N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-苯甲酰胺及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一类具有抗植物病毒作用和抗癌作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-苯甲酰胺类化合物及其制备方法，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以取代苯甲酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑胺、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应，合成了含取代苯甲酸的苯并噻唑环邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，该类化合物具有抗植物病毒活性和抗癌活性。

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗植物病毒作用的含苯并噻唑环邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物的合成及其制备方法。

背景技术

邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物是一类具有良好生物活性的鱼尼汀受体类似物，以鱼尼汀受体为母体进行结构修饰为新农药的创制开辟了新的领域。目前，已有几个商品化的产品出现，如日本农药公司、拜耳公司和杜邦公司发现的两个广谱的鱼尼汀受体结构的合成杀虫剂氟虫酰胺和氯虫酰胺等。邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物与鱼尼汀碱具有相同的作用特性，不仅对害虫有着优异的杀虫活性，而且对哺乳动物安全。

2005年Lahm等(Lahm，G.P.；Selby，T.P.；Freudenberger，J.H.；Stevenson，T.M.；Myers，B.J.；Seburyamo，G.；Smith，B.K.；Flexner，L.；Clark，C.E.；Cordova，D.Insecticidal anthranilic diamides：A new class of potent ryanodine receptoractivators[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2005，25(22)，4898-4906.)以三氟乙酰乙酸乙酯、取代苯肼、取代邻氨基苯甲酸、3-(三氟甲基)-1H-吡唑、2，3-二氯吡啶为原料合成一系列新颖的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，其中部分化合物可以抑制细胞内钙的释放来引发了鱼尼汀受体，对鳞翅目害虫草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)、绿棉铃虫(HeliothisVirescens)、小菜蛾(Plutellaxylostella)具有很好的杀虫活性。

2006年，Masanori等(Masanori，T.；Hayami，N.；Kazuyuki，S.；Shinsuke，F.；Hideo，K.；Eiji，K.；Tateki，N，；Takashi，F.；Toshiaki，S.；Akira，S.Phthalic aciddiamide derivatives，agricultural and horticultural insecticides and a method forapplication of the insecticides[P].EP 1700844(A1)，2006.)报道了一类具有较好的杀虫活性邻苯二甲酸双酰胺衍生物，在500×10^-6浓度下大部分化合物对农业和园艺害虫有较好活性。

2006年，Jeanguenat等(Jeanguenat，A.；Osullivan，A.C.Anthranilamidederivatives as insecticides[P].WO 2006061200，2006[Chem.Abstr.2006，145，62886].)报道了一类邻位甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，在浓度为400mg/L，化合物对烟蚜、豆蚜、小菜蛾、烟蚜夜蛾、斜纹夜蛾等致死率在80％以上。

2006年，Richards等(Richards，M.L.；Lio，S.C.；Sinha，A.；Banie，H.；Thomas，R.J.；Major，M.；Tanji，M.；Sircar，J.C.Substituted 2-phenyl-benzimidazolederivativesL：novel compounds that suppress key markers of allergy[J].Tetrahedron，

2007年，Lu，Ding等(Lu，D.；Vince，R.Discovery of potent HIV-1 proteaseinhibitors incorporating sultoximine functionality[J].Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，2007，17(20)，5614-5619.)设计合成了一系列含砜亚胺结构的双酰胺化合物，活性测试表明该类化合物对HIV-1蛋白酶具有较好的抑制作用。活性最好的化合物在10μM对HIV-1蛋白酶的抑制率达87％，抗HIV-1蛋白酶IC₅₀为2.5nM、抗HIV-1的IC₅₀为408nM。

2007年，Loiseleur等(Loiseleur，O.；Durieux，P.；Trah，S.；Edmunds，A.；Jeanguenat，A；Stoller，A.；Hughes，D.J.Preparation of pyrazole derivatives aspesticides[P].WO 2007093402，2007[Chem.Abstr.2007，147，55334].)报道了一类含吡唑的双酰胺类化合物，在浓度为400×10^-6，该化合物对烟芽夜蛾(Heliothisvirescens)、小菜蛾(Plutella xvlostella)、玉米根蚜蝇(Diabrotica balteata)的致死率都在80％以上。

