(OH)₂、Cu(NO₃)₂以及它们 的任意混合物；c.碱，该催化体系所用的碱是各种无机碱和有机碱，包括 Na₂CO₃、Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et₃N 以及它们的任意比例混合；③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍 当量，硝基乙烷可以换为各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烷、苯基硝基乙 烷、硝基丙烷，硝基乙醇等；④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为0.1-0.8 mol/L，反应溶剂可以是乙醚、THF等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂 及它们的任意比例混合。待反应物①-④加入完毕后，在-20到25摄氏度 下进行搅拌反应，反应时间为12-96h。等反应结束后，用乙酸乙酯萃取， 然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶进行柱层析即可得化合物3或 者其他anti-(S，R)-硝基醇。

化合物11-12结构式

3.化合物1的合成：50mL耐压瓶中加入①化合物3，加入量为 0.1mmol-50mmol；②Pd/C催化剂，加入量为化合物3摩尔数的3％-15％； ③溶剂，溶剂为甲醇或者乙醇等醇类溶剂，也可以是乙酸乙酯或者四氢 呋喃，加入溶剂量使化合物3的浓度为0.1mol/L-1.5mol/L。待反应物① -③加入完毕后，往耐压瓶中通入一到五个大气压的氢气进行还原，反应 时间为5-36h。反应结束后即可以得到化合物1即spisulosine(ES-285)。

化合物2，即十六醛，英文名：n-hexadecanal，CAS登录号：629-80-1， 分子式：C₁₆H₃₂O，相对分子量：240.42。

化合物4，即(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲 基)苯酚，英文名称为：

(S)-2-((2-(hydroxydiphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)-6- (trifluoromethyl)phenol，分子式：C₂₅H₂₄F₃NO₂，相对分子量：427.46。

化合物5，即(S)-二苯基脯氨醇，英文名称为：(R)- alpha-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol，CAS号为：22348-32-9，分子式： C₁₇H₁₉NO，相对分子质量：253.34。

化合物6，即2-羟基-3-三氟甲基-苯甲醛，英文名： 2-hydroxy-3-trifluoromethyl-benzaldehyde，分子式：C₈H₅F₃O₂，相对分 子量：190.12。

优点和积极效果

与已报道的方法比较，本发明主要优点有：

(1)反应步骤少，只需要两步即可完成。以前文献报道的化合物1 (spisulosine)制备均需大量繁琐步骤(至少4步)才能得到，而本 方法仅需两步简单的反应即可得到高选择性产物。

(2)反应条件温和，反应不涉及毒害大易爆的物质，反应在-20度到25度 下均可进行。

(3)反应的起始原料为十六醛，便宜易得，也可以由十六醇氧化得到。

(4)反应的产物十分单一，副反应较少，产率高。

(5)反应所需催化剂廉价易得，为脯氨酸衍生物，并能以高收率回收使用， 适合工业生产需要。

附图说明：

图1：实施例1所得的化合物4的¹H NMR。

图2：实施例1所得的化合物4的¹³C NMR。

图3：实施例2中化合物13的¹H NMR。

图4：实施例2中化合物13的¹³C NMR。

图5：实施例4中化合物14的¹H NMR。

图6：实施例4中化合物14的¹³C NMR。

图7：实施例5中化合物15的¹H NMR。

图8：实施例5中化合物15的¹³C NMR。

图9：实施例6中化合物3的¹H NMR。

图10：实施例6中化合物3的¹³C NMR。

图11：实施例6中化合物1的¹H NMR。

图12：实施例6中化合物1的¹³C NMR。

实施方式举例

实施例1配体化合物4的合成

例1.1

100mL圆底瓶中加入5.0g化合物5(20mmol)，3.8g化合物6(20 mmol)，40mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪反应， 20h后加入756.6mg NaBH₄(20mmol)。加完后室温搅拌反应5h，用 乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na₂SO₄干燥， 旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可 得到配体化合物4(7.7g，90％收率)，[α]_D²⁵＝-91.0(c 1.18，CH₂Cl₂)。

例1.2

100mL圆底瓶中加入2.5g化合物5(10mmol)，1.9g化合物6(10 mmol)，50mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪反应， 20h后加入380mg NaBH₄(10mmol)。加完后室温搅拌反应5h，用乙 酸乙酯萃取(3×25mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na₂SO₄干燥， 旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可 得到配体化合物4(3.8g，89％收率)。

