用于环状碳酸酯的开环聚合以得到(生物)聚碳酸酯的有机体系

摘要

本发明涉及新的有机催化体系，其具有作为催化剂的磺酸且用于碳酸酯的聚合，且涉及使用所述体系的聚合方法，其可用于获得没有由于脱羧基而嵌入的醚单元的生物聚碳酸酯。用于环状碳酸酯的开环聚合反应的催化体系由引发剂和作为催化剂的具有式R’-SO3H的磺酸形成，其中R’表示(i)包括1到20个碳原子的直链烷基或者包括3到20个碳原子的支链或环状烷基或者(ii)任选地被至少如下取代的芳基：包括2到20个碳原子的直链烷基取代基，或者包括3到20个碳原子的支链或环状烷基，选自氟、氯、溴或碘的卤素基团，硝基，或CR1R2R3基团，其中R1表示卤素原子且R2和R3独立地表示氢原子或卤素原子。

说明书

本发明涉及环状碳酸酯的开环聚合。更具体地，本发明的主题为用于碳 酸酯聚合的具有作为催化剂的磺酸的新的阳离子有机体系，和使得可得到没 有由于脱羧基而嵌入的醚单元的生物聚碳酸酯的聚合方法。

聚碳酸酯是以均聚物或者与其它生物可降解聚酯的共聚物形式的一种 重要的生物材料。具有受控构造的生物可降解聚合物用于将控释药物包入胶 囊或者作为控释药物的赋形剂。生物可降解植入物正在享受巨大的成功，特 别是在矫形术方面，其消除过去为移除金属部件如钉所必须的操作，该操作 具有在金属部件移除期间进一步破裂的风险。可通过在网络中引入三亚甲基 碳酸酯，以所需的刚性配制用于修复膝盖软骨的半月板螺钉。它们还在三聚 氰胺和尿烷化学中在涂料和塑料的配方中占据特别的位置。

阴离子和配位-插入聚合主要通过金属络合物或烷氧基化合物引发，且 在这些聚合中，脱羧基现象是罕见的。然而，在这些聚合方法中使用的金属 化合物的存在对于合成的聚合物的稳定性和/或性能可具有有害影响。此外， 众所周知，金属盐在聚碳酸酯使用过程中催化聚碳酸酯的分解，或者当这些 聚合物用于生物医学应用时，金属盐是不合乎需要的。

因此，为了除去残留的金属痕量，必需进行最终反应介质的纯化阶段。 该后聚合处理阶段是特别困难的且对于有时是可争论的效力来说可经证明 是昂贵的。

另一方面，阳离子聚合催化实际上自动地出现聚碳酸酯脱羧基的问题。 脱羧基现象是不合乎需要的，因为它降低由此得到的材料的热和UV稳定性。

于是提出不涉及金属催化剂的替代方法。这些方法使用酸或者烷化剂， 其通过活化碳酸酯官能团而用作催化剂。这些机理于是使得可免除在反应介 质中使用有机金属络合物。

Kricheldorf等提出使用三氟甲磺酸甲酯(MeOTf)和四氟硼酸三乙基氧(BF₄^-Et₃O⁺)作为在氯化溶剂和硝基苯中在25-50℃下三亚甲基碳酸酯(TMC) 聚合的引发剂(J.Macromol.Sci.，Chem.，A 26(4)，631-44(1989))。转移反应不 允许它们超过6000g/mol的数均分子量(Mn)，而且相对于碳酸酯单元，以5 到10％的水平嵌入醚单元。

Endo等在各种温度和溶剂条件下在TMC上测试这些相同的催化体系， 以最小化醚连接的比例(Macromolecules，30，737-744(1997))。然而，它们的 比例仍然是高的，为6到29％，且对于2000-13000g/mol的最大M_n，多分散 指数在1.5到3.1之间(通过凝胶渗透色谱法或GPC测量)。此外，这些作者 提出使用较温和的烷化剂例如碘甲烷(MeI)或苄基溴(BnBr)。不再出现脱羧 基，但是所述实施需要18到96小时的非常长的反应时间、10到20％的高 的催化剂装料以及高于100℃的温度。对于1000到3700g/mol的M_n范围， 多分散指数是1.5到3。

在J.Pol.Sci.：Part A，36，2463-2471(1998)中设想了由作为催化剂的三氟 乙酸和醇或水型质子引发剂组成的新的催化体系。分别对于二氯甲烷和甲苯 且分别使用30和24小时的长反应时间，对于0和50℃的温度不存在脱羧 基。