2008年，李斌等(李斌，杨文辉.1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用[P].CN 101333213，2008[Chem.Abstr.2008，150，168341].)报道了一类吡唑酰胺类化合物，在浓度为10mg/L，化合物对甜菜夜蛾的致死率在90％以上。

2008年，David等(David，C.A.；Lahm，G.P.；Smith，B.K.；Barry，J.D.；Clagg，D.G.Synthesis of insecticidal fluorinated anthranilic diamides[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry，2008，16(6)，3163-3170.)以氯虫酰胺为先导，设计合成了一系列的高活性含氟的邻氨基苯甲酸二胺类杀虫剂，生物活性测试表明：该类化合物对桃蚜和棉蚜的抑制活性较高，其中部分化合物在250×10-6浓度下为100％。

2008年，Scott，D.A.等(Scott，D.A.；Aquila，B.M.；Bebernitz，G.A.；Cook，D.J.；Deegan，T.L.；Hattersley，M.M.；Ioannidis，S.；Lyne，P.D.；Omer，C.A.；Ye，M.；Zheng，X.L.Pyridyl and thiazolyl bisamides CSF-1R inhibitors for the treatment ofcancer[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，200818(17)，4794-4797.)以间氨基苯甲酸、取代苯甲酸为原料设计合成了含噻唑、吡啶等杂环的双酰胺化合物，该了化合物对受体络氨酸激酶具有较好的抑制活性，构效关系表明噻唑类衍生物IC50普遍优于吡啶类化合物。

苯并噻唑类化合物也被发现具有较好的抗菌活性，自从20世纪60年代美国贝克曼公司研制苯噻硫氰(benthiazole)杀菌剂以来，该类化合物的分子设计和合成及生物活性研究是农药创制的热点。

2002年，El-Gaby等(El-Gaby，M.A.；Micky，J.；Tahol，N.Antimicrobialactivity of some novel thiourea，hydrazine，fused pyrimidine and 2-(4-substituted)aniline benzoazole derivatives containing sulfonamide moieties[J].Journal of ChineseChemical Society，2002，49，407-414.)以4-氨基苯磺酰胺和硫代光气反应合成了含苯磺酰胺的异硫氰酸酯，该异硫氰酸酯再与N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺中回流数小时，合成了具有杀菌活性的苯并苯并噻唑衍生物，采用生长速率法，对该类化合物进行杀菌活性测试，活性测试表明：在1.0mg/ml的浓度下，该类化合物对变形杆菌有较高的抑制活性；其中一化合物对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、青霉素(Penicillium)有中等的抑制活性；另一化合物对灵杆菌、曲美霉菌的抑制活性较弱。

2006年，侯太学等(侯学太，王敏，江树人.苯并噻二唑类和苯并噻唑类化合物的合成及生物活性研究[J].农药，2006，45(12)，812-817.))报道了在苯并噻唑为母体结构的基础上，以间氨基苯甲酸为原料，经过酯化、闭环、酰胺化合成了一系列苯并噻唑类化合物，生物活性测试表明：在离体条件下，部分化合物在1.0mg/L对黄瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在60％左右，在中离体条件下，部分化合物在1.0mg/mL的浓度下对黄瓜灰霉病没有抑制作用；在活体条件下，对黄瓜灰霉病的抑制率也较高。

从背景技术可知，双酰胺类化合物如氯虫酰胺具有较好的杀虫活性，对哺乳动物安全，苯并噻唑类化合物如苯噻菌胺具有较好的抗菌活性，对水稻纹枯病有优异的防效，但含苯并噻唑的吡唑酰胺类得双酰胺化合物尚无人合成过，而且含苯并噻唑的吡唑酰胺类得双酰胺化合物用在植物病毒的研究更无人研究过。

发明内容

本发明目的在于设计合成了一系列结构新颖的邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类衍生物，该类化合物既具有双酰胺结构，也含有苯并噻唑结构，并对该系列化合物进行了合成方法和抗烟草花叶病毒病(TMV)及抗黄瓜花病毒病(CMV)的新农药创制和作为抗癌药物研究。其结构通式(I)如下：

