一种畜禽用复方甘草酸单胺可溶性粉剂及其制备方法

摘要

本发明属于兽药领域，公开了一种畜禽用复方甘草酸单胺可溶性粉剂及其制备方法。该家畜用复方甘草酸单胺可溶性粉剂，以甘草酸单胺、甘氨酸、蛋氨酸、牛磺酸及谷胺酰胺为活性成分，配以其他药学上可接受的辅料制成可溶性粉剂。其加工工艺为：先将甘草酸单胺等药物进行超微粉碎处理，并将各药物组分及辅料干燥处理；将处理好的甘草酸单胺及其他药物与选定的填充剂、助溶剂、抗粘结剂，按等量递增法，混合均匀，分装，即得。本可溶性粉剂具有护肝增免及营养肠粘膜细胞等作用，用于防治畜禽感染性及药源性肝损伤。使用时，将制剂在规定的水中溶解，畜禽自由饮用即可。

说明书

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及一种畜禽用复方甘草酸单胺可溶性粉剂及其制备方法。

背景技术

近年来，畜牧业养殖实践中，细菌感染性、病毒性感染性、寄生虫感染性疾病、甚或药源 性肝损伤类疾病呈高发趋势。这些疾病的发生及演化，加上防治过程中大量使用的各类抗菌药 物、抗寄生虫药物及抗病毒药物，或多或少均会影响动物的肝脏功能，导致肝脏出现各类炎症、 肝酶量和活性失常，血清生化指标异常，甚至出现肝纤维化及肝坏死等新的“病症”。这些肝 功能损害，严重制约疾病转归，继而影响动物的生长发育，甚至引起动物死亡。

缓解修复畜禽肝功能方面的药物，尚少见。本发明在充分调研基础上，从兽医临床用药实际需 求出发，以医学上广泛使用的复方甘草酸苷制剂配方为基础方，结合其他肝营养剂及增强机体 免疫力、营养修复肠粘膜细胞的药物，共同组方，筛选出具有护肝增免及修复肠粘膜功能的新 兽药制剂，与畜禽集约化养殖给药便利性相匹配，剂型选择可溶性粉剂。

甘草是应用广泛的传统中药材，现代药理学研究已证实，其具有抗炎、抗氧化、抗肝纤维 化，对抗肝脏毒性，保护细胞膜、调节免疫功能、抑制Ca2+内流、防止细胞凋亡以及促进内 源性类固醇产生等多种功效。系列甘草甜素类药物系从甘草根茎部提取的葡萄糖醛酸甘草次酸 的结合物，包括甘草酸单铵、复方甘草酸单胺、甘草酸二胺、异甘草酸等单体或复方药物，均 具有与天然甘草类似的抗炎、保护肝细胞膜、解毒抗生物氧化及改善肝功能、抗过敏、调节免 疫功能和增强吞噬细胞活力等作用。目前，甘草甜素类药物相关制剂是医学临床上最常用的保 肝药品，占肝胆病用药份额第一，远远超过其他药物，其中更以复方甘草酸单胺片剂及注射剂 使用最多。

复方甘草酸单胺片剂或注射剂由日本米诺发源制药株式会社生产(商品名：美能)，1948 年上市用于皮肤病治疗，1958年始用于治疗肝病。七十年代末，作为临床防治慢性肝炎药物 已见正式报道。此后，该药作为防治慢性肝炎的标准药物，被长期、广泛地应用。1985年， 我国始用复方甘草酸苷类制剂治疗慢性病毒性肝炎。几十年的医疗实践证实，其可显著改善慢 性肝炎患者受损的肝功能，降酶和降低胆红素的有效率在80％左右，改善肝硬化患者的血清 生化指标。

