哌嗪取代的1,3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及一类由以下通式(I)表示的哌嗪取代的1,3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备可溶性环氧水解酶抑制剂中的用途。本发明的化合物具有与现有技术中一种化合物相当或者更高的活性，并且拥有适宜制剂和给药的水溶性以及优秀的药代动力学性质。

说明书

技术领域

本发明涉及哌嗪取代的1，3-二取代脲类化合物及哌嗪取代的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备可溶性环氧水解酶抑制剂中的用途。 

背景技术

环氧水解酶(EC 3.3.2.3)催化水解环氧化物和芳香氧化物生成相应的双羟基化合物[Xenobiotica 1973，3，305-340]，介入许多生物活性化合物的代谢途径。微粒体环氧水解酶和可溶性环氧水解酶是两类研究得比较深入的环氧水解酶。这两类酶的相关性不高，具有不同的细胞内分布以及不同但有部分重叠的底物选择性。 

可溶性环氧水解酶的重要作用是代谢脂质环氧化物，包括花生四烯酸[J.Bioi.Chern.1993，268，6402-6407]，亚油酸[Nat.Med.1997，3，562-567]以及一些内源性的化学介质[Thorax 2000，55，S13-16]。花生四烯酸的环氧化物(即环氧二十碳-三烯酸)以及其它的脂质环氧化物和双羟基化合物是已被证实的血压效应物[J.Lipid.Res.2000，41，163-181]以及血管通透性的调节质[CircRes.1998，83，932-939]。花生四烯酸环氧化物的血管扩张性能与其能增加钾离子通道的开放状态几率有关[Nature 1999，401，493-497]，该通道由钙离子激活，并且最终导致血管平滑肌的超极化。一旦花生四烯酸环氧化物被可溶性环氧水解酶水解，其促进血管扩张的活性消失[J.Lipid.Res.2000，41，163-181]。可溶性环氧水解酶水解花生四烯酸环氧化物同时也能调节后者置入到心脏内皮的磷脂中，提示可溶性环氧水解酶对内皮功能的调节作用[Am. J.Physiol.1992，277，H2098-2108]。研究表明对原发性高血压鼠施以选择性可溶性环氧水解酶抑制剂能够显著地降低其血压[Circ.Res.2000，87，992-998]；另外敲除了可溶性环氧水解酶基因的雄性小鼠与野生型小鼠相比，前者具有显著低的血压[J.Biol.Chem.2000，275，40504-40510]。 

花生四烯酸环氧化物在内皮细胞中还显示了抗炎的性质[Science 1999，285，1276-1279；Trends Pharmacol.Sci.2000，21，125-127]。与此相反，由环氧-亚油酸酯(即白细胞毒素)衍生而来的二醇化合物能够扰乱细胞膜的通透性以及钙离子平衡，从而导致炎症的发生[Nat.Med.1997，3，562-567]。据文献报道，微摩尔浓度的白细胞毒素就与炎症和缺氧有关[Chern.Phys.Lipids1996，82，39-51]，同时在体外抑制线粒体的呼吸[Am.J.Physiol.1995，269，L326-331]，在体内导致哺乳动物的心肺毒性[Am.J.Physiol.1995，269，L65-70；Cardiovasc.Res.1988，22，213-218；Am.J.Physiol.1995，268，L123-128]。白细胞毒素的毒性表现出来的症状与多器官衰竭和急性呼吸窘迫综合症相似[Am.Rev.Respir.Dis.1988，137，535-540]。在细胞和生物模型中，白细胞毒素引起的毒性都有赖于其环氧部分的水解[Nat.Med.1997，3，562-567；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，96，8849-8854；Am.J.Respir.Cell Mol.Bioi.2001，25，434-438]，这就提示可溶性环氧水解酶在炎症和血管通透性的调节中发挥着重要作用。这些环氧脂肪酸的生物活性提示抑制邻二羟基脂质的生物合成可能具有治疗价值，使得可溶性环氧水解酶成为一个极富前景的药物治疗靶标。 

最近，1，3-二取代脲类、氨基甲酸酯类以及酰胺类化合物被报道为新型、稳定有效的可溶性环氧水解酶抑制剂[U.S.Patent No.6,150,415]。这些化合物是竞争性抑制剂，具有纳摩尔级的Ki值[Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，96，8849-8854]。由X-射线晶体结构可以发现，这些脲类抑制剂通过其脲官能团与可溶性环氧水解酶活性位点的残基形成氢键和盐桥，模拟了可溶性环氧水解酶催化水解环氧化合物时的状态[Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，96， 10637-10642；J.Bioi.Chern.2000，275，15265-15270]。在一些体内和体外模型中，这些抑制剂有效地减弱了环氧化合物的水解[Circ.Res.2000，87，992-998；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，96，8849-8854；Environ.Health Perspect.2001，109，61-66]。虽然这些抑制剂具有高的活性，但是其水溶性差、熔点高、体内稳定性低，因此，本发明的化合物具有相当或者更高活性，并且拥有适宜制剂和给药的水溶性以及优秀的药代动力学性质。 

发明内容

本发明的目的是提供具有抑制可溶性环氧水解酶活性的如下通式(I)所示的含有哌嗪结构的1，3-二取代脲类化合物或者酰胺类化合物。 

本发明的又一目的是提供包含通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。 

本发明的另一目的是提供上述通式(I)所示的化合物的制备方法。 

本发明的再一目的是提供上述通式(I)所示的化合物在制备可溶性环氧水解酶抑制剂中的用途。 

本发明的再一目的是提供上述通式(I)所示的化合物在制备治疗高血压、血管炎症、阻塞性肺病、间质性肺病、哮喘或肾病的药物中的用途。 

所述阻塞性肺病是指，但不限于慢性阻塞性肺病、肺气肿或者支气管炎。间质性肺病是指，但不限于特发性纤维化或者职业性尘肺病。 

本发明是在可溶性环氧水解酶抑制剂的药效模型(Journal of MedicalChemistry 2004，Vol.47，pp.2110-2122)的基础上，为提高这类化合物的活性同时改善其成药物理性质(包括熔点、水溶性以及药动学性质)将通常能够改善化合物成药物理性质的哌嗪环直接置入主要药效团和采用不同的连接方式将哌嗪环置入第二或者第三药效团，考察哌嗪环在不同的药效团区域对化合物抑制活性、水溶性以及药动学性质的影响，以获得结构多样，活性更好，成药物理性质更佳的可溶性环氧水解酶抑制剂。 

本发明所涉及的含哌嗪结构的脲类化合物具有如下结构通式(I)： 

其中， 

Y为CH₂、NH或O；优选为CH₂或NH； 

m为0或1的整数； 

n为0至5的整数；优选为0至3的整数； 

A为C₆～C₁₀芳基、C₅～C₉杂芳基或C₄～C₈杂环基，上述杂芳基和杂环基含有1～3个选自N、O和S中的杂原子并且上述基团非必须地被1～2个R¹所取代；优选为苯基、C₅～C₉含氮杂芳基或C₄～C₈含氮杂环基； 

X不必然存在或者为单键、-O-、-NR¹-、-CO-或-SO_m-，其中m为整数0、1或2；优选为单键、-O-或-CO-； 

X’不必然存在或者为单键、-CO-、-COO-或-SO₂-； 

结构 为 或直接的单键； 

R为H、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷基氧基、C₂～C₆烯基、C₂～C₆炔基、C₁～C₈杂烷基、C₆～C₁₀芳基、C₅～C₁₀杂芳基、C₃～C₁₂环烷基或C₃～C₁₂杂环基，上述杂芳基和杂环基含有1～3个选自N、O和S中的杂原子，上述基团除H外非必须地被1～3个R²所取代；R优选为H、C₁～C₄烷基或苯基； 

R¹为H、卤素、三氟甲基、C₁～C₈烷氧基或C₁～C₈烷基； 

R²为卤素、硝基、氨基、C₁～C₈烷基、C₁～C₈卤代烷基、C₁～C₈烷基氨基、羟基、C₁～C₈烷氧基、C₆～C₁₀芳基、C₆～C₁₀芳基氧基、C₃～C₁₂环烷基、 C₂～C₈烯基、C₂～C₈炔基、C₁～C₈烷基羰基、C₆～C₁₀芳基羰基或C₆～C₁₀芳基氨基；R²优选为卤素、C₁～C₄烷基、C₁～C₈卤代烷基或C₁～C₄烷氧基； 

所述卤素为氟、氯、溴或碘；优选为氟或氯。 

优选本发明所述含哌嗪结构的脲类化合物选自以下化合物中： 

本发明提供了将哌嗪置于可溶性环氧水解酶抑制剂二级药效团部分或者三级药效团部分的合成方法，即所述通式(I)所示化合物的制备方法一，该方法包括如下步骤： 

1)同时带有硝基和羧基的化合物(iv)在二氯甲烷中，在有机碱缩合剂和活化剂存在的条件下，与单Boc保护的哌嗪(i)缩合得到化合物(v)； 

2)以10％的Pd/C为催化剂，在甲醇或乙醇中氢解硝基，使化合物(v)还原成相应的氨基化合物(vi)； 

3)化合物(vi)与1-金刚烷基异氰酸酯反应得到相应的1，3-二取代的脲类化合物(vii)； 

4)用三氟乙酸或HCl脱除脲类化合物(vii)中Boc保护基团，得到哌嗪上N⁴裸露的化合物(viii)； 

5)化合物(viii)在DMF中，在K₂CO₃或Na₂CO₃的作用下，与卤代物RX反应得到哌嗪上N⁴被取代的化合物(d)，其中X为氟、氯、溴或碘； 

6)化合物(viii)在二氯甲烷中，在有机碱的作用下，与酰氯化合物 或者酸酐 反应， 

或者，化合物(viii)在二氯甲烷中，在有机碱缩合剂和活化剂存在的条件下，与酸RCOOH缩合得到哌嗪上N⁴被酰化的化合物(e)； 

7)化合物(viii)在二氯甲烷中，在有机碱的作用下，与磺酰氯化合物 反应得到哌嗪上N⁴被磺酰化的化合物(f)； 

其中，A和R与通式(I)中定义相同；各个步骤中使用的所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吗啉或N-甲基吗啉；所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二环己基碳二亚胺，所述活化剂为1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)。 

或者，通过以下制备方法二制备所述通式(I)所示化合物，该方法包括如下步骤： 

1)同时带有硝基和羟基的化合物(iv)在DMF中，在碳酸钾或碳酸钠的作用下，与α，ω-二卤代烷或α-卤代-ω酸(酯) 反应，得到卤代物或羧酸(酯)(ix)，其中，q为1至4的整数； 

2)卤代物(ix)与单Boc保护的哌嗪(i)在四氢呋喃中回流得到化合物(x)或羧酸(酯)(ix)与单Boc保护的哌嗪(i)在偶联试剂活化下得到化合物(x)； 

3)以10％的Pd/C为催化剂，在甲醇或乙醇中氢解硝基，使化合物(x)还原成相应的氨基化合物(xi)； 

4)氨基化合物(xi)与1-金刚烷基异氰酸酯或1-金刚烷基乙酸反应得到相应的1，3-二取代的脲类和酰胺类化合物(xii)； 

5)用三氟乙酸或HCl脱除化合物(xii)中的Boc保护基团，得到哌嗪上N⁴裸露的化合物(xiii)； 

6)化合物(xiii)在DMF中，在K₂CO₃或Na₂CO₃的作用下，与卤代物RX反应得到哌嗪上N⁴被取代的化合物(g)，其中在RX中的X为氟、氯、溴或碘； 

7)化合物(xiii)在二氯甲烷中，在有机碱的作用下，与酰氯化合物 或者酸酐 缩合得到哌嗪上N⁴被酰化的化合物(h)； 

或者，在二氯甲烷中，在有机碱、缩合剂和活化剂存在的条件下，与酸RCOOH缩合得到哌嗪上N⁴被酰化的化合物(h)； 

8)化合物(xiii)在二氯甲烷中，在有机碱的作用下，与磺酰氯化合物 反应得到哌嗪上N⁴被磺酰化的化合物(i)； 

其中，R与通式(I)中定义相同，结构 为 或直接的单键；在α，ω-二卤代烷或α-卤代-ω酸(酯) 中X为卤素，X′为卤素、羟基或C₁-C₈的烷氧基，Z与通式(I)中定义相同；Y与通式(I)中定义相同，所述卤素为氟、氯、溴或碘； 

各个步骤中使用的所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吗啉或N-甲基吗啉；所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二环己基碳二亚胺，所述活化剂为1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)。 

