一种制备低氯化物含量阿卡波糖原料药的方法

摘要

一种制备低氯化物含量阿卡波糖的方法，它按如下步骤进行：a、用醋酸根型阴离子交换树脂对阿卡波糖料液进行处理，通过交换，将料液中的氯离子全部置换成醋酸根，除去使用后的阴离子交换树脂，所得料液备用；b、再用氢氧根型阴离子交换树脂对步骤a所得料液进行置换，除去料液中的醋酸根，最后料液经过分离浓缩，进行喷雾干燥，得低氯化物含量阿卡波糖原料药。本发明较膜法提纯去除阿卡波糖中氯化物的难度小，容易实现产业化；较一步树脂法去除氯化物更为彻底、节能，且能够大幅提高产品质量。

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备阿卡波糖原料药的方法，尤其涉及一种制备低氯化物含量的阿卡波糖的方法，属医药技术领域。

背景技术

在阿卡波糖生产过程中，解析试剂用的是盐酸，虽然在中和的过程中用到阴离子交换树脂，可以将大部分的氯离子去除，但成品中氯化物的含量仍高达1000ppm。据有关文献报道，阿卡波糖原料药品中氯离子含量过高，对后期深加工制剂过程会造成一定影响，且会影响最终患者的用药效果。因此，如何降低阿卡波糖原料药中氯化物的含量，已是各药品生产企业越来越关注的问题。

中国专利CN 1521176A、CN 1414003A、CN 101008025A中均提到了生产高纯度阿卡波糖的方法，但是其仅对大分子杂质进行了分离，包括中国药典等在内的有关标准也并没有对氯离子含量提出要求，采用柱色谱法降低阿卡波糖氯离子，必须使用大量的去离子水或纯化水进行冲洗，浪费大量的水资源；采用膜分离法提纯阿卡波糖，对膜的精度要求比较高，膜的制造成本高，也必然引起成本增加。考虑到氯离子大量存在会最终影响到患者用药，也必须找到一种能将原料药中氯离子含量降低的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷、提供一种制备低氯化物含量阿卡波糖的方法，该方法具有去除氯化物彻底、节能，可大幅提高产品质量等优点。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种制备低氯化物含量阿卡波糖的方法，它包括如下步骤：

a、用醋酸根型阴离子交换树脂对阿卡波糖料液进行处理，通过交换，将料液中的氯离子全部置换成醋酸根，除去使用后的阴离子交换树脂，所得料液备用；

b、用氢氧根型阴离子交换树脂对步骤a所得料液进行置换，除去料液中的醋酸根，最后料液经过分离浓缩，进行喷雾干燥，得低氯化物含量阿卡波糖原料药。

上述制备低氯化物含量阿卡波糖的方法，所述醋酸根阴离子交换树脂为醋酸根型732阴离子交换树脂；所述氢氧根型阴离子交换树脂为氢氧根型732阴离子交换树脂。

上述制备低氯化物含量阿卡波糖的方法，所述阿卡波糖料液以0.5～2 BV/h（树脂柱体积倍数/小时）的速度通过醋酸根型阴离子交换树脂；以0.5～2 BV/h的速度通过氢氧根型根型阴离子交换树脂。

上述制备低氯化物含量阿卡波糖的方法，所述浓缩的单位≥10万ug/ml之后，用硝酸银试剂进行氯离子的滴定，检测无氯离子存在，进行喷雾干燥。

上述制备低氯化物含量阿卡波糖的方法，增设醋酸根型阴离子交换树脂的再生工序，所述醋酸根型阴离子交换树脂再生按如下步骤进行：取阴离子交换树脂（732树脂）装柱，配制质量浓度为3～10%的乙酸溶液，通入待再生阴离子交换树脂2倍体积的乙酸溶液，浸泡8h后用去离子水冲洗树脂到pH≥4.0，电导率≤50μs/cm，最后用纯化水冲洗1倍树脂体积以上，滤出冲洗水，得再生的醋酸根型树脂，待用。

上述制备低氯化物含量阿卡波糖的方法，增设氢氧根型阴离子交换树脂的再生工序，所述氢氧根型阴离子交换树脂再生按如下步骤进行：取阴离子交换树脂（732树脂）装柱，配制质量浓度为4～14%的盐酸溶液，通入待再生阴离子交换树脂2倍体积的盐酸溶液，浸泡8h后用去离子水洗到中性；通入阴离子交换树脂中质量浓度为3～10%的液碱溶液3倍体积, 浸泡8h后,再用去离子水冲洗树脂到pH≤9.0，电导率≤100μs/cm，最后用纯化水冲洗1倍树脂体积以上，滤出冲洗水，得再生后的氢氧根型树脂，待用。