在Macromolecules，33，4316-4320(2000)中，催化体系由醚性(ethereal) 盐酸和水或丁醇形成。对于24小时的长时间在25℃下或者对于1.5到3小 时的短时间但是在-40℃的温度下，证明不存在脱羧基。

这些由三氟乙酸或醚性盐酸与醇形成的有机体系虽然不导致脱羧基，但 是需要很长的反应时间(在0℃或25℃的温度下)或者对于较短的时间需要非 常低的温度(-40℃)。在这两种情况下，工作条件与工业规模上的工艺操作不 相容。

因此，希望拥有可用的新体系和方法，其使得可根据经济的工艺且在没 有任何痕量的金属实体的情况下制备没有嵌入的醚单元、具有低的多分散指 数的聚碳酸酯，所述经济的工艺特别地涉及与接近环境温度的温度组合的短 的反应时间。

实际上，申请人公司已经发现，通过使用特定的磺酸作为催化剂和水或 醇作为引发剂，可满足这种需求。使用该有机催化体系，低的催化剂装料使 得短的反应时间变得可能，甚至在没有加热的情况下也是如此。此外，该催 化体系甚至在高于环境温度的温度下也不产生任何脱羧基。

根据第一方面，本发明的主题为用于环状碳酸酯的开环聚合反应的催化 体系，该体系由引发剂和作为催化剂的式R’-SO₃H的磺酸形成，其中R’表 示：

-包括1到20个碳原子的直链烷基，或者包括3到20个碳原子的支链 或环状烷基，所述基团任选地被独立地选自氧(桥氧基)和卤素基团例如氟、 氯、溴或碘的一个或多个取代基取代，或者

-芳基，其任选地被至少如下取代：

●至少一个包括2到20个碳原子的直链烷基取代基，或者至少一个包 括3到20个碳原子的支链或环状烷基，所述烷基取代基本身任选地被选自 氟、氯、溴或碘的至少一个卤化基团或硝基取代，或者

●选自氟、氯、溴或碘的卤化基团，或者

●硝基，或

●CR₁R₂R₃基，其中R₁表示卤素原子且R₂和R₃独立的表示氢原子或 卤素原子。

引发剂包括至少一个羟基官能团且特别是水或者伯醇，例如选自：甲醇、 乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、新戊醇、苯甲醇和它们的混合物。

根据本发明优选的实施方案，引发剂由羟基化生物来源或者低重量天然 化合物家族产生，其中可提及生物乙醇、丙烷二醇、丙三醇、丙二醇、异山 梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇以及、更通常地单糖家族的天 然分子例如果糖、核糖和葡萄糖。

根据另一个实施方案，引发剂是单或者多羟基化的低聚物或聚合物，特 别地选自：

-(烷氧基)聚亚烷基二醇，例如(甲氧基)聚乙二醇(MPEG/PEG)、聚丙二醇 (PPG)和聚丁二醇(PTMG)；

-聚(烷基)亚烷基己二酸酯二醇，例如聚(2-甲基-1，3-亚丙基己二酸酯)二 醇(PMPA)和聚(1，4-亚丁基己二酸酯)二醇(PBA)；

-α-羟基化或α，ω-二羟基化且任选氢化的聚二烯，例如α，ω-二羟基化的 聚丁二烯或者α，ω-二羟基化的聚异戊二烯；

-单或多羟基化的聚烯属烃，例如单或多羟基化的聚异丁烯；

-包括端羟基官能团的聚交酯，和

-聚羟基烷酸酯，例如聚(3-羟基丁酸酯)和聚(3-羟基戊酸酯)。

在本发明的另一替换形式中，引发剂由改性或未改性的多糖家族产生， 例如淀粉、壳多糖、脱乙酰壳多糖、右旋糖苷或纤维素。

根据另一可能，引发剂是丙烯酸类、甲基丙烯酸类、苯乙烯或二烯聚合 物家族的乙烯基共低聚物或共聚物，其由丙烯酸类、甲基丙烯酸类、苯乙烯 或二烯单体和显示出羟基的官能单体例如羟基化的丙烯酸类或甲基丙烯酸 类单体之间的共聚产生，例如聚(丙烯酸4-羟基丁酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)和 聚(甲基丙烯酸羟乙酯)。该聚合可根据常规的自由基工艺、受控的自由基工 艺或者阴离子工艺实施。