或者，通过以下制备方法三制备所述通式(I)所示化合物，该方法包括如下步骤： 

带氨基的杂环与1-金刚烷基异氰酸酯反应得到相应的1，3-二取代的脲类(xiv)，再与丁二酸酐反应生成相应的4-氧代丁酸，再通过上述方法一同样的方法，在有机碱、缩合剂和活化剂存在的条件下，与单N-保护的哌嗪(i)缩合得到化合物(xvi)，脱去哌嗪N上的保护基后，采用方法二中的酰化或烷基化反应，得到化合物K， 

其中各个步骤中使用的所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吗啉或N-甲基吗啉；所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二环己基碳二亚胺，所述活化剂为1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)。 

本发明对具有1，3-二取代脲(或者相应的酰胺，甲酸酯，即主要药效团)结构的化合物进一步官能化以获得活性更高，同时成药物理性质得到改善的可溶性环氧水解酶抑制剂。引入哌嗪结构能够增加可溶性环氧水解酶抑制剂的水溶性，同时改善其口服生物利用度。将1，3-二取代脲(或者相应的酰胺，甲酸酯)和哌嗪环结构共同置入可溶性环氧水解酶抑制剂中以达到提高活性，同时改善成药物理性质的目的。可溶性环氧水解酶抑制剂可用于治疗由可溶性环氧水解酶调节引起的疾病，例如(但不限于)高血压和炎症。 

药理数据显示，本专利所涉及的化合物对于人可溶性环氧水解酶具有非常高的抑制活性。其中最优选的化合物的抑制活性达到了0.4nM。这类结构的化合物具有非常适合制剂的熔点范围(60～100℃)，很好的水溶性和体内药代性质。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限制本发明。 

制备实例

实例1：4-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-82) 

步骤一：4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2) 

0℃下，将EDCI(403mg，2.1mmol)、HOBt(284mg，2.1mmol)和三乙胺(0.29mL，2.1mmol)加入到溶于50mL无水二氯甲烷的3-硝基苯甲酸(351mg，2.1mmol)中。搅拌30分钟后，加入1-叔丁氧羰基哌嗪(373mg，2.0mmol)。反应升至室温，5小时后，停止反应，用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗(2×30mL)和食盐水洗(2×30mL)，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝50∶1)，最终得白色粉末状固体577mg，收率86％。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.46(s，9H)，1.75(s，2H)，2.80(t，2H，J＝4.8Hz)，3.37～3.75(m，4H)，7.61～7.66(m，1H)，7.73～7.74(m，1H)，8.27～8.29(m，2H). 

步骤二：4-(3-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3) 

将步骤一中得到的4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)(134mg，0.4mmol)溶于20mL无水甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，14mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。12小时后，滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到白色固体120mg，收率98％。 

步骤三：4-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-82) 

将金刚烷-1-异氰酸酯(103mg，0.58mmol)溶于10mL无水的二氯甲烷中。0℃下，向溶液中滴加溶于10mL无水的二氯甲烷的由步骤二得到的4-(3-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)(177mg，0.58mmol)。将反应体系升值室温，搅拌过夜。约12小时后，停止反应，减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝40∶1)，得211mg白色粉末状固体，收率75％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.47(s，9H)，1.59(br s，6H)，1.68(br s，6H)，2.07(br s，3H)，3.38～3.72(m，8H)，4.89(s，1H)，6.71(d，1H，J＝7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(s，1H)，7.17～7.27(m，1H)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)；Mp114～117℃；EI-MS m/z：482(M⁺). 

实例2：1-(1-金刚烷基)-3-[3-(哌嗪-1-甲酰基)苯基]脲(LH-83) 

冰浴下，将实例1中得到的4-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-82)(145mg，0.3mmol)溶解到5mL二氯甲烷中。0℃下加入约0.9mL三氟乙酸。搅拌反应3小时后，真空下除去溶剂，加入10mL二氯甲烷稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗(2×10mL)。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，得到淡黄色固体92mg，收率80％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67(s，6H)，1.98(br s，6H)，2.07(br s，3H)，2.76～2.93(m，4H)，3.26～3.30(m，4H)，5.16(s，1H)，6.88(d，1H，J＝10.5Hz)，7.08(s，1H)，7.21～7.23(m，1H)，7.36(s，1H)，7.52(d，1H，J＝9.3Hz)；Mp138～140℃；EI-MS m/z：382(M⁺). 

实例3：1-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-甲酰基)苯基]-3-(1-金刚烷基)脲(LH-84) 

室温下，将实例2中得到的1-(1-金刚烷基)-3-[3-(哌嗪-1-甲酰基)苯基]脲(LH-83)(37mg，0.10mmol)溶解到3mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(11.2mg，0.11mmol)。10小时后，减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝30∶1)，最终得白色粉末状固体23mg，收率54％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.66(br s，6H)，1.96(br s，6H)，2.06～2.13(m，6H)，3.44～3.70(m，8H)，5.13(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19～7.38(m，4H)；Mp 140～144℃；EI-MS m/z：424(M⁺). 

实例4：1-[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-甲酰基)苯基]-3-(1-金刚烷基)脲(LH-85) 

室温下，将实例2中得到的1-(1-金刚烷基)-3-[3-(哌嗪-1-甲酰基)苯基]脲(LH-83)(23mg，0.06mmol)溶解到5mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(7.5mg，0.07mmol)。2小时后，减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝30∶1)，最终得淡黄色粉末状固体20mg，收率72％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67～1.69(m，6H)，1.98～1.99(m，6H)，2.08(br s，3H)，2.82(s，3H)，3.20～3.86(m，8H)，4.71(s，1H)，6.65(s，1H)，6.96(dt，1H，J₁＝5.1Hz，J₂＝1.2Hz，)，7.27～7.33(m，2H)，7.38(m，1H)；Mp 112～114℃；EI-MS m/z：460(M⁺). 

实例5：4-{4-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-86) 

步骤一：4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4) 

操作步骤同实例1中的步骤一。底物及其用量如下：1-叔丁氧羰基哌嗪(373mg，2mmol)，4-硝基苯甲酸(351mg，2.1mmol)，EDCI(403mg，2.1mmol)，HOBt(284mg，2.1mmol)和三乙胺(0.29mL，2.1mmol)。最终得白色粉末状固体630mg，收率94％。 

步骤二：4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5) 

将步骤一中得到的4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)(335mg，1mmol)溶于30mL无水甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，34mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。12小时后，滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到白色固体，不经纯化直接进行下一步反应。 

步骤三：4-{4-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-86) 

将金刚烷-1-异氰酸酯(157mg，0.88mmol)溶于5mL无水的二氯甲烷中。0℃下，向溶液中滴加溶于5mL无水的二氯甲烷的由步骤二得到的4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)(270mg，0.88mmol)。将反应体系升值室温，搅拌过夜。约12小时后，停止反应，浓缩，柱层析纯化(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝40∶1)，最终得320mg白色粉末状固体，收率66％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.66(br s，6H)，1.98(br s，6H)，2.06(br s，3H)，3.43～3.61(m，8H)，5.46(s，1H)，7.12～7.26(m，4H)，7.73(s，1H)；Mp 130～132℃；EI-MS m/z：482(M⁺). 

实例6：1-(1-金刚烷基)-3-[4-(哌嗪-1-甲酰基)苯基]脲(LH-87) 

操作步骤同实例2。底物及其用量如下：4-{4-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-86，从实例5制得)(130mg，0.27mmol)， 三氟乙酸(0.6mL)。最终得白色粉末状固体68mg，收率66％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67(s，6H)，1.98(br s，6H)，2.07(br s，3H)，2.76～2.93(m，4H)，3.26～3.30(m，4H)，5.16(s，1H)，6.88(d，1H，J＝10.5Hz)，7.08(s，1H)，7.21～7.23(m，1H)，7.36(s，1H)，7.52(d，1H，J＝9.3Hz)；Mp143～145℃；ESI-MS m/z：383.2([M+1]⁺). 

实例7：1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-甲酰基)苯基]-3-(1-金刚烷基)脲(LH-88) 

操作步骤同实例3。底物及其用量如下：1-(1-金刚烷基)-3-[4-(哌嗪-1-甲酰基)苯基]脲(LH-87，从实例10制得)(23mg，0.06mmol)，乙酸酐(6μL，0.07mmol)和三乙胺(0.1mL)。最终得白色粉末状固体22mg，收率86％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(br s，6H)，2.00(br s，6H)，2.07(br s，3H)，2.13(s，3H)，3.48～3.61(m，8H)，5.31(s，1H)，7.16～7.23(m，4H)，7.53(s，1H)；Mp 118～121℃；EI-MS m/z：424(M⁺). 

实例8：1-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-甲酰基)苯基]-3-(1-金刚烷基)脲(LH-89) 

操作步骤同实例4。底物及其用量如下：1-(1-金刚烷基)-3-[4-(哌嗪-1-甲酰基)苯基]脲(LH-87，从实例6制得)(23mg，0.06mmol)，甲磺酰氯(7.5mg，0.07mmol)和三乙胺(0.05mL)。最终得白色粉末状固体26mg，收率98％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(br s，6H)，2.00(br s，6H)，2.08(br s，3H)，2.81(s，3H)，3.22(br s，4H)，3.70(br s，4H)，5.12(s，1H)，7.17～7.24(m，4H)；Mp 113～115℃；EI-MS m/z：460(M⁺). 

实例9：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-23) 

步骤一：1-(3-溴丙氧基)-2-硝基苯(6) 

将2-硝基苯酚(2.782g，20mmol)和碳酸钾(3.317g，24mmol)溶于30mL DMF中，室温下搅拌1小时后，加入1，3-二溴丙烷(6.460g，32mmol)。反应16小时后，将反应液倒入200mL水中，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机相，用2％氢氧化钠(3×100mL)和水(2×100mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，最终得到淡黄色油状液体3.740g，收率72％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.36(pent，2H)，3.66(t，2H)，4.25(t，2H)，7.01～7.12(m，2H)，7.50～7.56(m，1H)，7.82～7.86(dd，1H). 

步骤二：1-甲基-4-[3-(2-硝基苯氧基)丙基]哌嗪(7) 

将步骤一中得到的1-(3-溴丙基)-2-硝基苯(6)(270mg，1mmol)和1-甲基哌嗪(310mg，3.1mmol)溶于30mL四氢呋喃中，回流搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，残留物溶解于30mL稀盐酸中搅拌10分钟。酸液用乙醚 洗(2×30mL)后，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至10～12。水相用乙醚萃取(3×20mL)。合并有机相，用水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得黄色的油状液体274mg，收率94％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.01(pent，2H)，2.28(s，3H)，2.46～2.57(m，10H)，4.16(t，2H)，7.00(t，1H)，7.08(d，1H)，7.50(td，1H)，7.81(dd，1H). 

步骤三：2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺(8) 

将步骤二中得到的1-甲基-4-[3-(2-硝基苯氧基)丙基]哌嗪(7)(200mg，0.72mmol)15mL甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，20mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到棕色固体174mg，收率97％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.01(pent，2H)，2.31(s，3H)，2.49～2.59(m，10H)，4.04(t，2H)，6.69～6.73(m，2H)，6.76～6.81(m，2H). 

步骤四：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-23) 

0℃下，将步骤三中得到的2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺(8)(100mg，0.40mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(85mg，0.48mmol)。反应搅拌过夜。减压 将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体134mg，收率79％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.69(s，6H)，2.07～2.09(m，11H)，2.31(s，3H)，2.53～2.61(m，10H)，4.05(t，2H，J＝6.3Hz)，4.73(br s，1H)，6.78～6.85(m，2H)，6.88～6.93(m，2H)，8.01～8.05(m，1H)；Mp 154～156℃；ESI-MS m/z：427.3([M+1]⁺). 

实例10：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-25) 

步骤一：4-[3-(2-硝基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9) 

将1-(3-溴丙基)-2-硝基苯(6)(301mg，1.2mmol)(参考实例9步骤一)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(431mg，2.3mmol)和三乙胺(234mg，2.3mmol)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护下，回流，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶解于饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水(1×50mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到亮黄色油状液体355mg，收率84％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.44(s，9H)，1.99(pent，2H)，2.54(t，2H)，3.40(t，4H)，4.16(t，2H)，6.99(td，1H)，7.07(dd，1H)，7.48(td，1H)，7.79(dd， 1H). 

步骤二：4-[3-(2-氨基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10) 

操作步骤同实例9中的步骤三。底物及其用量如下：步骤一得到的4-[3-(2-硝基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(186mg，0.51mmol)和10％Pd/C(10％，19mg)。最终得棕色粉末状固体154mg，收率66％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，2.01(pent，2H)，2.42(t，4H)，2.56(t，2H)，3.45(t，4H)，4.05(t，2H)，6.67～6.73(m，2H)，6.77～6.81(m，2H). 