复方甘草酸苷片剂由甘草酸单铵(Ammoni Glycyrrhetate，GL)，甘氨酸(glycine，GLY)， DL-蛋氨酸(DL-methionine，MET)组方，每片含：甘草甜素25mg(甘草酸单胺盐35mg)， 甘氨酸25mg，蛋氨酸25mg。复方甘草酸苷注射液用半胱氨酸替换蛋氨酸，配方比例不变。 研究已证实，GL有保护肝细胞膜、抗炎、抗病毒、免疫调节及类固醇样等药理作用，还可诱 生γ-干扰素，增强自然杀伤(NK)细胞活性，减轻肝细胞变性坏死、降低谷丙转氨酶，抑制 肝胶原纤维增生，防止肝纤维化形成，促进胆红素代谢等药理作用。GLY显著降低慢性肝病 患者血浆内毒素(endotoxin，ET)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)水平。 ET可加重肝损害并促发各种并发症，各种急慢性、重型肝炎、肝硬化及肝癌患者均存在不同 程度的肠源性内毒素血症(IETM)，IETM可诱发肝纤维化、肝硬化与肝细胞癌变。研究发现： ①GLY能阻断ET受体，抑制ET发挥其生物效应，明显减轻内毒素所致的内毒素性肝损害动物 模型的肝损害。②GLY是一种新发现的细胞保护剂，能直接保护肝细胞并使其炎症及坏死程 度明显减轻，显著改善肝功能，具有保肝、降酶、退黄作用。③GLY调节肾功能，防止GL 的伪醛固酮症状。MET能提高肝脏解毒能力，减少过敏反应，体内MET与三磷酸腺苷(ATP) 经腺苷转移酶催化合成S-腺苷蛋氨酸(S-Adenosyl-L-Methionine，SAM)，SAM作为甲基供 体和生理性硫基化合物(如半胱胺酸、牛磺酸、谷胱苷肽和辅酶A等)的前体，参与体内重 要的生化反应，有利于肝细胞再生、分化及调节肝细胞功能。当肝细胞严重受损，SAM耗竭， 外源性补充SAM可恢复肝细胞质膜的流动性和钠泵功能，促进还原型谷胱苷肽等内源性解毒 物质合成，提高肝细胞DNA甲基化水平，促进肝细胞再生。

国内外都有大量关于复方甘草酸单胺类制剂作用及其在医学临床应用的报道，主要涉及其 用于防治各种病毒性肝炎、中毒性肝炎、肝硬化、肝癌、肝动脉化疗等。兽医临床上，虽有甘 草作为中药在临床使用的报道，但尚未见复方甘草酸单胺类制剂在兽医临床上应用的报道。

牛磺酸对肝细胞有营养和保护作用。①是肝细胞营养因子。促进肝组织细胞发育，促进脂 类的吸收，抑制肝细胞凋亡；②保护肝细胞。通过参与膜磷脂代谢，保护膜磷脂免受降解，抗 脂质过氧化等生物效应，稳定肝细胞膜，保护肝细胞核核苷三磷酸酶及减少细胞外基质合成等 作用；③抗肝纤维化。具有抑制肝星状细胞的活化，抑制细胞因子的转化细胞因子-β1的生 成作用。

谷氨酰胺系肠粘膜营养物。能提供能量和代谢前体，维持肠道正常的形态、结构和功能以 及其他组织器官正常功能。具体表现在：①为肠细胞主要的能量来源，用以维持依赖于ATP 的许多代谢过程；②其代谢产物多胺，在肠道细胞的增殖、分化以及受损肠上皮的修复等过程 中都起重要作用；③其代谢产物合成的NO，在调控肠道的分泌以及完整性等方面扮演着重要 的角色；④合成的谷肤甘肤在保护肠道免受细菌和毒素的侵害中有积极作用；⑤是多种快速分 裂细胞(活化的淋巴细胞和肠上皮细胞等)主要的能量来源，还可促进淋巴组织细胞增殖。⑥不 仅能够维持肠道局部的非特异性免疫功能，还能改善其特异性免疫功能并提高机体的抗氧化功 能。正常情况下，机体可以通过内源合成来满足各组织器官，特别是肠道的需要。但在创伤、 疾病等应激状态时，由于机体个组织器官增强了对肠粘膜修复因子的利用，如果不能及时从体 外得到充分的补充，很可能导致其的耗竭。已有动物试验证明：外源性的肠粘膜修复因子可以 促进应激后肠道的结构、功能及免疫功能及其他组织器官功能的正常。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种畜禽用复方甘草酸单胺可溶性粉剂。

本发明的另一目的是提供该复方甘草酸单胺可溶性粉剂的制备方法。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