其中R₁为(1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基；

R₂为(1)卤原子；(2)C1-6烷基；(3)C1-6烷氧基；

R₃为(1)氢；(2)单取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基。

本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基；卤原子可为氟、氯、溴或碘。

本发明内容中，化合物的用途是作为植物病毒抑制剂，特别是对烟草花叶病毒病(TMV)和黄瓜花叶病毒(CMV)有着很好的活性。

本发明内容中，化合物的用途是作为抗肿瘤制剂，特别是对人乳腺癌细胞(Bcap-37)有着很好的活性。

本发明通式(I)化合物的制备方法是以取代苯甲酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应合成，合成路线如下：

第一步：取代苯甲酰氯的制备

取一定量的取代苯甲酸于100ml的三口瓶中(带温度计、干燥管和尾气吸收装置)，然后向其中加入二氯亚砜，加热回流数小时，反应完全，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量的二氯亚砜，得产物；

第二步：2-取代苯甲酰胺基苯甲酸的制备

取一定量的2-氨基-取代苯甲酸于250ml的三口瓶中，然后向反应瓶中加入二氯甲烷，然后向其中加入三乙胺溶液，直到溶液澄清，然后将已制备好的酰氯用二氯甲烷稀释之后，逐滴滴入到反应液中，常温搅拌，反应体系中析出大量固体，TLC跟踪，反应完全，抽滤得固体，水洗，二氯甲烷洗，然后将滤液脱溶得固体，水洗，抽滤得固体，将两份固体合并得产物；

第三步：苯并噁嗪酮的制备

取一定量的酰胺酸于100ml的三口瓶中，向其中加入适量的醋酸酐于三口瓶中，加热回流数小时，静置，冷却析出固体，抽滤，水洗，得产物；

第四步：2-取代苯甲酰胺基N-(苯并[d]噻唑-2基)取代苯甲酰胺的制备

向100ml的三口瓶中加入适量的取代苯并噁嗪酮，然后向其中加入乙腈，搅拌使其溶解，然后向反应体系中加入碳酸钾(烘干)和苯并噻唑氨，加热回流，TLC跟踪，反应完全，过滤，脱溶，DMF和水重结晶，抽滤，得产物；

本步骤适用于所有上述目标化合物N-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代苯甲酰胺的合成。

具体实施方式

实施例一、化合物N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺(化合物编号为a)的合成：

(1)2，4-二氯苯甲酰氯的合成

取14.32g(0.075mol)的2，4-二氯苯甲酸于100ml的三口瓶中(带温度计、干燥管和尾气吸收装置)，然后向其中加入20ml二氯亚砜，加热回流10小时，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量的二氯亚砜，得10.99g液体；

(2)2-(2，4-二氯苯甲酰胺基)苯甲酸的合成

取8.83g(0.064mol)的邻氨基苯甲酸于250ml的三口瓶中，然后向反应瓶中加入30ml的二氯甲烷，然后向其中加入3ml三乙胺溶液，直到溶液呈棕色澄清，然后将已制备好的酰氯用30ml的二氯甲烷稀释之后，逐滴滴入到反应液中，常温搅拌，1h后反应体系中析出大量的白色固体，10h反应完全，抽滤得白色固体，水洗，二氯甲烷洗，然后将滤液脱溶得固体，水洗，抽滤得固体，将两份固体合并得产物，无水乙醇重结晶，得微黄色晶体，产率：65％，mp：214-216℃；

(3)2-(2，4-二氯苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

取4.48g2-(2，4-二氯苯甲酰胺基)苯甲酸(0.014mol)于50ml的三口瓶中，向其中加入15ml的醋酸酐于三口瓶中，加热回流5h，静置，冷却析出白色固体，水洗，烘干，丙酮重结晶，得产物，产率：78％，mp：197-198℃；

(4)N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺的合成

向100ml的三口瓶中加入0.61g(0.002mol)的2-(2，4-二氯苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成，然后向其中加入30ml的乙腈，搅拌使其溶解，然后向反应体系中加入0.27g(0.002mol)的碳酸钾(烘干)和0.35g(0.002mol)的2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑，加热回流8h，反应完全，过滤，脱溶，用DMF和水重结晶或者硅胶柱层析分离纯化，得黄色固体，产率：47％，mp：＞250℃。