步骤三：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-25) 

操作步骤同实例9中的步骤四。底物及其用量如下：步骤二得到的4-[3-(2-氨基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)(152mg，0.45mmol)和金刚烷-1-异氰酸酯(96mg，0.54mmol)。最终得白色粉末状固体209mg，收率90％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.69(s，6H)，1.94～2.03(m，8H)，2.09(s，3H)，2.45(br s，4H)，2.54(t，2H，J＝6.3Hz)，4.07(br s，4H)，4.07(t，2H，J＝6.3Hz)，4.60(br s，1H，NH)，6.69(br s，1H，NH)，6.82～6.85(m，1H)，6.89～6.94(m，2H)，7.98～8.01(m，1H)；Mp 88～90℃；EI-MS m/z：512(M⁺). 

实例11：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-24) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{2-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-25)(101mg，0.2mmol)(参考实例10)溶于6mL二氯甲烷中。0℃下，加入三氟乙酸(0.3mL)。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×20mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得白色粉末状固体70mg，收率86％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.69(s，6H)，2.04(s，6H)，2.08～2.17(m，3H)，2.57～2.65(m，6H)，2.98(t，4H)，4.05(t，2H)，5.29(br s，1H)，6.80～6.83(m，1H)，6.89～6.92(m，3H)，8.04～8.07(m，1H)；Mp 162～164℃；EI-MS m/z：412(M⁺). 

实例12：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-26) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{2-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-24)(43mg，0.10mmol)(参考实例11)和乙酸酐(13mg，0.13mmol)溶于8mLDMF中。搅拌反应10小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于30mL乙醚中，水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体21mg，收率44％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.69(s，6H)，2.04～2.11(m，14H)，2.75(m，4H)，2.87(t，2H，J＝7.8Hz)，3.63(t，2H，J＝5.1Hz)，3.99(t，2H，J＝5.4Hz)， 6.22(s，1H)，6.72～6.75(m，1H)，6.82～6.93(m，2H)，7.37(s，1H)，8.23～8.26(m，1H)；Mp 86～88℃；EI-MS m/z：454(M⁺). 

实例13：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-27) 

步骤一：1-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯(11) 

将3-硝基苯酚(2.782g，20mmol)和碳酸钾(3.317g，24mmol)溶于30mL DMF中，室温下搅拌1小时后，加入1，3-二溴丙烷(6.460g，32mmol)。过夜搅拌反应，将反应液倒入200mL水中，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机相，用2％氢氧化钠(3×100mL)和水(2×100mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，最终得到淡黄色油状液体2.162g，收率42％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.36(pent，2H)，3.62(t，2H)，4.19(t，2H)，7.24(td，1H)，7.43(t，1H)，7.74(t，1H)，7.82(dd，1H). 

步骤二：1-甲基-4-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]哌嗪(12) 

将步骤一中得到的1-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯(11)(600mg，2.31mmol)和1-甲基哌嗪(693mg，6.92mmol)溶于30mL四氢呋喃中，回流搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，残留物溶解于30mL稀盐酸中搅拌10分钟。酸液 用乙醚洗(2×30mL)后，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至10～12。水相用乙醚萃取(3×20mL)。合并有机相，用水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得淡黄色的油状液体621mg，收率96％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.99(pent，2H)，2.28(s，3H)，2.47～2.55(m，10H)，4.08(t，2H)，7.20(ddd，1H，J＝5.1Hz，J＝1.8Hz，J＝0.6Hz)，7.40(t，1H，J＝8.2Hz)，7.71(t，1H，J＝2.4Hz)，7.82(dq，1H，J＝5.1Hz，J＝0.9Hz). 

步骤三：3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺(13) 

将步骤二中得到的1-甲基-4-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]哌嗪(12)(168mg，0.6mmol)15mL甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，17mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到棕色油状液体145mg，收率97％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.94(pent，2H)，2.29(s，3H)，2.49～2.54(m，10H)，3.96(t，2H)，6.22～6.32(m，3H)，7.03(t，1H). 

步骤四：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-27) 

0℃下，将步骤三中得到的3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺(13)(135mg，0.54mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水 二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(106mg，0.60mmol)。反应搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体120mg，收率97％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67(s，6H)，1.90～2.00(m，8H)，2.07(s，3H)，2.31(s，3H)，2.51～2.56(m，10H)，3.97(t，2H，J＝6.3Hz)，4.69(s，1H，NH)，6.37(s，1H，NH)，6.57(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝1.8Hz)，6.77(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝1.8Hz)，6.97(t，1H，J＝2.1Hz)，7.15(t，1H，J＝8.1Hz)；Mp 144～146℃；EI-MSm/z：426(M⁺). 

实例14：4-{3-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯氧基}丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-29) 

步骤一：4-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14) 

将1-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯(11)(400mg，1.54mmol)(参考实例13步骤一)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(430mg，2.31mmol)和三乙胺(234mg，2.3mmol)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护下，回流，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶解于饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取(3×50 mL)。合并有机相，用饱和食盐水(1×50mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色蜡状固体369mg，收率66％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.44(s，9H)，2.00(pent，2H)，2.39(t，4H)，2.51(t，2H)，3.42(t，4H)，4.08(t，2H)，6.99(ddd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.8Hz，J＝0.9Hz)，7.39(t，1H，J＝8.4Hz)，7.70(t，1H，J＝2.4Hz)，7.79(ddd，1H，J＝5.1Hz，J＝1.5Hz，J＝0.9Hz). 

步骤二：4-[3-(3-氨基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15) 

操作步骤同实例10中的步骤二。底物及其用量如下：步骤一得到的4-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14)(183mg，0.5mmol)和10％Pd/C(10％，18mg)。最终得白色蜡状固体160mg，收率95％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.94(pent，2H)，2.40(t，4H)，2.51(t，2H)，3.41(t，4H)，3.97(t，2H)，6.23～6.32(m，3H)，7.04(t，1H). 

步骤三：4-{3-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯氧基}丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-29) 

操作步骤同实例10中的步骤三。底物及其用量如下：步骤二得到的 4-[3-(3-氨基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15)(158mg，0.47mmol)和金刚烷-1-异氰酸酯(92mg，0.52mmol)。最终得白色粉末状固体89mg，收率37％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.47(s，9H)，1.68(s，6H)，1.93～2.00(m，8H)，2.08(s，3H)，2.43(t，4H，J＝4.2Hz)，2.53(t，2H，J＝7.2Hz)，3.45(t，4H，J＝5.7Hz)，3.99(t，2H，J＝5.7Hz)，4.65(s，1H，NH)，6.32(s，1H，NH)，6.57(d，1H，J＝7.2Hz)，6.74(d，1H，J＝7.2Hz)，7.01(s，1H)，7.15(t，1H，J＝7.8Hz)；Mp150～153℃；EI-MS m/z：512(M⁺). 

实例15：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-28) 

将4-{3-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯氧基}丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-29)(89mg，0.17mmol)(参考实例14)溶于5mL二氯甲烷中。0℃下，加入三氟乙酸(0.25mL)。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×20mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得白色粉末状固体52mg，收率72％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(s，6H)，1.88～2.00(m，11H)，2.50～2.55(m，6H)，2.95(t，4H，J＝4.8Hz)，3.99(t，2H，J＝6.3Hz)，4.61(s，1H，NH)，6.25(s，1H，NH)，6.57(ddd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，J＝0.9Hz)，6.77(ddd，1H，J＝5.4Hz，J＝1.5Hz，J＝0.9Hz)，6.96(t，1H，J＝2.1Hz)，7.16(t，1H，J＝8.1Hz)；Mp 84～86℃；EI-MS m/z：412(M⁺). 

实例16：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-30) 

步骤一：1-{4-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙酮(17) 

将乙酸酐(27mg，0.26mmol)、三乙胺(0.5mL)和1-(3-(3-硝基苯氧基)丙基)哌嗪16(58mg，0.22mmol)溶于5mL二氯甲烷中。室温下搅拌反应3小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物中加入乙醚(30mL)和水(30mL)分层。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，最终得到黄色油状液体54mg，收率80％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.03～2.10(m，5H)，2.46～2.53(m，4H)，2.60(t，2H，J＝7.5Hz)，3.51(t，2H，J＝4.8Hz)，3.66(t，2H，J＝3.6Hz)，4.11(t，2H，J＝6.0Hz)，7.19～7.23(m，1H)，7.42(t，1H，J＝8.4Hz)，7.73(t，1H，J＝2.1Hz)，7.80～7.82(m，1H). 

步骤二：1-{4-[3-(3-氨基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙酮(18) 

将步骤一中得到的1-{4-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙酮(17)(54mg，0.18mmol)甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，6mg)加氢催化剂。抽真空，通入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到黄色油状液体42mg，收率86％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.95～1.98(m，2H)，2.09(s，3H)，2.43～2.50(m，4H)，2.53～2.58(m，2H)，3.49(t，2H，J＝4.2Hz)，3.65(t，2H，J＝4.8Hz)，3.99(t，2H，J＝6.3Hz)，6.23～6.24(m，1H)，6.27～6.33(m，2H)，7.04(t，1H，J＝7.8Hz). 

步骤三：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-30) 

0℃下，将步骤二中得到的1-{4-[3-(3-氨基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙酮(18)(42mg，0.15mmol)溶解于5mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(29mg，0.17mmol)。反应搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体39mg，收率57％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(s，6H)，1.95～2.01(m，8H)，2.09(m，6H)，2.45～2.59(m，6H)，3.50(t，2H，J＝4.5Hz)，3.64～3.67(m，2H)，4.01(t，2H，J＝6.0Hz)，4.51(s，1H)，6.12(s，1H)，6.57(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝5.1Hz)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(t，1H，J＝8.4Hz)；Mp 96～98℃；EI-MS m/z：454(M⁺). 

实例17：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-31) 

步骤一：1-(3-溴丙基)-4-硝基苯(19) 

将4-硝基苯酚(6.956g，50mmol)和碳酸钾(8.293g，60mmol)溶于70mL DMF中，室温下搅拌2小时后，加入1，3-二溴丙烷(15.949g，79mmol)。过夜搅拌反应，将反应液倒入300mL水中，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机相，用2％氢氧化钠(3×100mL)和水(2×100mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，最终得到淡黄色油状液体7.538g，收率58％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.37(pent，2H)，3.61(t，2H)，4.21(t，2H)，6.94～6.99(m，2H)，8.18～8.23(m，2H). 

步骤二：1-甲基-4-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌嗪(20) 

将步骤一中得到的1-(3-溴丙基)-4-硝基苯(19)(1.000g，3.85mmol)和1-甲基哌嗪(1.155g，11.54mmol)溶于100mL四氢呋喃中，回流搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，残留物溶解于60mL稀盐酸中搅拌30分钟。酸液用乙醚洗(2×60mL)后，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至10～12。水相用乙醚萃取(3×60mL)。合并有机相，用水洗(1×50mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得黄色的油状液体889mg，收率83％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.01(pent，2H)，2.30(s，3H)，2.38～2.55(m，10H)，4.10(t，2H)，6.91～6.95(m，2H)，8.15～8.19(m，2H). 

步骤三：4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺(21) 

将步骤二中得到的1-甲基-4-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌嗪(20)(559mg，2.0mmol)20mL甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，55mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应4小时。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到透明无色油状液体222mg，收率45％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.93(pent，2H)，2.28(s，3H)，2.38～2.66(m，10H)，3.93(t，2H)，6.60～6.65(m，2H)，6.71～6.75(m，2H). 

步骤四：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-31) 

0℃下，将步骤三中得到的4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺(21)(111mg，0.45mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(95mg，0.45mmol)。反应搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体107mg，收率56％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.64(s，6H)，1.92～1.99(m，8H)，2.04(s，3H)，2.30(s，3H)，2.49～2.54(m，10H)，3.96(t，2H，J＝6.3Hz)，4.59(s，1H，NH)，6.26(s，1H，NH)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)；Mp 98～100℃；EI-MS m/z：426(M⁺). 

实例18：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲 (LH-33) 

步骤一：1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌嗪(22) 

将1-(3-溴丙基)-4-硝基苯(19)(1.000g，3.8mmol)(参考实例17步骤一)和哌嗪(1.656g，19.2mmol)溶于60mL四氢呋喃中，氮气保护下，回流，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物用50mL稀盐酸稀释，搅拌10分钟后，水相用乙醚(3×50mL)洗。用10％氢氧化钠溶液调节水相pH值至10～12，乙醚萃取(3×50mL)。合并有机相，水洗(1×100mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得到黄色粉末状固体646mg，收率63％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.82(s，1H)，1.99(pent，2H)，2.43～2.52(m，6H)，2.89(t，4H)，4.10(t，2H)，6.92～6.97(m，2H)，8.16～8.20(m，2H). 