畜禽用复方甘草酸单胺可溶性粉剂，以甘草酸单胺、甘氨酸、蛋氨酸、牛磺酸及谷胺酰胺 为活性成分，配以其他药学上可接受的辅料制成可溶性粉剂。

其中，所述的其他药学上可接受的辅料包括填充剂、助溶剂和抗粘结剂。

所述的填充剂选自无水葡萄糖、乳糖、蔗糖、无水硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甘露醇、 山梨醇、可溶性淀粉、木糖醇或微晶纤维素中的任意一种或多种。

所述的助溶剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、水杨酸钠、乌洛托品、十二烷基硫酸钠、聚乙 烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠中的任意一种或多种。

所述的抗粘结剂选自微粉硅胶、高岭土、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、预胶化淀粉或 无水硫酸钠中的任意一种或多种。

所述的复方甘草酸单胺可溶性粉剂中各组分用量优选为：

所述的畜禽用复方甘草酸单胺可溶性粉剂的制备方法，先将甘草酸单胺进行超细粉碎，过 9号筛(药典规定，9号筛筛孔内径(平均值)为：75±4.1um)；按处方量分别称取处理后的 甘草酸单胺原料、甘氨酸、蛋氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺及填充剂、助溶剂、抗粘结剂，按等量 递增混合法，混合均匀，分装，即得。

本制剂选定剂型为可溶性粉剂，临床适应症为细菌感染性肝炎、药源性肝损伤及肝纤维化、 病毒性肝炎等。

临床应用：本可溶性粉剂具有护肝增免及营养肠粘膜细胞等作用，用于防治畜禽感染性及 药源性肝损伤。使用时，将制剂在规定的水中溶解，畜禽自由饮用即可。

用法与用量为：预防使用。猪、禽：每100克兑水250-500公斤，畜、禽自由饮用，每周 给药一次。疾病时使用。猪、禽：每100克兑水125-250公斤，自由饮用，隔天一次，连用3 次。

有益效果：

本发明以复方甘草酸苷相关制剂组方为基础，结合畜禽多原因肝损伤疾病发病率高，共有 症状还包括因发热炎症导致肠粘膜脱落，肠吸收功能损伤症状等畜禽疾病病理生理特点，首次 将牛磺酸和谷胺酰胺与复方甘草酸单胺联合组方使用，能有效地针对此高发疾病症状群，增强 护肝及修复肠粘膜功能，使该产品具有保护肝细胞膜、改善肝功能、抗炎、调节免疫、增强吞 噬细胞活力和营养肠粘膜细胞、维系或修复肠粘膜吸收功能等功效。可溶性粉剂适合畜禽群体 饮水给药。本发明考虑兽药临床给药的便利性，选用适合群体给药的可溶性粉剂。通过对主药 进行超细粉碎，使成过9号筛极细粉；辅料筛选增加主药溶解的助溶剂，解决并保证了该制剂 在水中的溶解性；选用防止吸潮辅料，确保制剂的体外稳定性，保证制剂给药的有效性、稳定 性，更好的发挥活性成分的作用。

具体实施方式：

实施例1

处方：

共制成100袋，每袋100克

制法：将甘草酸单胺进行超细粉碎，使成过9号筛的极细粉，将处理好的甘草酸单胺及其他药 物组分及辅料干燥处理；按处方称取处理后的甘草酸单胺及其他药物与选定的填充剂、助溶剂、 抗粘结剂，等量递增法混合均匀；分装；即得。

实施例2

处方：

共制成100袋，每袋100克

制法：同实施例1。

实施例3

处方：

共制成100袋，每袋100克

制法：同实施例1。

实施例4

处方：

共制成100袋，每袋100克

制法：同实施例1。

实施例5药物水溶性及稳定性考察：

药物水溶性实验：按上述实例处方比例，各制备100袋。每一实例取3袋，每袋100克 均可完全溶解在40升水中(20℃)，制剂溶解性满足畜禽临床给药采用“口渴法”(集中高浓 度饮水)需要。

制剂稳定性考察：上述实例处方，制备三批，各批次均制备100袋，按照《中国兽药典》 2010版可溶性粉剂稳定性实验中加速试验要求，按粉剂稳定性重点考察指标要求，性状、含 量、粒度、有关物质、外观均匀度、水分均符合《中国兽药典》(2010)版要求。