根据又一可能，引发剂是通过受控的自由基聚合得到的乙烯基共聚物， 其中自由基引发剂和/或控制剂携带至少一个羟基官能团。

用作引发剂的低聚物和聚合物具有1000到100000g/mol、例如 1000-20000g/mol的数均分子量和1到3、例如1-2.6的多分散指数。

根据羟基官能团在聚合引发剂上的排列，使用这样的低聚物和聚合物使 得可得到线型、星形或接枝的嵌段共聚物

环状单体与聚合引发剂的摩尔比从5到500、更优选从10到200和还更 好地从40到100(包括端点)变化。

环状单体与磺酸的摩尔比从5到500、优选从10到200和更优选从40 到100(包括端点)变化。

引发剂和磺酸的摩尔比从0.1到10、优选从1到5(包括端点)变化。

根据第二方面，本发明涉及制备均质聚碳酸酯的方法，所述聚碳酸酯通 过NMR确定不含醚连接(醚键)，所述方法包括在于使下式I的环状碳酸酯在 非氯化芳族溶剂中反应的阶段：

其中R表示包括2到20个碳原子的直链亚烷基或者包括2到20个碳原 子的支链亚烷基或烷基亚芳基，所述基团任选地被独立地选自氧(桥氧基)和 卤素基团例如氟、氯、溴或碘的一个或多个取代基取代。

该反应阶段需要10分钟到12小时、优选1小时到3小时的时间。它在 0到110℃、优选20到30℃(包括端点)的温度下发生。

本发明另一个主题为能够根据上述方法得到的均质聚碳酸酯，现在将更 详细地对其进行描述。

术语“均质聚碳酸酯”在这里理解为表示没有醚连接的聚碳酸酯，其均 质性通过NMR根据CH₂-O-CH₂型信号的缺乏表征。其数均摩尔质量大于 15000g/mol，具有1至1.2的低的多分散指数。

作为环状碳酸酯的非穷举的实例，将提及三亚甲基碳酸酯、2，2-二甲基 三亚甲基碳酸酯和2-甲基，2-羧基苄基三亚甲基碳酸酯。

根据优选的实施方案，环状碳酸酯全部由生物可再生资源产生。例如， 三亚甲基碳酸酯将有利地通过生物来源的1，3-丙二醇和二氧化碳之间地缩合 制备。在本发明的上下文中，在标准ASTM D6852的含意内理解生物来源的 产品的性能。

根据本发明的催化体系是特别有利的，由于它使得可以低的催化剂装料 聚合环状碳酸酯且需要短的反应时间，甚至在温和的条件下也是这样。此外， 如通过NMR所证明的，在所述催化体系的存在下形成的聚碳酸酯没有通过 脱羧基嵌入的醚单元，即使当聚合反应在高温下发生时也是这样的情况。

此外，得到的聚碳酸酯不含任何痕量的金属，因为它们是在不存在金属 催化剂的情况下合成的。当它们由可再生资源产生时，得到生物聚碳酸酯型 的聚合物。该性能，与以上结合，特别地推荐根据本发明的聚碳酸酯用作生 物材料，即生物可降解植入物，或者用于将控释药物包入胶囊或者作为控释 药物的赋形剂。

现在通过下列实施例说明本发明，所述实施例不限制本发明的范围。

实施例1：制备三亚甲基碳酸酯(TMC)均聚物

使用下列普通方法以实施下面描述的方法。

将醇和甲苯在钠上蒸馏。将三亚甲基碳酸酯以溶解在干四氢呋喃(THF) 的状态下在氢化钙(CaH₂)上干燥，并从冷THF中再结晶三次。在没有额外纯 化的情况下使用磺酸。将二异丙基乙基胺(DIEA)在CaH₂上干燥和蒸馏并在 氢氧化钾(KOH)上存储。

用热风器在真空下干燥Schlenk管，以除去任何痕量的湿气。

通过Bruker ¹H NMR(质子核磁共振)和在THF中的Waters GPC(凝胶渗 透色谱法)监控反应。为此，将样品取出，用DIEA中和，蒸发和吸收在合适 的溶剂中，以用于它们的表征。¹H NMR使得可通过确定携带O-C(＝O)O官 能团的-CH₂-基团的信号的一半与携带初始在引发剂上的-OH官能团的 -CH₂-基团的质子信号的积分比而量化单体的聚合度(DP)。通过携带醚官能 团-O-的-CH₂-基团的信号，可检测在聚碳酸酯中醚单元的引入。在氘化的氯 仿中以300MHz波谱仪记录波谱。在THF中的GPC给出数均分子量M_n、 重均分子量M_w和多分散指数(PDI)。