步骤二：4-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23) 

将二碳酸二叔丁酯(691mg，3.2mmol)溶于20mL甲醇，0℃下，缓慢 滴加到搅拌着的溶于25mL甲醇的1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌嗪(22)(646mg，2.4mmol)中。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→30∶1)，最终得到淡黄色粉末状固体542mg，收率61％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，2.01(pent，2H)，2.41(t，4H)，2.53(t，2H)，3.44(t，4H)，4.12(t，2H)，6.93～6.96(m，2H)，8.18～8.22(m，2H). 

步骤三：4-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24) 

操作步骤同实例10中的步骤二。底物及其用量如下：步骤二得到的4-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23)(183mg，0.5mmol)和10％Pd/C(10％，18mg)。最终得棕色油状液体159mg，收率95％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.93(pent，2H)，2.41(t，4H)，2.52(t，2H)，3.44(t，4H)，3.94(t，2H)，6.61～6.64(m，2H)，6.72～6.75(m，2H). 

步骤四：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-33) 

操作步骤同实例10中的步骤三。底物及其用量如下：步骤三得到的4-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24)(150mg，0.45mmol)和 金刚烷-1-异氰酸酯(95mg，0.54mmol)。最终得白色粉末状固体158mg，收率68％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.66(s，6H)，1.96～2.01(m，8H)，2.06(s，3H)，2.44(br s，4H)，2.53(t，2H，J＝7.2Hz)，3.46(br s，4H)，3.99(t，2H，J＝6.3Hz)，4.38(s，1H，NH)，5.92(s，1H，NH)，6.81～6.86(m，2H)，7.12～7.17(m，2H)；Mp 92～94℃；EI-MS m/z：512(M⁺). 

实例19：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-32) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{4-[3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-33)(100mg，0.20mmol)(参考实例18)溶于5mL二氯甲烷中。0℃下，加入三氟乙酸(0.30mL)。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×20mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得白色粉末状固体42mg，收率52％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67(s，6H)，1.91～2.08(m，11H)，2.43～2.56(m，6H)，2.97(t，4H，J＝4.8Hz)，3.99(t，2H，J＝6.3Hz)，4.37(s，1H，NH)，5.90(s，1H，NH)，6.84(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝2.1Hz)，7.15(dd，2H，J＝5.1Hz，J＝2.1Hz)；Mp 104～106℃；EI-MS m/z：412(M⁺). 

实例20：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-34) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-32)(37mg，0.09mmol)(参考实例19)、乙酸酐(11mg，0.11mmol)和三乙胺(1mL)溶于DMF(5mL)中。搅拌反应4小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于30mL乙醚中，水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体30mg，收率73％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.66(m，6H)，1.96～2.09(m，14H)，2.48～2.60(m，6H)，3.50(t，2H，J＝4.5Hz)，3.65(s，2H)，3.99(t，2H，J＝6.3Hz)，4.40(s，1H)，5.99(s，1H)，6.82～6.85(m，2H)，7.14～7.17(m，2H)；Mp 170～172℃；EI-MSm/z：454(M⁺). 

实例21：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-35) 

步骤一：1-(4-溴丙氧基)-2-硝基苯(25) 

操作步骤同实例9步骤一中的化合物6。底物及其用量如下：2-硝基苯酚(2.782g，20mmol)和碳酸钾(3.317g，24mmol)。最终得淡黄色油状液体4.800g，收率88％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.96～2.16(m，4H)，3.50(t，2H，J＝6.3Hz)，4.14(t，2H，J＝5.7Hz)，6.99～7.07(m，2H)，7.49～7.55(m，1H)，7.83(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝1.5Hz). 

步骤二：1-甲基-4-[4-(2-硝基苯氧基)丁基]哌嗪(26) 

操作步骤同实例9步骤二中的化合物7。底物及其用量如下：步骤一得到的1-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯(25)(504mg，1.84mmol)和1-甲基哌嗪(553mg，5.52mmol)。最终得黄色油状液体469mg，收率87％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(pent，2H)，1.86(pent，2H)，2.27(s，3H)，2.30～2.44(m，10H)，4.11(t，2H，J＝6.3Hz)，6.96～7.07(m，2H)，7.46～7.52(m，1H)，7.40(t，1H，J＝8.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝1.5Hz). 

步骤三：2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯胺(27) 

操作步骤同实例9步骤三中的化合物8。底物及其用量如下：步骤二得到的1-甲基-4-[4-(2-硝基苯氧基)丁基]哌嗪(26)(176mg，0.6mmol)和10％Pd/C(10％(w/w)，18mg)。最终得黄色油状液体200mg，收率94％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.69(pent，2H)，1.84(pent，2H)，2.30(s，3H)，2.39～2.53(m，10H)，3.76(br，2H，NH₂)，4.01(t，2H，J＝6.3Hz)，6.67～6.73(m，2H)，6.75～6.81(m，2H). 

步骤四：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-35) 

操作步骤同实例9步骤四中的化合物LH-23。底物及其用量如下：步骤三得到的2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯胺(27)(149mg，0.57mmol)和金刚烷-1-异氰酸酯(130mg，0.75mmol)。最终得白色粉末状固体172mg，收率68％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.66～1.75(m，8H)，1.86(pent，2H)，2.04(d，6H，J＝2.4Hz)，2.09(s，3H)，2.30(s，3H)，2.43～2.52(m，10H)，4.02(t，2H，J＝6.3Hz)，4.71(s，1H，NH)，6.70(s，1H，NH)，6.80～6.83(m，1H)，6.87～6.92(m，2H)，8.00～8.03(m，1H)；Mp 120～122℃；EI-MS m/z：440(M⁺). 

实例22：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-37) 

步骤一：4-[4-(2-硝基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28) 

操作步骤同实例10步骤一中的化合物9。底物及其用量如下：1-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯(25)(427mg，1.56mmol)(参考实例21步骤一)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(436mg，2.34mmol)和三乙胺(237mg，2.34mmol)。最终得黄色油状液体430mg，收率73％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H)，1.70(pent，2H)，1.87(pent，2H)，2.36～2.43(m，6H)，3.41(t，4H，J＝4.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.3Hz)，7.00～7.07(m，2H)，7.47～7.53(m，1H)，7.81(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝1.5Hz). 

步骤二：4-[4-(2-氨基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(29) 

操作步骤同实例10步骤二中的化合物10。底物及其用量如下：步骤一得到的4-[4-(2-硝基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28)(228mg，0.60mmol)和10％Pd/C(10％，23mg)。最终得白色蜡状固体200mg，收率95％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.71(pent，2H)，1.87(pent，2H)，2.41～2.46(m，6H)，3.45(t，4H，J＝4.2Hz)，3.77(br，2H，NH₂)，4.01(t，2H，J＝6.3Hz)，6.67～6.73(m，2H)，6.76～6.81(m，2H). 

步骤三：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-37) 

操作步骤同实例10步骤三中的化合物LH-25。底物及其用量如下：步骤 二得到的4-[4-(2-氨基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(29)(140mg，0.40mmol)和金刚烷-1-异氰酸酯(92mg，0.52mmol)。最终得白色粉末状固体163mg，收率77％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.62～1.95(m，10H)，2.04(s，6H)，2.09(s，3H)，2.50(br s，6H)，3.51(br s，4H)，4.03(t，2H，J＝6.3Hz)，4.73(br s，1H，NH)，6.71(br s，1H，NH)，6.80～6.83(m，1H)，6.88～6.93(m，2H)，7.99～8.02(m，1H)；Mp 84～86℃；EI-MS m/z：526(M⁺). 

实例23：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-36) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{2-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-37)(125mg，0.24mmol)(参考实例22)溶于15mL二氯甲烷中。0℃下，加入三氟乙酸(0.5mL)。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×20mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得白色粉末状固体83mg，收率81％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.69(s，6H)，1.77(pent，2H)，1.88(pent，2H)，2.05(s，6H)，2.08(s，3H)，2.31(br s，1H，NH)，2.50～2.58(m，6H)，3.00(t，4H，J＝4.8Hz)，4.03(t，2H，J＝6.3Hz)，4.92(br s，1H，NH)，6.78～6.84(m，2H)，6.88～6.93(m，2H)，8.01～8.04(m，1H)；Mp 147～149℃；EI-MS m/z：426(M⁺). 

实例24：1-(1-金刚烷基)-3-{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-38) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{2-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-36)(55mg，0.13mmol)(参考实例23)和乙酸酐(16mg，0.16mmol)溶于6mL二氯甲烷中。搅拌反应4小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于30mL乙醚中，水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体36mg，收率59％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68～1.74(m，8H)，1.87(m，2H)，2.02～2.08(m，12H)，2.43～2.48(m，6H)，3.48(t，2H，J＝5.1Hz)，3.65(s，2H)，4.03(t，2H，J＝6.3Hz)，4.62(s，1H)，6.62(s，1H)，6.80～6.83(m，1H)，6.89～6.92(m，2H)，7.94～7.98(m，1H)；Mp 98～100℃；EI-MS m/z：468(M⁺). 

实例25：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-39) 

步骤一：1-(4-溴丁基)-3-硝基苯(30) 

将3-硝基苯酚(2.782g，20mmol)和碳酸钾(3.317g，24mmol)溶于30mL DMF中，室温下搅拌1小时后，加入1，4-二溴丙烷(6.909g，32mmol)。过夜搅拌反应，将反应液倒入200mL水中，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机相，用2％氢氧化钠(3×100mL)和水(2×100mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙 酯＝50∶1)，最终得到淡黄色油状液体5.102g，收率93％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.95～2.14(m，4H)，3.50(t，2H，J＝6.3Hz)，4.08(t，2H，J＝5.7Hz)，7.21(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝2.4Hz)，7.42(t，1H，J＝8.4Hz)，7.80～7.83(m，1H). 

步骤二：1-甲基-4-[4-(3-硝基苯氧基)丁基]哌嗪(31) 

操作步骤同实例13步骤二中的化合物12。底物及其用量如下：步骤一得到的1-(4-溴丁基)-3-硝基苯(30)(1.008g，3.68mmol)和1-甲基哌嗪(1.105g，11.03mmol)。最终得黄色油状液体698mg，收率65％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(pent，2H)，1.84(pent，2H)，2.28(s，3H)，2.39～2.54(m，10H)，4.05(t，2H，J＝6.3Hz)，7.20(ddd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，J＝0.9Hz)，7.40(t，1H，J＝8.4Hz)，7.70(t，1H，J＝2.4Hz)，7.80(dq，1H，J＝5.1Hz，J＝0.9Hz). 

步骤三：1-甲基-4-[4-(3-氨基苯氧基)丁基]哌嗪(32) 

将步骤二中得到的1-甲基-4-[4-(3-硝基苯氧基)丁基]哌嗪(31)(303mg，1.0mmol)10mL甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，30mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到淡黄色油状液体254mg，收率94％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.65(pent，2H)，1.77(pent，2H)，2.29(s，3H)，2.37～2.48(m，10H)，3.63(br，2H，NH₂)，3.92(t，2H，J＝6.3Hz)，6.22～6.32(m， 3H)，7.03(t，1H，J＝8.1Hz). 

步骤四：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-39) 

0℃下，将步骤三中得到的1-甲基-4-[4-(3-氨基苯氧基)丁基]哌嗪(32)(243mg，0.92mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(164mg，0.92mmol)。反应搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体240mg，收率59％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.59～1.81(m，10H)，1.99(d，6H，J＝3.0Hz)，2.07(s，3H)，2.30(s，3H)，2.38～2.50(m，10H)，3.93(t，2H，J＝6.3Hz)，4.75(s，1H，NH)，6.46(s，1H，NH)，6.55(ddd，1H，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz，J＝0.9Hz)，6.77(ddd，1H，J＝5.4Hz，J＝1.2Hz，J＝0.9Hz)，6.95(t，1H，J＝2.1Hz)，7.14(t，1H，J＝8.1Hz)；Mp 115～117℃；EI-MS m/z：440(M⁺). 

实例26：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-41) 

步骤一：4-[4-(3-硝基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33) 

操作步骤同实例14步骤一中的化合物14。底物及其用量如下：1-(4-溴丁氧基)-3-硝基苯(30)(548mg，2mmol)(参考实例25步骤一)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(559mg，3mmol)和三乙胺(304mg，3mmol)。最终得黄色油状液体444mg，收率59％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H)，1.69(pent，2H)，1.86(pent，2H)，2.38～2.45(m，6H)，3.44(t，4H，J＝5.1Hz)，4.05(t，2H，J＝6.3Hz)，7.20(ddd，1H，J＝5.4Hz，J＝1.8Hz，J＝0.6Hz)，7.41(t，1H，J＝8.0Hz)，7.70(t，1H，J＝1.8Hz)，7.80(ddd，1H，J＝5.1Hz，J＝1.5Hz，J＝0.9Hz). 

