姜辣素与草酸铈组合物在制备癌症化疗中减毒增效药物中的用途

摘要

姜辣素与草酸铈组合物在制备癌症化疗中减毒增效药物中的用途。本发明涉及一种药物组合物、其制备方法及其在制备癌症化疗中减毒增效药物中的用途，该天然药物组合物由姜辣素和草酸铈按1-9∶1的比例组成，该组合物对由癌症化疗引起的呕吐副作用有较好的疗效并能同时起到抑制肿瘤的作用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，更具体地涉及一种姜辣素与草酸铈组成的药物组合物，该药物组合物在 用于制备减少癌症化疗引起的呕吐副作用并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途。

背景技术

癌症目前已成为人类面临的一大杀手，化疗虽然有一定的疗效，但化疗后大部分患者会恶心、呕吐等 胃肠道反应。如抗癌药希金属类顺铂(Pt)静脉注射可导致90％患者剧烈呕吐。频繁的呕吐可导致消化液 大量丢失，水、电解质、酸碱平衡紊乱，营养不良，使病人痛苦不堪，严重影响病人的生存质量，不仅会 影响到疗效，甚至使病人难以忍受而中断治疗。

目前，临床常用的止吐药主要有组胺、乙酰胆碱及多巴胺受体拮抗药和大麻类药物等，但这些药物对 化疗后呕吐的疗效差，而且毒副作用强，应用上受到很大限制。新型止吐药，如NK₁受体拮抗剂和5-HT₃受体拮抗类药物，虽然对化疗后呕吐止吐效果好，但价格昂贵，使用范围窄，而且毒副反应大，临床多需 联合用药，且未见抗癌增效作用，因此期待着天然抗癌减毒增效药物的研制。

中药姜(zingiber)被誉为“呕吐圣药”。姜辣素是从姜中提取的活性成份，本发明人观察到姜辣素 可对抗无机及有机毒物硫酸铜和顺铂所致呕吐，并抑制肠道嗜铬细胞释放致吐因子5-HT和P物质，姜辣素 作用于化疗呕吐最相关的NK₁和5-HT₃等受体，为多靶点、天然低毒止吐药，发明人已获2项发明专利(专利 号：①ZL200810104556.X②ZL201110049334.4)。钙拮抗剂草酸铈的抗呕作用已获得证实并应用，现代 研究证明稀土元素铈盐有抗肿瘤的作用。本发明人发现姜辣素与草酸铈组合物有抗癌作用，经过大量的各 配方比例的研究和实验以及临床实践，最后获得了本发明的最佳药物比例组合物，是与多受体靶点比例相 契合的创新性的组合物，并证明其对癌症化疗引起的呕吐有较好的疗效，并能同时起到辅助抑制肿瘤的效 果，由此完成本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种姜辣素与草酸铈组成的药物组合物，该药物组合物在用于制备减少癌症化疗 引起的呕吐副作用并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途。

上述药物组合物，其中姜辣素与草酸铈的用量比例是1-9∶1，本文实验举例4∶1时实验效果。

其中，姜辣素可通过本领域技术人员公知的常规方法进行提取获得或商业购得，采用常规方法获得的 这些成分或采用商业购得的成分组成的本发明的药物均能获得相同的疗效。以下列出的方法仅仅是发明人 认为更优选的方法，并不意在对该药物组合物中各成分的提取方法作出特别的限制。

上述药物组合物中姜辣素的制备方法是：

将生姜切成薄片，自然干燥，用高速万能粉碎机打成粉末，过30目筛，再将过筛细粉放入5000mL大 磨口瓶中，以6倍量丙酮常温下浸泡72h；在40℃，40KHz的超声波频率下超声提取15min，离心得到上清 液，残渣弃去；将上清液再减压抽滤，滤液置于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜提取混合物，再将该混合物进 行多次浓缩干燥纯化得到姜辣素。

按比例选取姜辣素与草酸铈，均匀混合，即得。将制得的产品进一步通过常规的制药手段制成含有药 物组合物100mg或200mg规格的胶囊，或将按湿法制粒工艺制成含药物组合物100mg或200mg规格的片剂。