实施例1A

将戊醇(14.7μl，1当量)和甲磺酸(8.8μl，1当量)相继加入到三亚甲基碳酸 酯(550mg，40当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(6ml)中的溶液。在氩气下在30℃下搅 拌反应介质，直到由NMR确定的单体的转化完成，即4小时30分钟。

TMC转化：≥99％

¹H NMR：DP＝32，具有0％的脱羧基(附图1中显示的波谱)

GPC：M_n＝6000g/mol，PDI＝1.18。

实施例1B

将水(2.4μl，1当量)和甲磺酸(8.8μl，1当量)相继加入到三亚甲基碳酸酯 (550mg，40当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(6ml)中的溶液。在氩气下在30℃下搅拌 反应介质，直到由NMR确定的单体的转化完成，即2小时30分钟。

TMC转化：≥99％

¹H NMR：0％的脱羧基

GPC：M_n＝4500g/mol，PDI＝1.08。

实施例1C

将水(2.4μl，1当量)和甲磺酸(8.8μl，1当量)相继加入到三亚甲基碳酸酯 (1.1g，80当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(12ml)中的溶液。在氩气下在80℃下搅拌 反应介质，直到由NMR确定的单体的转化完成，即1小时30分钟。相应的 NMR波谱示于附图2中。

TMC转化：≥99％

¹H NMR：0％的脱羧基

GPC：M_n＝7500g/mol，PDI＝1.17。

通过在相对于氧-CH₂-O-CH₂-的α位的CH₂基团相对应的在3.50ppm处 的三重峰检测醚单元的形成。所附波谱显示，在不同的转化且直到TMC转 化完成，在末端CH₂OH信号旁边的3.50ppm处没有探测到信号。

实施例1D：用水引发和用戊醇引发的比较

用水引发

将水(1.8μl，1当量)和甲磺酸(40μl，3当量)相继加入到三亚甲基碳酸酯 (825mg，80当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(9ml)中的溶液。在氩气下在30℃下搅拌 反应介质，直到由NMR确定的单体的转化完成，即8小时。

转化：≥99％

¹H NMR：0％的脱羧基

GPC：M_n＝9300g/mol，PDI＝1.05，单峰分布

GPC样品结果

  停留时间   Mn   Mw   MP   多分散性   1   7.971   9229   9690   9822   1.05

用戊醇引发

将戊醇(11μl，1当量)和甲磺酸(40μl，1当量)相继加入到三亚甲基碳酸酯 (825mg，80当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(9ml)中的溶液。在氩气下在30℃下搅拌 反应介质，直到由NMR确定的单体的转化完成，即10小时。

转化：≥99％

¹H NMR：0％的脱羧基

GPC：M_n＝8200g/mol，PDI＝1.17，双峰分布

GPC样品结果

  停留时间   Mn   Mw   MP   多分散性   1   8.083   8162   9541   8135   1.17

用水引发

将水(1.2μl，1当量)和甲磺酸(22μl，5当量)相继加入到三亚甲基碳酸酯 (2.05g，300当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(22ml)中的溶液。在氩气下在80℃下搅拌 反应介质，直到由NMR确定的单体的转化完成，即4小时。

转化：≥99％

¹H NMR：0％的脱羧基作用

GPC：M_n＝14100g/mol，PDI＝1.12，单峰分布

GPC样品结果

  停留时间   Mn   Mw   MP   多分散性   1   7.692   14043   15768   15586   1.12

用戊醇引发

将戊醇(7.3μl，1当量)和甲磺酸(22μl，5当量)相继加入到三亚甲基碳酸酯 (2.05g，300当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(22ml)中的溶液。在氩气下在80℃下搅拌 反应介质，直到由NMR确定的单体的转化完成，即8小时。

转化：≥99％

¹H NMR：0％的脱羧基

GPC：M_n＝15300g/mol，PDI＝1.42，双峰分布

GPC样品结果

  停留时间   Mn   Mw   MP   多分散性   1   7.423   15295   21685   24029   1.42

实施例1E：合成具有高重量M_n＞20000的TMC均聚物

将水(2.4μl，1当量)和甲磺酸(43μl，5当量)相继加入到三亚甲基碳酸酯 (1.375g，100当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(15ml)中的溶液。在氩气下在30℃下以 有力的搅拌保持反应介质。当由NMR确定的单体的转化完成，即6小时时， 一次加入1.375g(100当量)的三亚甲基碳酸酯。以同样的方式，当单体的转 化完成时，将第三部分的1.375g(100当量)加入到反应介质中。