步骤二：4-[4-(3-氨基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34) 

操作步骤同实例14步骤二中的化合物15。底物及其用量如下：步骤一得到的4-[4-(3-硝基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33)(444mg，1.17mmol)和10％Pd/C(10％，44mg)。最终得黄色油状液体387mg，收率95％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.67(pent，2H)，1.75(pent，2H)，2.37～2.42(m，6H)，3.43(t，4H，J＝5.1Hz)，3.92(t，2H，J＝6.3Hz)，6.21～6.31(m，3H)，7.02(t，1H，J＝8.1Hz). 

步骤三：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲 (LH-41) 

操作步骤同实例14步骤二中的化合物LH-29。底物及其用量如下：步骤二得到的4-[4-(3-氨基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34)(187mg，0.54mmol)和金刚烷-1-异氰酸酯(104mg，0.59mmol)。最终得白色粉末状固体282mg，收率99％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.68～1.78(m，10H)，2.01(s，6H)，2.08(s，3H)，2.56(br s，6H)，3.56(br s，4H)，3.95(t，2H，J＝6.3Hz)，4.67(br s，1H，NH)，6.39(br s，1H，NH)，6.55(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝3.0Hz)，6.79(dd，1H，J＝5.7Hz，J＝3.3Hz)，6.95(t，1H，J＝1.8Hz)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)；Mp135～137℃；EI-MS m/z：527(M⁺). 

实例27：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-40) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-41)(241mg，0.46mmol)(参考实例26)溶于10mL二氯甲烷中。0℃下，加入三氟乙酸(0.50mL)。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于20mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)。合并有机相，饱和食盐水(3×20mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得白色粉末状固体134mg，收 率68％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.61～1.80(m，10H)，2.00(s，6H)，2.08(s，3H)，2.41～2.53(m，6H)，2.96(t，4H，J＝4.5Hz)，3.96(t，2H，J＝6.3Hz)，4.69(s，1H，NH)，6.37(s，1H，NH)，6.56(dd，1H，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz)，6.93(t，1H，J＝2.1Hz)，7.15(t，1H，J＝6.6Hz)；Mp94～96℃；EI-MS m/z：426(M⁺). 

实例28：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-42) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-40)(37mg，0.09mmol)(参考实例27)和乙酸酐(11mg，0.10mmol)溶于5mL二氯甲烷中。搅拌反应3小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于30mL乙醚中，水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体28mg，收率69％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.69(s，6H)，2.04～2.11(m，14H)，2.75(m，4H)，2.87(t，2H，J＝7.8Hz)，3.63(t，2H，J＝5.1Hz)，3.99(t，2H，J＝5.4Hz)，6.22(s，1H)，6.72～6.75(m，1H)，6.82～6.93(m，2H)，7.37(s，1H)，8.23～8.26(m，1H)；Mp 76～78℃；EI-MS m/z：468(M⁺). 

实例29：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-43) 

步骤一：1-(4-溴丙基)-4-硝基苯(35) 

将4-硝基苯酚(6.956g，50mmol)和碳酸钾(8.293g，60mmol)溶于70mL DMF中，室温下搅拌2小时后，加入1，4-二溴丙烷(17.026g，79mmol)。过夜搅拌反应，将反应液倒入300mL水中，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机相，用2％氢氧化钠(3×100mL)和水(2×100mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，最终得到黄色蜡状固体13.204g，收率96％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.98～2.10(m，4H)，3.49(t，2H，J＝6.3Hz)，4.09(t，2H，J＝5.7Hz)，6.92～6.96(m，2H)，8.18～8.21(m，2H). 

步骤二：1-甲基-4-[4-(4-硝基苯氧基)丁基]哌嗪(36) 

操作步骤同实例17步骤二中的化合物20。底物及其用量如下：步骤一得到的1-(4-溴丙基)-4-硝基苯(35)(411mg，1.5mmol)和1-甲基哌嗪(451mg，4.5mmol)。最终得黄色油状液体377mg，收率86％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(pent，2H)，1.86(pent，2H)，2.29(s，3H)，2.31～2.58(m，10H)，4.08(t，2H，J＝6.3Hz)，6.92～6.97(m，2H)，8.17～8.22(m，2H). 

步骤三：4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯胺(37) 

将步骤二中得到的1-甲基-4-[4-(4-硝基苯氧基)丁基]哌嗪(36)(147mg，0.5mmol)20mL甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，15mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到淡棕色油状液体120mg，收率91％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.21～2.33(m，10H)，2.86(s，3H)，2.92～3.09(m，10H)，3.90(br，2H，NH₂)，4.46(m，2H)，7.17～7.21(m，2H)，7.28～7.31(m，2H). 

步骤四：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-43) 

0℃下，将步骤三中得到的4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]苯胺(37)(113mg，0.43mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(92mg，0.52mmol)。反应搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体134mg，收率71％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.61～1.70(m，8H)，1.78(pent，2H)，1.96(d，6H，J＝2.7Hz)，2.06(s，3H)，2.30(s，3H)，2.39～2.50(m，10H)，3.94(t，2H，J＝6.3Hz)，4.42(s，1H，NH)，5.97(s，1H，NH)，6.79～6.85(m，2H)，7.11～7.17(m，2H)；Mp 118～121℃；EI-MS m/z：440(M⁺). 

实例30：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-45) 

步骤一：4-[4-(3-硝基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(38) 

将1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯(35)(548mg，2.0mmol)(参考实例29步骤一)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(559mg，3mmol)和三乙胺(304mg，3.0mmo1)溶于30mL四氢呋喃中，氮气保护下，回流，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶解于饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水(1×50mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到黄色粉末状固体588mg，收率78％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H)，1.69(pent，2H)，1.86(pent，2H)，2.38～2.44(m，6H)，3.43(t，4H，J＝5.1Hz)，4.07(t，2H，J＝6.3Hz)，6.91～6.95(m，2H)，8.17～8.22(m，2H). 

步骤二：4-[4-(3-氨基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39) 

将步骤一中得到的4-[4-(3-硝基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(38)(380mg，1.0mmol)25mL甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，38mg)加氢催 化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到白色蜡状固体211mg，收率60％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H)，1.67(pent，2H)，1.74(pent，2H)，2.37～2.42(m，6H)，3.43(t，4H，J＝5.1Hz)，3.89(t，2H，J＝6.0Hz)，6.61～6.64(m，2H)，6.72～6.74(m，2H). 

步骤三：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-45) 

0℃下，将步骤二中得到的4-[4-(3-氨基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39)(221mg，0.60mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(107mg，0.60mmol)。反应搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体299mg，收率95％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67(s，6H)，1.90～2.00(m，8H)，2.07(s，3H)，2.31(s，3H)，2.51～2.56(m，10H)，3.97(t，2H，J＝6.3Hz)，4.69(s，1H，NH)，6.37(s，1H，NH)，6.57(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝1.8Hz)，6.77(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝1.8Hz)，6.97(t，1H，J＝2.1Hz)，7.15(t，1H，J＝8.1Hz)；Mp 82～84℃；EI-MSm/z：526(M⁺). 

实例31：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-44) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{4-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-45)(150mg，0.28mmol)(参考实例30)溶于25mL二氯甲烷中。0℃下，加入三氟乙酸(0.30mL)。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×30mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得白色粉末状固体87mg，收率72％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67(s，6H)，1.91～2.08(m，11H)，2.43～2.56(m，6H)，2.97(t，4H，J＝4.8Hz)，3.99(t，2H，J＝6.3Hz)，4.37(s，1H，NH)，5.90(s，1H，NH)，6.84(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝2.1Hz)，7.15(dd，2H，J＝5.1Hz，J＝2.1Hz)；Mp 87～90℃；ESI-MS m/z：427.4([M+1]⁺). 

实例32：1-(1-金刚烷基)-3-{4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-46) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{4-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-44)(51mg，0.12mmol)(参考实例31)、乙酸酐(15mg，0.14mmol)和三乙胺(0.5mL)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌反应4小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于30mL乙醚中，水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体51mg，收率91％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67～1.83(m，10H)，1.97(s，6H)，2.05～2.09 (m，6H)，2.44～2.48(m，6H)，3.49(s，2H)，3.64(s，2H)，3.93(t，2H，J＝7.8Hz)，4.40(s，1H)，6.03(s，1H)，6.81～6.84(m，2H)，7.14～7.17(m，2H)；Mp 150～152℃；EI-MS m/z：468(M⁺). 

实例33：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}脲(LH-57) 

步骤一：1-(2-溴乙氧基)-3-硝基苯(40) 

将3-硝基苯酚(2.782g，20mmol)和碳酸钾(3.317g，24mmol)溶于30mL DMF中，室温下搅拌1小时后，加入1，2-二溴乙烷(6.012g，32mmol)。过夜搅拌反应，将反应液倒入200mL水中，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机相，用2％氢氧化钠(3×100mL)和水(2×100mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，最终得到淡黄色油状液体787mg，收率16％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.69(t，2H，J＝6.0Hz)，4.38(t，2H，J＝6.0Hz)，7.25～7.28(m，1H)，7.46(t，1H，J＝8.4Hz)，7.74(t，1H，J＝2.4Hz)，7.85～7.88(m，1H). 

步骤二：1-甲基-4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(41) 

将步骤一中得到的1-(2-溴乙氧基)-3-硝基苯(40)(257mg，1.04mmol) 和1-甲基哌嗪(314mg，3.13mmol)溶于25mL四氢呋喃中，60℃下搅拌反应12小时。负压下旋转蒸发除去溶剂，残留物溶解于30mL稀盐酸(2N)中搅拌20分钟。酸液用乙醚洗(2×30mL)后，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10～12。水相用乙醚萃取(3×20mL)。合并有机相，用水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得黄色的油状液体184mg，收率67％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.28(s，3H)，2.46～2.61(m，8H)，2.83(t，2H，J＝5.7Hz)，4.16(t，2H，J＝6.0Hz)，7.20～7.26(m，1H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.73(t，1H，J＝2.4Hz)，7.78～7.82(m，1H). 

步骤三：3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯胺(42) 

将步骤二中得到的1-甲基-4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(41)(166mg，0.63mmol)15mL甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，17mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到淡棕色油状液体142mg，收率96％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.28(s，3H)，2.45～2.48(m，8H)，2.77(t，2H，J＝6.0Hz)，4.05(t，2H，J＝6.0Hz)，6.22～6.32(m，3H)，7.02(t，1H，J＝8.1Hz). 

步骤四：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}脲(LH-57) 

0℃下，将步骤三中得到的3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯胺(42)(125mg，0.53mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(103mg，0.58mmol)。搅拌反应5小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→10∶1)，最终得到白色粉末状固体137mg，收率63％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67～1.68(m，6H)，1.99～2.00(m，6H)，2.07(s，3H)，2.36(s，3H)，2.51～2.69(m，8H)，2.80(t，2H，J＝5.7Hz)，4.06(t，2H，J＝5.7Hz)，4.82(s，1H)，6.56(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝2.4Hz)，6.61(s，1H)，6.582(dd，1H，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz)，6.97(t，1H，J＝2.4Hz)，7.14(t，1H，J＝8.1Hz)；Mp 94～96℃；EI-MS m/z：412(M⁺). 

实例34：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}脲(LH-59) 

步骤一：4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43) 

将1-(2-溴乙基)-3-硝基苯(40)(492mg，2.0mmol)(参考实例33步骤一)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(559mg，3.0mmol)和三乙胺(304mg，3.0mmol)溶于25mL四氢呋喃中，氮气保护下，60℃下搅拌过夜反应。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶解于饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水(1×50mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，最终得到白色蜡状固体274mg，收率39％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.44(s，9H)，2.52(t，4H，J＝5.1Hz)，2.83(t，2H，J＝5.7Hz)，3.44(t，4H，J＝5.1Hz)，4.16(t，2H，J＝5.4Hz)，7.20～7.25(m，1H)，7.41(t，1H，J＝8.1Hz)，7.73(t，1H，J＝2.4Hz)，7.79～7.83(m，1H). 