例1.3

100mL圆底瓶中加入250mg化合物5(1mmol)，190mg化合物6 (1mmol)，5mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪反应， 20h后加入38mg NaBH₄(1mmol)。加完后室温搅拌反应5h，用乙酸 乙酯萃取(3×5mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na₂SO₄干燥，旋干 溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可得到 配体化合物4(380mg，89％收率)。

实施例2配体化合物13的合成

50mL圆底瓶中加入2.5g化合物5(10mmol)、1.4g化合物10(2- 羟基-3-甲基-苯甲醛)(10mmol)，25mL乙醇。加完上述物料后，室温 下搅拌反应，TLC板跟踪反应至胺消失后，加入378.3mg NaBH₄(10 mmol)。加完硼氢化钠后室温搅拌反应5h，用乙酸乙酯萃取有机相(3× 20mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na₂SO₄干燥后，旋干溶剂，用硅 胶进行柱层析(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，即可得到(S)-2-((2- (羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-甲基-苯酚(化合物13)(2.8 g，75％收率)，[α]_D²⁵＝-61.2(c 0.92，CH₂Cl₂)。

实施例3配体化合物4’的合成

例3.1

100mL圆底瓶中加入5.0g化合物5’(20mmol)，3.8g化合物6(20 mmol)，40mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪反应， 20h后加入756.6mg NaBH₄(20mmol)。加完后室温搅拌反应5h，用 乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，旋干 溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可得到 配体化合物4’(7.7g，90％收率)。

例3.2

100mL圆底瓶中加入250mg化合物5’(1mmol)，190mg化合物 6(1mmol)，0.7mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪 反应，20h后加入38mg NaBH₄(1mmol)。加完后室温搅拌反应5h， 用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na₂SO₄干燥， 旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可 得到配体化合物4’(371mg，87％收率)。

实施例4化合物4催化的(1R，2S)-2-硝基-1-苯基-丙醇(化合物14) 的合成

例4.1

在洁净干燥的5mL圆底反应瓶内加入：20mg化合物4、18mg Cs₂CO₃、11.6mg CuBr₂、0.72mL硝基乙烷、2mL四氢呋喃，加完上 述物料后往反应体系中加入106mg(1mmol)苯甲醛(化合物11)，反 应体系在-10摄氏度下搅拌反应48h。TLC跟踪反应结束后，将有机相用 30mL乙酸乙酯萃取三次。合并萃取的有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干 溶剂，用硅胶进行柱层析，分离可得(1R，2S)-2-硝基-1-苯基-丙醇(化 合物14)(158mg，87％收率，95％ee)，[α]_D²⁵＝+8.6(c 1.05，CH₂Cl₂)。

例4.2

在洁净干燥的20mL圆底反应瓶内加入：200mg化合物4、180mg Cs₂CO₃、116mg CuBr₂、6mL硝基乙烷、10mL四氢呋喃，加完上述物 料后往反应体系中加入1.06mg(10mmol)苯甲醛(化合物11)，反应 体系在-10摄氏度下搅拌反应48h。TLC跟踪反应结束后，将有机相用35 mL乙酸乙酯萃取三次。合并萃取的有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶 剂，用硅胶进行柱层析，分离可得(1R，2S)-2-硝基-1-苯基-丙醇(化合 物14)(1.53mg，84％收率，95％ee)。

化合物11，即苯甲醛，英文名：benzaldehyde，CAS登录号：100-52-7， 分子式：C₇H₆O，相对分子量：106.12。

化合物14，即((1R，2S)-2-硝基-1-苯基-丙醇，英文名： (1R，2S)-2-nitro-1-phenylpropan-1-ol，分子式：C₉H₁₁NO₃，相对分子量： 181.19。乙酸乙酯萃取后的水相合并后加入饱和NaHCO₃溶液中和后，用 乙酸乙酯萃取水相可回收配体4(168mg，84％回收率)。

实施例5化合物4催化的(2S，3R)-2-硝基-3-羟基辛醇(化合物15) 的合成

在洁净干燥的50ml圆底反应瓶内加入：210mg化合物4，163mg Cs₂CO₃、110mg CuBr₂、7.2mL硝基甲烷，15mL四氢呋喃，然后往 反应体系中加入1g(10mmol)的正己醛。反应体系在0摄氏度下搅拌 反应40h。待TLC检测反应结束后，用25mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。 合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析分离可得 (2S，3R)-2-硝基-3-羟基辛醇(化合物15)(1.55g，89％收率，99％ee)， [α]_D²⁵＝+1.75(c 4.05，CHCl₃)。