本发明还包括药物组合物在制备减少癌症化疗副作用并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途，以及 在制备减少癌症化疗引起的呕吐反应并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途。

本发明药物组合物的服用方法：治疗癌症化疗后呕吐可用胶囊剂或片剂，每人每天600mg，分三次饭 后服用。

本发明药物组合物在抗呕吐及抑制肿瘤方面的有益效果如下：

1、本发明药物组合物具有良好的抗呕吐作用，现已完成临床前在水貂呕吐模型的药理学研究。采用 我们首创的水貂呕吐模型，观察该药物组合物对顺铂导致水貂呕吐模型在一定时期内的对抗作用。研究表 明：该药物组合物对于抗癌药顺铂所致水貂的呕吐毒副反应有明显的对抗作用(p＜0.01)。

2、本发明药物组合物具有抑制肿瘤的作用，现已完成临床前在小鼠肿瘤模型上的药理学研究。采用 了小鼠肿瘤模型，观察药物组合物对小鼠体内肿瘤的抑制作用。研究表明：该药物组合物对于小鼠体内肿 瘤有明显的抑制作用(p＜0.01)。

3、同时完成了在小鼠的急性毒理研究，研究表明：该药物组合物对进食及行为活动等无影响，脏器 及病理学观察也未见异常。说明该药物组合物毒性很小。

具体实施方式

下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明药物组合物的制备，以及其在抗呕吐和抗肿瘤中应用的有 益效果。

实施方案

第一步：姜辣素的制备

将生姜切成薄片，自然干燥，用高速万能粉碎机打成粉末，过30目筛，再将过筛细粉放入5000mL大 磨口瓶中，以6倍量丙酮常温下浸泡72h；在40℃，40KHz的超声波频率下超声提取15min；离心得到上清 液，残渣弃去；将上清液再减压抽滤，滤液置于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜提取混合物，再将该混合物进 行多次浓缩干燥纯化得到姜辣素。

第二步：制剂的制备

(1)本发明药物组合物胶囊制剂的制备

分别称取上述步骤制备的姜辣素80mg与草酸铈20mg，同时称取淀粉395mg、硬脂酸镁5mg，均匀混合， 填充胶囊，制成每个纯重500mg的胶囊剂。

(2)本发明药物组合物片剂的制备

分别称取上述步骤制备的姜辣素80mg与草酸铈20mg，同时称取淀粉295mg、乳糖100mg，均匀混合， 用湿法制粒、干燥，整粒后与5mg硬脂酸镁混合，压片，制成每片纯重500mg的片剂。

药效及药理学资料：

在下述试验例子中组合物为：姜辣素与草酸铈的用量比例为4∶1。发明人对上述各成分用量比例在 1-9∶1之间时的多种配比组合获得的组合物进行了与上相同的实验，均发现在这种用量范围内的药物组合 物能获得很良好效果，对癌症化疗副作用呕吐能起到明显对抗作用，在三种癌症常规模型中有明显抑制作 用。

试验例1：药物组合物治疗呕吐作用的药效学研究

1、试验材料

(1)生姜，购于山东平度；草酸铈，由益阳稀土有限公司购买。

(2)顺铂(cisplatin)，山东齐鲁制药厂生产，批号：903005CE，20mg/支。

(3)盐酸昂丹司琼注射液，奥赛康制药，批号：090102，2ml∶4mg.

(4)健康成年水貂，体重1.3-1.8kg，雄性，由青岛特种养殖动物饲养中心提供，每只动物单独置于 75cm×50cm×50cm的铁笼中，24h自然光照射，实验前自由进食饮水。

2、试验方法：

将水貂随机分为4组，每组6只，A组为顺铂模型对照组，B组为昂丹司琼阳性药物组，C组为组合物 低剂量组，D组为组合物高剂量组。A组给予生理盐水预处理；B组给予昂丹司琼7.5m g.kg^-1预处理；C 组给予组合物(比例为4∶1)100mg.kg^-1ig预处理；D组给予组合物200mg.kg^-1ig预处理各组均在给药30min 给予顺铂7.5mg.kg^-1ip。为观察水貂在给药后6h内的呕吐反应，记录其呕吐潜伏期，干呕及呕吐次数。

3、实验结果

与对照组比较，各治疗组均能明显减轻干呕及呕吐次数并延长呕吐潜伏期(P＜0.01)。本发明的姜辣 素和草酸铈组合物能够显著降低致呕率，致呕率低于昂丹司琼组。结果见表1.