步骤二：4-[2-(3-氨基苯氧基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44) 

将步骤一中得到的4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43)(254mg，0.72mmol)甲醇(15mL)中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，26mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到棕色油状液体232mg，收率99％。 

步骤三：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}脲 (LH-59) 

0℃下，将步骤二中得到的4-[2-(3-氨基苯氧基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44)(232mg，0.72mmol)溶解于7mL无水二氯甲烷中，搅拌半小时后，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(153mg，0.87mmol)。搅拌反应11小时，减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3→3∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)，最终得到白色粉末状固体321mg，收率89％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.67(s，6H)，2.05(s，6H)，2.07(s，3H)，2.50(t，4H，J＝4.8Hz)，2.78(t，2H，J＝5.4Hz)，3.44(t，4H，J＝5.4Hz)，4.07(t，2H，J＝5.4Hz)，4.77(s，1H，NH)，6.55～6.58(m，2H)，6.73～6.76(m，1H)，7.03(s，1H)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)；Mp 78～80℃；EI-MS m/z：498(M⁺). 

实例35：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}脲(LH-58) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}脲(LH-59)(190mg，0.38mmol)(参考实例34)溶于8mL二氯甲烷中。0℃下搅拌30分钟后，加入三氟乙酸(0.4mL)。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×20mL)洗 后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得白色粉末状固体133mg，收率88％。 

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.72(s，6H)，2.03～2.06(m，9H)，2.82～2.89(m，6H)，3.21(t，4H，J＝5.4Hz)，4.11(t，2H，J＝5.1Hz)，6.50～6.54(m，1H)，6.67～6.71(m，1H)，7.10(t，1H，J＝8.1Hz)，7.18(t，1H，J＝2.1Hz)；Mp 80～82℃；EI-MS m/z：397([M-1]⁺). 

实例36：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}脲(LH-60) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}脲(LH-58)(88mg，0.22mmol)(参考实例35)和乙酸酐(34mg，0.33mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入0.5mL DMF促溶。搅拌反应3小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物中加入水(30mL)，用2％氢氧化钠溶液调节pH值至9～10。二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，最终得到白色粉末状固体78mg，收率80％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.66(s，6H)，2.00(s，6H)，2.07～2.09(m，6H)，2.51～2.58(m，4H)，2.79(t，2H，J＝2.4Hz)，3.47(t，2H，J＝4.8Hz)，3.63(t，2H，J＝5.7Hz)，4.08(t，2H，J＝5.4Hz)，4.75(s，1H)，6.54(s，1H)，6.56～6.57(m，1H)，6.72～6.75(m，lH)，7.07～7.09(m，lH)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)；Mp 73～75℃；EI-MS m/z：440(M⁺). 

实例37：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊氧基]苯基}脲(LH-61) 

步骤一：1-(5-溴戊氧基)-3-硝基苯(45) 

将3-硝基苯酚(2.782g，20mmol)和碳酸钾(3.317g，24mmol)溶于30mL DMF中，室温下搅拌1小时后，加入1，5-二溴戊烷(7.358g，32mmol)。过夜搅拌反应，将反应液倒入200mL水中，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机相，用2％氢氧化钠(3×100mL)和水(2×100mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，最终得到淡黄色油状液体5.421g，收率94％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60～1.71(m，2H)，1.82～2.05(m，4H)，3.46(t，2H，J＝6.6Hz)，4.05(t，2H，J＝6.3Hz)，7.20～7.24(m，1H)，7.42(t，1H，J＝8.4Hz)，7.71(t，1H，J＝2.1Hz)，7.80～7.83(m，1H). 

步骤二：1-甲基-4-[5-(3-硝基苯氧基)戊基]哌嗪(46) 

将步骤一中得到的1-(5-溴戊氧基)-3-硝基苯(45)(864mg，3.0mmol)和1-甲基哌嗪(901mg，9.0mmol)溶于30mL四氢呋喃中，60℃下搅拌反应过夜。负压下旋转蒸发除去溶剂，残留物溶解于60mL稀盐酸(2N)中搅拌20分钟。酸液用乙醚洗(2×30mL)后，用10％的氢氧化钠溶液调节pH值至10～12。水相用乙醚萃取(3×30mL)。合并有机相，用水洗(1×30mL) 后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得黄色的油状液体422mg，收率46％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.43～1.57(m，4H)，1.76～1.83(m，2H)，2.25(s，3H)，2.31～2.43(m，10H)，3.99(t，2H，J＝5.7Hz)，7.15～7.19(m，1H)，7.37(t，1H，J＝8.1Hz)，7.67(t，1H，J＝2.1Hz)，7.74～7.78(m，1H). 

步骤三：1-甲基-4-[5-(3-氨基苯氧基)戊基]哌嗪(47) 

将步骤二中得到的1-甲基-4-[5-(3-硝基苯氧基)戊基]哌嗪(46)(154mg，0.5mmol)10mL甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，15mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应15小时。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到淡棕色油状液体133mg，收率96％。直接进行下一步反应。 

步骤四：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊氧基]苯基}脲(LH-61) 

0℃下，将步骤三中得到的1-甲基-4-[5-(3-氨基苯氧基)戊基]哌嗪(47)(133mg，0.48mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(93mg，0.53mmol)。搅拌反应5小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→20∶1→10∶1)，最终得到白色粉末状固体143mg，收率66％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45～1.58(m，4H)，1.67(s，6H)，1.74～1.79(m，2H)，1.97～2.07(m，11H)，2.29(s，3H)，2.34～2.56(m，10H)，3.92(t，2H，J＝6.3Hz)，4.67(s，1H)，4.67(s，1H)，6.34(s，1H)，6.55～6.57(m，1H)，6.77(dd，1H，J＝6.9Hz，J＝2.1Hz)，6.93(t，1H，J＝2.1Hz)，7.14(t，1H，J＝8.1Hz)；Mp134～137℃；EI-MS m/z：454(M⁺). 

实例38：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)戊氧基]苯基}脲(LH-63) 

步骤一：4-[5-(3-硝基苯氧基)戊基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48) 

将1-(5-溴戊氧基)-3-硝基苯(45)(1.153g，4.0mmol)(参考实例37步骤一)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(1.118g，6.0mmol)和三乙胺(0.84mL，6.0mmol)溶于30mL四氢呋喃中，氮气保护下，60℃下搅拌过夜反应。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶解于饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水(1×50mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，最终得到黄色油状液体544mg，收率35％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.49～1.59(m，4H)，2.35～2.40(m，6H)，3.44(t，4H，J＝5.1Hz)，4.04(t，2H，J＝6.6Hz)，7.19～7.22(m，1H)，7.42(t，1H，J＝8.1Hz)，7.71(t，1H，J＝2.1Hz)，7.79～7.83(m，1H). 

步骤二：4-[5-(3-氨基苯氧基)戊基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(49) 

将步骤一中得到的4-[5-(3-硝基苯氧基)戊基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48)(258mg，0.66mmol)甲醇(15mL)中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，25mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到浅棕色油状液体204mg，收率86％。直接进行下一步反应。 

步骤三：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)戊氧基]苯基}脲(LH-63) 

0℃下，将步骤二中得到的4-[5-(3-氨基苯氧基)戊基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(49)(204mg，0.56mmol)溶解于5mL无水二氯甲烷中，搅拌半小时后，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(109mg，0.62mmol)。搅拌反应14小时，减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲 烷→二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→20∶1)，最终得到白色粉末状固体177mg，收率58％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H)，1.48～1.56(m，4H)，1.70(s，6H)，1.72～1.81(m，2H)，2.00(s，6H)，2.07(s，3H)，2.32～2.39(m，6H)，3.43(t，4H，J＝4.8Hz)，3.92(t，2H，J＝6.6Hz)，4.62(s，1H)，6.24(s，1H)，6.56(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝1.8Hz)，6.73(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝1.8Hz)，6.95(t，1H，J＝1.8Hz)，7.14(t，1H，J＝8.1Hz)；Mp 72～74℃；ESI-MS m/z：541.3([M+1]⁺). 

实例39：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[5-(哌嗪-1-基)戊氧基]苯基}脲(LH-62) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)戊氧基]苯基}脲(LH-63)(152mg，0.28mmol)(参考实例38)溶于6mL二氯甲烷中。0℃下搅拌30分钟后，加入三氟乙酸(0.3mL)。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×20mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1→5∶1)，最终得到白色粉末状固体116mg，收率94％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.43～1.61(m，4H)，1.66～1.68(m，6H)，1.72～1.81(m，2H)，2.00～2.03(m，9H)，2.41(t，2H，J＝6.9Hz)，2.55～2.58(m，4H)，3.01(t，4H，J＝4.8Hz)，3.94(t，2H，J＝6.3Hz)，4.85(s，1H)，6.52～6.57(m，1H)，6.64(s，1H)，6.84～6.88(m，1H)，6.91(t，1H，J＝2.1Hz)，7.15(t，1H，J＝7.8Hz)；Mp 82～84℃；ESI-MS m/z：441.4([M+1]⁺). 

实例40：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)戊氧基]苯基}脲(LH-64) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[5-(哌嗪-1-基)戊氧基]苯基}脲(LH-62)(63mg，0.14mmol)(参考实例39)和乙酸酐(22mg，0.21mmol)溶于5mL二氯甲烷中。搅拌反应3小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物中加入水(30mL)，用半饱和碳酸氢钠溶液洗(2×30mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，最终得到白色粉末状固体54mg，收率78％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46～1.55(m，4H)，1.75(s，6H)，1.75～1.79(m，2H)，1.99～2.00(m，6H)，2.05～2.09(m，6H)，2.34～2.45(m，6H)，3.47(t，2H，J＝5.4Hz)，3.60(t，2H，J＝5.1Hz)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，4.70(s，1H)，6.55(tt，1H，J₁＝6.3Hz，J₂＝1.5Hz)，7.30(tt，1H，J₁＝2.1Hz，J₂＝1.8Hz)，7.00(t，1H，J＝2.1Hz)，7.14(t，2H，J＝8.1Hz)；Mp 136～138℃；EI-MS m/z：482(M⁺). 

实例41：4-{4-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯氧基}丁酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-65) 

步骤一：4-(3-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(50) 

将3-硝基苯酚(209mg，1.50mmol)和碳酸钾(270mg，1.95mmol) 溶于10mL DMF中，室温下搅拌1小时后，加入4-碘丁酸叔丁酯(338mg，1.25mmol)。搅拌反应10小时，将反应液倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用2％氢氧化钠(3×50mL)和水(2×50mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1)，最终得到无色透明油状液体266mg，收率76％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H)，2.10(pent，2H)，2.44(t，2H，J＝7.5Hz)，4.07(t，2H，J＝7.2Hz)，7.19～7.23(m，1H)，7.41(td，1H，J₁＝8.1Hz，J₂＝0.9Hz)，7.71(d，1H，J＝1.2Hz)，7.81(dd，1H，J₁＝8.1Hz，J₂＝2.4Hz). 

步骤二：4-(3-硝基苯氧基)丁酸(51) 

将步骤一得到的4-(3-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(50)(248mg，0.88mmol)溶于10mL二氯甲烷中。0℃下搅拌30分钟后，加入三氟乙酸(2mL)。反应升至室温，搅拌反应2小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，直接用于下一步反应。 

步骤三：4-[4-(3-硝基苯氧基)丁酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52) 

将步骤二得到的4-(3-硝基苯氧基)丁酸(51)(148mg，0.66mmol)、EDCI(127mg，0.66mmol)和HOAt(90mg，0.66mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，0℃下搅拌30分钟后，加入1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(135mg， 0.72mmol)。反应升至室温，加入DIPEA(0.13mL)。搅拌反应5小时，用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠(2×30mL)和饱和食盐水(1×30mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体237mg，收率91％。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.47(s，9H)，2.19(t，2H，J＝6.6Hz)，2.55(t，2H，J＝7.2Hz)，3.40～3.45(m，6H)，3.61(t，2H，J＝4.5Hz)，4.12(t，2H，J＝6.0Hz)，7.20～7.24(m，1H)，7.42(t，1H，J＝8.1Hz)，7.23(t，1H，J＝2.1Hz)，7.79～7.83(m，1H). 

步骤四：4-[4-(3-氨基苯氧基)丁酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(53) 

将步骤三中得到的4-[4-(3-硝基苯氧基)丁酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52)(93mg，0.25mmol)甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，10mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，得到白色粉末状固体174mg，收率97％。直接用于下一步反应。 

步骤五：4-{4-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯氧基}丁酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-65) 

0℃下，将步骤四中得到的4-[4-(3-氨基苯氧基)丁酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(53)(91mg，0.25mmol)溶解于5mL无水二氯甲烷中，搅拌半小时后，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(49mg，0.275mmol)。搅拌过夜反应，减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，最终得到白色粉末状固体118mg，收率87％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.47(s，9H)，1.68(s，6H)，2.08(s，6H)，2.10～2.13(m，5H)，2.52(t，2H，J＝7.5Hz)，3.40～3.44(m，6H)，3.58～3.61(m，2H)，3.99(t，2H，J＝5.7Hz)，4.63(s，1H)，6.32(s，1H)，6.55(dd，1H，J₁＝8.1Hz，J₂＝2.1Hz)，6.75(dd，1H，J₁＝8.1Hz，J₂＝1.2Hz)，6.99(s，1H)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)；Mp 100～104℃；EI-MS m/z：450(M⁺). 