本发明较膜法提纯去除阿卡波糖中氯化物的难度小，容易实现产业化；较一步树脂法去除氯化物更为彻底、节能。具体数据见下述实例1、2、3、4、5。

本发明依据阴离子交换树脂与氯离子的结合能力比醋酸根离子强的特点，采用两步阴离子交换树脂法去除阿卡波糖水溶液中的氯离子。在此处理中，中性条件下的料液，氯离子与阴离子交换树脂结合能力强，因此再用醋酸根型的阴离子交换树脂将阿卡波糖水溶液中多余的氯离子进行交换，让醋酸根进入水溶液，氯离子留在树脂上，最后再用氢氧根型的阴离子交换树脂中和料液中多余的醋酸根离子，将料液中的氯离子含量降到最低，达到降低氯化物目的，处理后的阿卡波糖水溶液含有<150ppm的氯化物，及少量醋酸根离子。

具体实施方式

    下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说明。

实施例1：取阿卡波糖提纯液，折纯量：1354克，氯化物折纯含量2400ppm，将其以0.5BV/h的速度通入醋酸根型阴离子交换树脂柱，令其充分进行离子交换，收集流出液，再将流出液通入氢氧根型的阴离子交换树脂柱，充分进行离子交换，收集阿卡波糖流出液，浓缩单位≥10万ug/ml之后，用硝酸银试剂进行氯离子的滴定，检测无氯离子存在，进行喷雾干燥，得阿卡波糖原料药粉1331克，检测水分3.3%，含量97.7%，有关物质1.0%，氯化物≤150ppm。

实施例2：取阿卡波糖提纯液，折纯量：2043克，氯化物折纯含量1800ppm，将其以2BV/h的速度通入醋酸根型阴离子交换树脂柱，令其充分进行离子交换，收集流出液，再将流出液通入氢氧根型的阴离子交换树脂柱，充分进行离子交换，收集阿卡波糖流出液，浓缩至单位≥10万ug/ml之后，用硝酸银试剂进行氯离子的滴定，检测无氯离子存在，进行喷雾干燥，得阿卡波糖原料药粉2005克，检测水分2.6%，含量98.1%，有关物质0.4%，氯化物≤150ppm。

实施例3：取阿卡波糖提纯液，折纯量：2043克，氯化物折纯含量1800ppm，将其以1.5BV/h的速度通入醋酸根型阴离子交换树脂柱，令其充分进行离子交换，收集流出液，再将流出液通入氢氧根型的阴离子交换树脂柱，充分进行离子交换，收集阿卡波糖流出液，浓缩至单位≥10万ug/ml之后，用硝酸银试剂进行氯离子的滴定，检测无氯离子存在，进行喷雾干燥，得阿卡波糖原料药粉2005克，检测水分2.6%，含量98.1%，有关物质0.4%，氯化物≤150ppm。

实施例4：取阿卡波糖提纯液，折纯量：1675克，氯化物折纯含量1500ppm，将其以1BV/h的速度通入醋酸根型阴离子交换树脂柱，令其充分进行离子交换，收集流出液，再将流出液通入氢氧根型的阴离子交换树脂柱，充分进行离子交换，收集阿卡波糖流出液，浓缩至单位≥10万ug/ml之后，用硝酸银试剂进行氯离子的滴定，检测无氯离子存在，进行喷雾干燥，得阿卡波糖原料药粉1674克，检测水分3.4%，含量97.4%，有关物质0.5%，氯化物≤150ppm。

实施例5：取阿卡波糖提纯液，折纯量：1469克，氯化物折纯含量1900ppm，将其以1.5BV/h的速度通入醋酸根型阴离子交换树脂柱，令其充分进行离子交换，收集流出液，再将流出液通入氢氧根型的阴离子交换树脂柱，充分进行离子交换，收集阿卡波糖流出液，浓缩至单位≥10万ug/ml之后，用硝酸银试剂进行氯离子的滴定，检测无氯离子存在，进行喷雾干燥，得阿卡波糖原料药粉1453克，检测水分3.2%，含量98.3%，有关物质0.4%，氯化物≤150ppm。