总转化：≥99％

¹H NMR：0％的脱羧基

GPC：M_n＝25000g/mol，PDI＝1.07，单峰分布

GPC样品结果

  停留时间   Mn   Mw   MP   多分散性   1   7.336   25388   27082   27553   1.07

实施例2：制备三亚甲基碳酸酯(TMC)共聚物

实施例2A：制备聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(三亚甲基碳酸酯)二嵌段共聚物

将α-羟基化的聚(二甲基硅氧烷)(833mg，0.13mmol)和甲磺酸(8.8μl，1 当量)相继加入到三亚甲基碳酸酯(137.5mg，10当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(1.5ml) 中的溶液。在氩气下在30℃下搅拌反应介质，直到由NMR确定的单体的 转化完成，即1小时。

TMC转化：≥99％

¹H NMR：DP(TMC)＝9,0％的脱羧基

GPC：M_n＝7400g/mol，PDI＝1.26。

实施例2B：制备聚(三亚甲基碳酸酯-嵌段-聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(三亚甲 基碳酸酯)三嵌段共聚物

将α，ω-二羟基化的聚(二甲基硅氧烷)(833mg，0.13mmol)和甲磺酸(8.8 μl，1当量)相继加入到三亚甲基碳酸酯(275mg，20当量，0.9mol.l^-1)在甲苯 (3ml)中的溶液。在氩气下在30℃下搅拌反应混合物，直到由NMR确定的 单体的转化完成，即1小时。

TMC转化：≥99％

¹H NMR：DP(TMC)＝19,0％的脱羧基

GPC：M_n＝8500g/mol，PDI＝1.24。

实施例2C：制备聚(乳酸)-嵌段-聚(三亚甲基碳酸酯)二嵌段共聚物

将聚(乳酸)(M_n＝1530g.mol^-1)(206mg，0.13mmol)和甲磺酸(8.8μl，1当 量)相继加入到三亚甲基碳酸酯(275mg，20当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(3ml)中的 溶液。在氩气下在30℃下搅拌反应介质，直到由NMR确定的单体的转化 完成，即1小时。

TMC转化：≥99％

¹H NMR：DP(TMC)＝9,0％的脱羧基

GPC：M_n＝4300g/mol，PDI＝1.14。

实施例2D：制备聚(ε-己内酯)-嵌段-聚(三亚甲基碳酸酯)二嵌段共聚物

将聚(ε-己内酯)(166mg，0.13mmol)和甲磺酸(8.8μl，1当量)相继加入到 三亚甲基碳酸酯(137.5mg，10当量，0.9mol.l^-1)在甲苯(1.5ml)中的溶液。在氩 气下在30℃下搅拌反应介质，直到由NMR确定的单体的转化完成，即1 小时。

TMC转化：≥99％

¹H NMR：DP(TMC)＝9,0％的脱羧基

GPC：M_n＝2700g/mol，PDI＝1.17。

实施例2E：制备聚(三亚甲基碳酸酯)-嵌段-聚(氢化丁二烯)-嵌段-聚(三亚甲 基碳酸酯)三嵌段共聚物

将490mg三亚甲基碳酸酯(40当量，0.9mol.l^-1)和11μl三氟甲磺酸(1当量) 相继加入到360mg(0.13mmol)KrasolHLBH-P 3000(低分子量的α，ω-二羟 基化的氢化聚烯烃，来自Sartomer)(M～3000g/mol，M_n～5550g/mol，PDI＝ 1.08)在5.3ml甲苯中的溶液。在氩气下在30℃下搅拌反应介质2小时(转化： 100％)。将介质中和和蒸发。

NMR：DP(TMC)＝39

GPC：M_n＝9630g/mol，PDI＝1.22。

实施例2F：制备聚(三亚甲基碳酸酯)-嵌段-聚(丁二烯)-嵌段-聚(三亚甲基碳酸 酯)三嵌段共聚物

将490mg三亚甲基碳酸酯(40当量，0.9mol.l^-1)和11μl三氟甲磺酸(1当量) 相继加入到350mg(0.13mmol)KrasolLBH-P 3000(低分子量的α，ω-二羟基 化的聚烯烃，来自Sartomer)(M～3000g/mol，M_n～5600g/mol，PDI＝1.11)在 5.3ml甲苯中的溶液。在氩气下在30℃下搅拌反应介质2小时(转化：100％)。 将介质中和和蒸发。

NMR：DP(TMC)＝41

GPC：M_n＝10200g/mol，PDI＝1.28。