实例42：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-66) 

将4-{4-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯氧基}丁酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-65)(81mg，0.15mmol)(参考实例41)溶于5mL二氯甲烷中。0℃下，加入三氟乙酸(0.2mL)。反应升至室温，搅拌反应10小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于20mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)。合并有机相，饱和食盐水(3×20mL)洗后， 无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得白色粉末状固体58mg，收率88％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(s，6H)，1.99～2.00(m，6H)，2.09～2.16(m，5H)，2.51(t，2H，J＝6.6Hz)，2.83(t，4H，J＝5.4Hz)，3.46(t，2H，J＝5.1Hz)，3.60(t，2H，J＝4.2Hz)，4.01(t，2H，J＝6.0Hz)，4.53(s，1H)，6.16(s，1H)，6.56～6.59(m，1H)，6.73～6.77(m，1H)，6.97(t，1H，J＝2.1Hz)，7.15(t，1H，J＝8.1Hz)；Mp 78～80℃；ESI-MS m/z：441.4([M+1]⁺). 

实例43：1-{3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氧杂丁氧基]苯基}-3-(1-金刚烷基)脲(LH-67) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-66)(30mg，0.07mmol)(参考实例42)、乙酸酐(8mg，0.08mmol)和三乙胺(12μL)溶于5mL二氯甲烷中。搅拌反应2小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于30mL二氯甲烷中，水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，最终得到白色粉末状固体28mg，收率85％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67～1.69(m，6H)，1.99～2.00(m，6H)，2.08～2.16(m，8H)，2.53(t，2H，J＝6.9Hz)，3.42～3.49(m，4H)，3.61～3.67(m，4H)，4.00(t，2H，J＝5.4Hz)，4.57(s，1H)，6.26(s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72(t，1H，J＝8.4Hz)，7.00(s，1H)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)；Mp 90～92℃；EI-MS m/z：482(M⁺). 

实例44：4-{3-{3-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯氧基}丙基}哌嗪-1-甲酸甲酯(LH-29) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-28)(15mg，0.04mmol)(参考实例15)、氯甲酸甲酯(3.3μL，0.04mmol)和三乙胺(10.1μL，0.07mmol)溶于5mL二氯甲烷中。搅拌反应10小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物中加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，最终得到白色粉末状固体13mg，收率76％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.67(s，6H)，1.75～2.07(m，11H)，2.41～2.53(m，6H)，3.48(br s，4H)，3.70(s，3H)，3.98(t，2H，J＝6.0Hz)，4.74(s，1H)，6.48(s，1H)，6.55(d，1H，J＝9.9Hz)，6.71(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03～7.04(m，1H)，7.13(t，1H，J＝6.0Hz)；Mp 158～163℃；EI-MS m/z：470(M⁺). 

实例45：4-{3-{2-[3-(1-金刚烷基)脲基]苯氧基}丙基}哌嗪-1-甲酸甲酯(LH-71) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{2-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}脲(LH-24)(21mg，0.05mmol)(参考实例11)、氯甲酸甲酯(4.7μL，0.06mmol)和三乙胺(14.2μL，0.10mmol)溶于5mL二氯甲烷中。搅拌反应10小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物中加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，最终得到白色粉末状固体21mg，收率88％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(s，6H)，1.97～2.08(m，11H)，2.41～2.44(m，4H)，2.52(t，2H，J＝6.9Hz)，3.50(br s，4H)，3.70(s，3H)，4.05(t，2H，J＝6.0Hz)，4.77(s，1H)，6.78～6.84(m，2H)，6.89～6.92(m，1H)，6.89～6.92(m，1H)，8.00(t，1H，J＝4.8Hz)；Mp 118～121℃；EI-MS m/z：470(M⁺). 

实例46：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(4-对甲苯磺酰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-72) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-40)(22mg，0.05mmol)(参考实例27)、对甲苯磺酰氯(11mg，0.06mmol)溶于5mL二氯甲烷中。搅拌反应3小时。用半饱和碳酸氢钠洗(2×20mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1→二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，最终得到白色粉末状固体21mg，收率87％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.20～1.25(m，4H)，1.53～1.72(m，10H)，1.97(s，6H)，2.05(s，3H)，2.36(t，2H，J＝8.1Hz)，2.42(s，3H)，2.50～2.51(m，4H)，3.00(br s，4H)，3.88(t，2H，J＝7.5Hz)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，6.69(d，1H，J＝8.1Hz)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06～7.13(m，1H)，7.31(d，2H，J＝7.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.1Hz)；Mp 86～89℃；ESI-MS m/z：581.5([M+1]⁺). 

实例47：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-73) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-40)(22mg， 0.05mmol)(参考实例27)、甲磺酰氯(4.3μL，0.06mmol)溶于5mL二氯甲烷中。搅拌反应3小时。用半饱和碳酸氢钠洗(2×20mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1→二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，最终得到白色粉末状固体21mg，收率87％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60～1.66(m，10H)，1.98(s，6H)，2.06(s，3H)，2.42(t，2H，J＝6.9Hz)，2.53(t，4H，J＝4.5Hz)，2.77(s，3H)，3.22(t，4H，J＝4.5Hz)，3.94(t，2H，J＝6.0Hz)，4.82(s，1H)，6.53(d，1H，J＝8.1Hz)，6.63(s，1H)，6.69(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07～7.14(m，2H)；Mp 63～65℃；EI-MS m/z：504(M⁺). 

实例48：1-(1-金刚烷基)-3-{3-{4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丁氧基}苯基}脲(LH-74) 

将1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-40)(43mg，0.10mmol)(参考实例27)和3，4，5-三甲氧基苯甲酸(25mg，0.12mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入HOAt(18mg，0.13mmol)和DIPEA(23μL，0.13mmol)，搅拌10分钟后，加入EDCI(25mg，0.13mmol)。反应10小时。有机相用饱和碳酸氢钠(2×20mL)和饱和食盐水(1×20mL)。有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，最终得到白色粉末状固体43mg，收率69％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.62～1.82(m，10H)，1.99(s，6H)，2.07(s，3H)，2.39～2.50(m，6H)，3.47～3.75(m，4H)，3.85～3.86(m，9H)，3.96(t，2H，J＝6.0Hz)，4.58(s，1H)，6.23(s，1H)，6.55(dd，1H，J＝5.7Hz，J＝2.1Hz)，6.62(s，2H)，6.69(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝0.9Hz)，7.02(s，1H)，7.14(t，1H，J＝5.4Hz). 

实例49：1-(1-金刚烷基)-3-{3-{4-[4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丁氧基} 苯基}脲(LH-75) 

操作步骤同实例48。底物及其用量如下：实例27得到的1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-40)(43mg，0.10mmol)、4-三氟甲基苯甲酸(23mg，0.12mmol)、HOAt(18mg，0.13mmol)、DIPEA(23μL，0.13mmol)和EDCI(25mg，0.13mmol)。最终得白色粉末状固体36mg，收率60％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68～1.82(m，10H)，1.99(m，6H)，2.08(s，3H)，2.38～2.54(m，6H)，3.38(br s，2H)，3.80(br s，2H)，3.97(t，2H，J＝5.7Hz)，4.47(s，1H)，6.04(s，1H)，6.55～6.59(m，1H)，6.67～6.70(m，1H)，7.01(t，1H，J＝2.4Hz)，7.15(t，1H，J＝8.7Hz)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.68(d，2H，J＝8.1Hz). 

实例50：1-(1-金刚烷基)-3-{3-{4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-基]丁氧基}苯基}脲(LH-76) 

操作步骤同实例47。底物及其用量如下：实例27得到的1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-40)(43mg，0.10mmol)和氯乙酰氯(14mg，0.12mmol)。最终得白色粉末状固体37mg，收率74％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.65～1.82(m，10H)，1.99～2.00(m，6H)，2.05～2.08(m，3H)，2.40～2.51(m，6H)，3.52(t，2H，J＝4.8Hz)，3.64(t，2H，J＝4.8Hz)，3.96(t，2H，J＝6.0Hz)，4.07(s，1H)，6.19(s，1H)，6.71(dd，1H，J＝6.0 Hz，J＝2.1Hz)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.02(s，1H)，7.15(t，1H，J＝8.1Hz)；Mp 196～200℃. 

实例51：1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(4-三氟乙酰基)哌嗪-1-基]丁氧基}苯基}脲(LH-81) 

操作步骤同实例28。底物及其用量如下：实例27得到的1-(1-金刚烷基)-3-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]苯基}脲(LH-40)(43mg，0.10mmol)和三氟乙酸酐(25mg，0.12mmol)。最终得白色粉末状固体26mg，收率50％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.61～1.71(m，10H)，1.99～2.00(m，6H)，2.08(s，3H)，2.43(t，2H，J＝7.2Hz)，2.50(t，4H，J＝5.1Hz)，3.60(t，2H，J＝4.5Hz)，3.69(t，2H，J＝6.0Hz)，3.97(t，2H，J＝6.0Hz)，4.50(s，1H)，6.13(s，1H)，6.56～6.59(m，1H)，6.68(d，1H，J＝9.3Hz)，7.03(m，1H)，7.15(t，1H，J＝8.1Hz)；EI-MS m/z：522(M⁺). 

实例52：4-{4-{3-[2-(1-金刚烷基)乙酰氨基]苯氧基}丁基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-90) 

将金刚烷-1-基乙酸(189mg，0.97mmol)、HOBt(132mg，0.97mmol)、EDCI(187mg，0.97mmol)和三乙胺(0.14mL，0.97mmol)溶于10mL二氯甲烷中。搅拌10分钟后，加入溶于二氯甲烷(5mL)的4-[4-(3-氨基苯氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34)(324mg，0.93mmol)(参考实例26步骤二)。反应10小时。有机相用饱和氯化铵(2×15mL)、饱和碳酸氢钠(2×15mL) 和饱和食盐水(1×20mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，最终得到白色粉末状固体70mg，收率14％。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.46(s，9H)，1.74～1.82(m，16H)，1.99(br s，3H)，2.08(s，2H)，2.38～2.42(m，6H)，3.43(t，4H，J＝5.1Hz)，3.98(t，2H，J＝6.3Hz)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(d，1H，J＝6.6Hz)，7.01(s，1H)，7.18(t，1H，J＝9.0Hz)，7.35(s，1H)；Mp 54～57℃；EI-MS m/z：525(M⁺). 

实例53：N-(3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)-2-(1-金刚烷基)乙酰胺(LH-91) 

步骤一：2-(1-金刚烷基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)乙酰胺(54) 

将4-{4-{3-[2-(1-金刚烷基)乙酰氨基]苯氧基}丁基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-90)(40mg，0.08mmol)(参考实例52)溶于5mL二氯甲烷中。0℃下搅拌半小时后，加入三氟乙酸(0.15mL)。反应升至室温，搅拌反应10小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×30mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得到淡黄色油状液体27mg，收率83％。 

步骤二：N-(3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)-2-(1-金刚烷基)乙酰胺(LH-91) 

将步骤一得到的2-(1-金刚烷基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)乙酰胺(54)(8mg，0.019mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入1滴三乙胺，搅拌10分钟后加入乙酸酐(2μL，0.021mmol)。搅拌反应2小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，最终得到白色粘稠状液体6mg，收率68％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.62～1.85(br s，16H)，1.99(br s，3H)，2.08～2.11(m，5H)，2.39～2.46(m，6H)，3.45～3.48(m，2H)，3.60～3.64(m，2H)，3.99(t，2H，J＝6.0Hz)，6.63(dd，1H，J₁＝5.7Hz，J₂＝2.7Hz)6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.03(s，1H)，7.18(t，1H，J＝8.1Hz)，7.39(s，1H)；EI-MS m/z：467(M⁺). 

实例54：N-(3-(4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)-2-(1-金刚烷基)乙酰胺(LH-92) 

将2-(1-金刚烷基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)乙酰胺(54)(16mg，0.038mmol)(参考实例53步骤一)溶于5mL二氯甲烷中，加入1滴三乙胺，搅拌10分钟后加入甲磺酰氯(3.3μL，0.041mmol)。搅拌反应3小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→ 二氯甲烷∶甲醇＝40∶1→二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，最终得到黄色粉末状固体17mg，收率90％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68～1.82(m，16H)，1.99(br s，3H)，2.08(s，2H)，2.46(m，2H)，2.54～2.58(m，4H)，2.77(s，3H)，3.23～3.26(m，4H)，3.99(t，2H，J＝5.7Hz)，6.63(dd，1H，J₁＝6.3Hz，J₂＝1.8Hz)，6.84(dd，1H，J₁＝5.4Hz，J₂＝2.1Hz)，7.00(s，1H)，7.18(t，1H，J＝8.4Hz)，7.41(t，1H，J＝2.4Hz)；EI-MS m/z：503(M⁺). 