表1姜辣素与草酸铈组合物胶囊对顺铂(7.5mg/kg，ip)致呕作用的影响(n＝6)

注：与对照组比较^cP＜0.01

试验例2：本发明药物组合物抗肿瘤作用的药效学研究

1、实验材料

(1)昆明种小鼠，体重20±2g，由青岛市药检所实验动物中心提供。实验前自由进食饮水，24h自然 光照射。

(2)环磷酰胺，江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。

2、试验方法：

(1)对小鼠S₁₈₀肉瘤生长的抑制试验

采用传代5-7天，生长良好的乳白色腹水，以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬液，细胞数为10⁷/mL， 每组12只，每鼠右腋窝皮下接种0.2mL(含瘤细胞2×10⁶个)。接种次日随机分组，实验组将本发明的药 物组合物分为(200，100mg/mL)两个剂量组，每鼠灌胃0.5ml；阴性对照组给予0.5mL蒸馏水；阳性药 物组给予环磷酰胺20g·kg^-1·d^-1，连续给药10天。常规饲养，饮水，食物不限。停药次日，小鼠全部脱颈椎 处死，剥取皮下实体瘤瘤块，称重，按下列公式计算肿瘤抑制率(％)：

肿瘤抑制率＝〔对照组平均瘤重(C)-实验组平均瘤重(T)〕/对照组平均瘤重(C)

(2)对小鼠肝癌H₂₂生长的抑制试验

分组、剂量、给药方式、实验时间与S₁₈₀肉瘤株相同。

(3)对小鼠艾氏腹水瘤(实体瘤)的抑制试验

分组、剂量、给药方式、实验时间与S₁₈₀肉瘤株相同。

3、试验结果

本发明药物组合物三个剂量组对S₁₈₀、H₂₂、EAC与阴性对照组比较，均有不同程度抑制作用，尤其以 高剂量组对肿瘤的抑制率较高。(如表2、3、4)

表2姜辣素与草酸铈胶囊剂对S₁₈₀小鼠的肿瘤抑制作用(n＝12)

与对照组比较，^cP＜0.01

3姜辣素与草酸铈胶囊剂对H₂₂小鼠的肿瘤抑制作用(n＝12)

与对照组比较，^bP＜0.01

表4姜辣素与草酸铈片剂对EAC小鼠的肿瘤抑制作用(n＝12)

与对照组比较，^cP＜0.01

试验例3：本发明药物组合物的急性毒性试验

1、试验动物：

昆明种小鼠，体重20±2g，由青岛市药检所实验动物中心提供

2、药物：

本发明的药物组合物、西黄蓍胶

3、试验方法：

根据国家药品监督管理局一九九九年十一月十二日颁布修订的“中药新药研究技术要求”，对本发明 的药物进行急性毒性最大耐受量实验。取昆明种小鼠30只，雌性各半，ig，给予胶囊剂中药物1g/mL，每 只0.8mL，即小鼠的最大灌胃体积，用药后观察小鼠活动状态、饮食、粪便、呼吸、体重及死亡情况，连 续观察14d.

4、试验结果：

各组小鼠灌胃给药后生长良好，体重增加，行为正常，均未见死亡及明显反应，具有抑制化疗药顺铂 致呕及抗癌的活性。将动物处死后，肉眼观察各主要脏器无异常现象。

结果表明，本发明的药物组合物最大剂量口服应用，对动物无明显损害，未发现对机体产生的毒性反 应，是一种安全可靠的癌化疗减毒增效药物。