化合物12，即正己醛，英文名：n-hexaldehyde，CAS号：66-25-1， 分子式：C₆H₁₂O，相对分子质量：100.16。

化合物15，即(2S，3R)-2-硝基-3-羟基辛醇，英文名： (2S，3R)-2-nitrooctan-3-ol，分子式：C₈H₁₇NO₃，相对分子质量：175.23。 将上述乙酸乙酯萃取后的水相合并后加入饱和NaHCO₃溶液中和后，用乙 酸乙酯萃取水相可回收配体4(181mg，86％回收率)。

实施例6化合物4催化的(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合物3的合 成

例6.1

420mg化合物4、326mg Cs₂CO₃、220mg CuBr₂、14mL硝基甲 烷，30mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入4.8g(20mmol)的十六 醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用30mL 乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂， 用硅胶进行柱层析分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合物3(5.4 g，87％收率，95％ee)，[α]_D²⁵＝-3.6(c 0.43，CHCl₃)。十六醛，英文名： n-hexadecanal，CAS号：629-80-1，分子式：C₁₆H₃₂O，相对分子质量： 240.42。(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇，英文名： (2S，3R)-2-nitrooctadecan-3-ol，分子式：C₁₈H₃₇NO₃，相对分子质量： 315.49。将上述乙酸乙酯萃取后的水相合并后加入饱和NaHCO₃溶液中和 后，用乙酸乙酯萃取水相可回收配体4(360mg，86％回收率)。

取3.2g上述合成的化合物3(10mmol)，加入50mL圆底瓶中。 加入25mL甲醇，600mg Pd/C催化剂，反应体系在氢气氛围下在25摄 氏度下进行反应12h。反应完成后，用硅藻土滤去Pd/C，甲醇洗涤硅藻 土，即可以得到化合物1的甲醇溶液，真空旋干溶液，残余物用硅胶进行 柱层析(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)分离即可得到spisulosine(ES-285) (2.3g，73％)，[α]_D²⁵＝+8.8(c 0.8，MeOH)。

例6.2

210mg化合物4、163mg Cs₂CO₃、110mg CuBr₂、7.2mL硝基甲 烷，15mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入2.4g(10mmol)的十六 醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用25mL 乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干过柱分 离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合物3(2.74g，87％收率， 95％ee)，[α]_D²⁵＝-3.6(c 0.43，CHCl₃)。

取1.6g上述合成的化合物3(5mmol)，加入50mL圆底瓶中。加 入25mL甲醇，300mg Pd/C催化剂，反应体系在氢气氛围下在25摄氏 度下进行反应12h。反应完成后，用硅藻土滤去Pd/C，甲醇洗涤硅藻土， 即可以得到化合物1的甲醇溶液，真空旋干溶液，残余物用硅胶进行柱层 析(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)分离即可得到spisulosine(ES-285) (1.15g，73％)。

例6.3

10.5mg化合物4、8.2mg Cs₂CO₃、5.5mg CuBr₂、0.18mL硝基甲 烷，0.6mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入120mg(0.5mmol)的十 六醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用 10mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干 溶剂，用硅胶进行柱层析分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合 物3(137mg，87％收率，95％ee)。

取128mg上述合成的化合物3(0.4mmol)，加入10mL圆底瓶中。 加入2mL甲醇，24mg Pd/C催化剂，反应体系在氢气氛围下在25摄氏 度下进行反应12h。反应完成后，用硅藻土滤去Pd/C，甲醇洗涤硅藻土， 即可以得到化合物1的甲醇溶液，真空旋干溶液，残余物用硅胶进行柱层 析(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)分离即可得到spisulosine(ES-285) (88mg，70％，95％ee)。

实施例7化合物13催化的(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合物3的 合成

例7.1

186mg化合物13、163mg Cs₂CO₃、110mg CuBr₂、7.2mL硝基 甲烷，15mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入2.4g(10mmol)的十 六醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用 25mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干 溶剂，用硅胶进行柱层析分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇3(2.61 g，83％收率，90％ee)。

例7.2

372mg化合物13、326mg Cs₂CO₃、220mg CuBr₂、15mL硝基 甲烷，25mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入4.8g(20mmol)的十 六醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用 30mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干 溶剂，用硅胶进行柱层析分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇3(5.34 g，85％收率，90％ee)。

参考文献：

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