实例55：4-{4-{4-[(3-叔丁基脲基)甲基]哌啶-1-yl}-4-氧代丁酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-54) 

步骤一：4-{4-[(3-叔丁基脲基)甲基]哌啶-1-基}-4-氧代丁酸(55) 

将1-(1-金刚烷基)-3-(哌啶-4-基甲基)脲盐酸盐(164mg，0.5mmol)和三乙胺(0.5mL)溶于5mL二氯甲烷中。加入丁二酸酐(75mg，0.75mmol)。搅拌反应过夜。有机相用2N盐酸(2×10mL)和水(1×10mL)洗。无水硫酸钠干燥，减压将溶剂旋转蒸发除去，得白色粉末状固体160mg，收率82％。 

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.81～0.89(m，2H)，1.58～1.63(m，9H)， 1.76(s，6H)，1.97(s，3H)，2.40～2.45(m，5H)，2.81(d，2H，J＝6.0Hz)，2.89～2.97(m，1H)，3.82～3.87(m，1H)，4.30～4.34(m，1H)，5.72(s，1H). 

步骤二：4-{4-{4-[(3-叔丁基脲基)甲基]哌啶-1-yl}-4-氧代丁酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-54) 

冰浴下，将步骤一得到的4-{4-[(3-叔丁基脲基)甲基]哌啶-1-基}-4-氧代丁酸(55)(78mg，0.20mmol)和DIPEA(0.5mL)溶解于5mL二氯甲烷中。搅拌10分钟后，加入HOBt(32mg，0.24mmol)和1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(45mg，0.24mmol)。搅拌20分钟后，加入EDCI(46mg，0.24mmol)。搅拌过夜反应。有机相用饱和氯化铵(2×20mL)、饱和碳酸氢钠(2×20mL)和饱和食盐水(1×20mL)。有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体106mg，收率95％。 

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.06～1.21(m，2H)，1.46(s，9H)，1.66～1.77(m，9H)，1.95(s，6H)，2.06(s，3H)，2.54(t，1H，J＝12.6Hz)，2.93～3.10(m，2H)，3.40～3.59(m，8H)，3.92～3.97(m，8H)，4.55～4.60(m，1H)；EI-MS m/z：559(M⁺). 

实例56：1-叔丁基-3-{{1-[4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基}脲(LH-53) 

将4-{4-{4-[(3-叔丁基脲基)甲基]哌啶-1-基}-4-氧代丁酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-54)(80mg，0.14mmol)(参考实例55)溶于15mL二氯甲烷中。0℃下，加入三氟乙酸(0.15mL)。反应升至室温，搅拌过夜。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×30mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体33mg，收率50％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.06～1.22(m，2H)，1.56～1.78(m，11H)，1.94(m，6H)，2.06(s，3H)，2.14～2.25(m，4H)，2.50～2.60(m，1H)，2.66～2.68(m，2H)，2.95～3.05(m，5H)，3.61～3.71(m，3H)，3.94～3.97(m，1H)，4.27(s，1H)，4.49～4.58(m，1H). 

实例57：1-叔丁基-3-{{1-[4-氧代-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基}脲(LH-55) 

将1-叔丁基-3-{{1-[4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁酰基]哌啶-4-基}甲基}脲(LH-53)(24mg，0.05mmol)(参考实例56)、乙酸酐(8mg，0.08mmol)和三乙胺(8μL)溶于二氯甲烷(5mL)中。搅拌过夜反应。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于30mL乙醚中，水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干 燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体9mg，收率35％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.07～1.22(m，2H)，1.65～1.67(m，9H)，1.94～1.95(m，6H)，2.03～2.08(m，3H)，2.11(s，3H)，2.51～2.59(m，1H)，2.68(s，4H)，2.95～3.05(m，3H)，3.43～3.66(m，8H)，3.92～3.97(m，1H)，4.55～4.60(m，1H). 

实例58：4-{3-{5-[3-(1-金刚烷基)脲基]喹啉-8-基氧代}丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-68) 

步骤一：8-(3-溴丙氧基)-5-硝基喹啉(56) 

将5-硝基喹啉-8-醇(911mg，5mmol)和碳酸钾(1.037g，7.5mmol)溶于30mL乙腈中，室温下搅拌2小时后，加入1，3-二溴丙烷(5.047g，25mmol)。80℃下，过夜搅拌反应，将反应液倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用2％氢氧化钠(3×50mL)和水(2×50mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，最终得到淡黄色粉末状固体432mg，收率28％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.57(pent，2H)，3.69(t，2H，J＝6.3Hz)，4.48(t，2H，J＝6.3Hz)，7.11(d，1H，J＝9.0Hz)，7.67(q，1H)，8.50(d，1H，J＝9.0Hz)，9.01(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝1.5Hz)，9.19(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝1.5Hz). 

步骤二：4-(3-(5-硝基喹啉-8-基氧代)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57) 

将步骤一得到的8-(3-溴丙氧基)-5-硝基喹啉(56)(300mg，0.96mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1)(359mg，1.93mmol)和三乙胺(195mg，1.93mmol)溶于15mL四氢呋喃中，氮气保护下，回流，搅拌反应16小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶解于饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水(1×50mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到黄色粉末状固体272mg，收率68％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.39(s，9H)，2.23(pent，2H)，2.40(br s，4H)，2.58(t，2H，J＝6.6Hz)，3.41(br s，4H)，4.42(t，2H，J＝6.6Hz)，7.10(d，1H，J＝9.0Hz)，7.64～7.68(m，1H)，8.49(d，1H，J＝9.0Hz)，9.00～9.01(m，1H)，9.19(d，1H，J＝9.0Hz). 

步骤三：4-(3-(5-氨基喹啉-8-基氧代)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58) 

将步骤二中得到的4-(3-(5-硝基喹啉-8-基氧代)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57)(83mg，0.2mmol)10mL甲醇中，加入10％Pd/C(10％(w/w)，17mg)加氢催化剂。抽真空，灌入氢气，搅拌反应过夜。滤去Pd/C，减压将溶剂旋转蒸发除去，直接用于下一步反应。 

步骤四：4-{3-{5-[3-(1-金刚烷基)脲基]喹啉-8-基氧代}丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-68) 

将步骤三中得到的4-(3-(5-氨基喹啉-8-基氧代)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58)溶解于5mL无水二氯甲烷中，逐滴加入溶解于10mL无水二氯甲烷的金刚烷-1-异氰酸酯(39mg，0.22mmol)。搅拌反应6小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→10∶1)，最终得到土黄色粉末状固体62mg，收率55％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.62(s，6H)，1.87～1.88(m，6H)， 2.02(s，3H)，2.16(pent，2H)，2.44(t，4H，J＝4.5Hz)，2.62(t，2H，J＝6.9Hz)，3.44(t，4H，J＝4.5Hz)，4.22(s，1H)，4.33(t，2H，J＝6.9Hz)，6.03(s，1H)，7.05(d，1H，J＝6.9Hz)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.50(q，1H)，8.37(dd，1H，J＝6.9Hz，J＝1.8Hz)，8.98(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝1.8Hz). 

实例59：1-{8-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-5-基}-3-(1-金刚烷基)脲(LH-69) 

步骤一：1-(1-金刚烷基)-3-(8-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-5-基)脲(59) 

将4-{3-{5-[3-(1-金刚烷基)脲基]喹啉-8-基氧代}丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LH-68)(50mg，0.089mmol)(参考实例58)溶于5mL二氯甲烷中。0℃下，加入三氟乙酸(0.1mL)。搅拌反应3小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于10mL水中，用5％氢氧化钠溶液碱化溶液。水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)。合并有机相，饱和食盐水(2×20mL)洗后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，最终得白色粉末状固体，直接用于下一步反应。 

步骤二：1-{8-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-5-基}-3-(1-金刚烷基)脲 (LH-69) 

将步骤一得到的1-(1-金刚烷基)-3-(8-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-5-基)脲(59)、乙酸酐(11mg，0.11mmo1)和三乙胺(11mg，0.11mmo1)溶于二氯甲烷(5mL)中。搅拌反应6小时。减压将溶剂旋转蒸发除去，残余物溶于30mL乙醚中，水洗(1×30mL)后，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂旋转蒸发除去，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，最终得到白色粉末状固体15mg，收率33％。 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.62(s，6H)，1.90(s，6H)，2.02(s，3H)，2.08(s，3H)，2.22(pent，2H)，2.53～2.57(m，4H)，2.70(t，2H，J＝6.9Hz)，3.50～3.52(m，2H)，3.64～3.66(m，2H)，4.29(t，2H，J＝6.3Hz)，4.63(s，1H)，6.59(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40～7.48(m，2H)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，8.90～8.91(m，1H). 

活性测试实施例1 

重组人可溶性环氧水解酶由杆状病毒表达系统获得。纯化使用亲和色谱法，纯度大于97％。IC₅₀值的测试采用下述方法： 

测试抑制活性的方法是通过基于荧光的高通量测试。将抑制剂10mM的二甲亚砜溶液连续地被以10倍量增加的BisTris-盐酸缓冲溶液(25mM，pH＝7.0，包含0.1mg/mL的BSA)(缓冲溶液A)稀释。在一黑色的96孔板 中，每个孔内加入20μL稀释的抑制剂溶液或缓冲液，之后每个孔内再加入130μL、浓度约为0.4μg/mL、溶解于缓冲溶液A的人可溶性环氧水解酶。混合均匀，在室温下预培养5分钟后，加入50μL、浓度为200μM、溶解于缓冲溶液A∶二甲亚砜＝96∶4的溶液中的底物((3-苯基环氧基)乙酸-氰基(6-甲氧基萘-2-基)甲酯，PHOME)，最终使[S]_最终＝50μM，[E]_最终≈4nM([S]指底物(PHOME)的浓度、[E]指人可溶性环氧水解酶的浓度)。混合均匀后，在暗室中室温(25℃)下预培养90分钟。活性的测试是通过检测形成的6-甲氧基-2-萘甲醛的相对量获得，其316nm的激发波长和460nm的发射波长由SpectraMax M-2荧光计检测。 

表1：各化合物活性以及熔点列 

这些含有哌嗪结构的脲类或酰胺类化合物对环氧水解酶的抑制活性都在纳摩尔级别，大部分的半抑制浓度IC₅₀都在10纳摩尔以下，而且熔点普遍都低于文献报道的1，3-二取代脲类环氧水解酶抑制剂(Kim，I.-H.；Morisseau，C.；Watanabe，T.；Hammock，B.D.Design，synthesis，and biological activity of1，3-disubstituted ureas as potent inhibitors of the soluble epoxide hydrolase ofincreased water solubility.J.Med.Chem.2004，47，2110-2122.)，具有强效的活性和很好的适宜制剂的物理性质。哌嗪结构的存在可以增加分子的极性和水溶性，从而降低化合物的熔点。 

这些含有哌嗪结构的脲类或酰胺类化合物中，我们选取其中的11化合物测试其水溶性，并测定了其中6个最具代表性的化合物的老鼠体内的药物代谢参数，数据如下： 

表2 

*其中AUDA为 是文献报道的代表性脲类环氧水解酶抑制剂，在这里作为参考化合物。(Kim，I.-H.；Tsai，H.-J.；Nishi，K.；Kasagami，T.；Morisseau，C.；Hammock，B.D.1，3-Disubstitutedureas functionalized with ether groups are potent inhibitors of the soluble epoxidehydrolase with improved pharmacokinetic properties.J.Med.Chem.2007，50，5217-5226.)。根据表中的数据，本发明的化合物比AUDA具有更高的水溶性，更长的半衰期(体内更稳定)以及更高的药-时曲线下面积AUC。AUC值表示一个药在体内有多少量以及停留多长时间，它与药物的系统吸收以及代谢、消除有关。AUC值越大，表明这个药的代谢动力学性质越好。 

本发明的化合物通过进一步的官能化以获得更高的活性，所引入的哌嗪结构明显提高了水溶性，从而有效改善了由该化合物制备得到的环氧水解酶抑制剂的口服生物利用度。 

本领域技术人员可以了解上述实例仅是示例性的，并不对本发明构成任何限制，任何不偏离本发明的实质的修改和变化均在本发明的保护范围内。