实施例二、化合物N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺(化合物编号为b)的合成

(1)2，4-二氯苯甲酰氯的合成

如实施例一(1)条件和方法合成；

(2)2-(2，4-二氯苯甲酰胺基)苯甲酸的合成

如实施例一(2)条件和方法合成；

(3)2-(2，4-二氯苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实施例一(3)条件和方法合成；

(4)N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺的合成

如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g2-氨基-6-甲基苯并噻唑，反应时间6h，得淡黄色固体，产率：40％，mp：228-229℃。

实施例三、化合物N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺(化合物编号为c)的合成

(1)2，4-二氯苯甲酰氯的合成

如实施例一(1)条件和方法合成；

(2)2-(2，4-二氯苯甲酰胺基)苯甲酸的合成

如实施例一(2)条件和方法合成；

(3)2-(2，4-二氯苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实施例一(3)条件和方法合成；

(4)N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺的合成

如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.37g2-氨基-6-氯苯并噻唑，反应时间9h，得白色固体，产率：37％，mp：＞250℃。

实施例四、化合物N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺(化合物编号为d)的合成

(1)2，4-二氯苯甲酰氯的合成

如实施例一(1)条件和方法合成；

(2)2-(2，4-二氯苯甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸的合成

如实施例一(2)条件和方法合成，区别在于加入2-氨基-3-甲基苯甲酸；

(3)8-甲基-2-(2，4-二氯苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(2，4-二氯苯甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸；

(4)N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺的合成

如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.36g2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，反应时间5h，得淡黄色固体，产率：34％，mp：218-220℃。

实施例五、化合物N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3-氯苯甲酰胺(化合物编号为e)的合成

(1)3-氯苯甲酰氯的合成

如实施例一(1)条件和方法合成，区别在于加入3-氯苯甲酸；

(2)2-(3-氯苯甲酰胺基)苯甲酸的合成

如实施例一(2)条件和方法合成，区别在于加入3-氯苯甲酰氯；

(3)2-(3-氯苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(3-氯苯甲酰胺基)苯甲酸；

(4)N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3-氯苯甲酰胺的合成

如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g(0.002ml)2-氨基-4-甲基苯并噻唑，反应时间10h，得白色固体，产率：36％，mp：192-194℃。

实施例六、化合物N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-3-氯苯甲酰胺(化合物编号为f)的合成

(1)3-氯苯甲酰氯的合成

如实施例五(1)条件和方法合成；

(2)2-(3-氯苯甲酰胺基)苯甲酸的合成

如实施例五(2)条件和方法合成；

(3)2-(3-氯苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实施例五(3)条件和方法合成；

(4)N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-3-氯苯甲酰胺的合成

如实施例五(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g2-氨基-4-甲基苯并噻唑，反应时间：6h，得淡黄色粉末，产率：41％，熔点：236-238℃。

实施例七、化合物N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物编号为g)的合成

(1)3，4-二甲氧基苯甲酰氯的合成

如实施例一(1)条件和方法合成，区别在于加入3，4-二甲氧基苯甲酸；

(2)2-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酸的合成

如实施例一(2)条件和方法合成，区别在于加入3，4-二甲氧基苯甲酰氯；

(3)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酸；

(4)N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的合成

如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.39g2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑，反应时间：7h，得淡黄色固体，产率：33％，mp：＞250℃。

实施例八、化合物N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物编号为h)的合成

(1)3，4-二甲氧基苯甲酰氯的合成

如实例七(1)条件和方法合成；

(2)2-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例七(2)条件和方法合成；

(3)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例七(3)条件和方法合成；

(4)N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的合成

如实例七(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g(0.002mol)的2-氨基-4-甲基苯并噻唑，反应时间15h，得淡黄色固体，产率：33％，mp：＞250℃。

实施例九、化合物N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物编号为i)的合成

(1)2-甲氧基苯甲酰氯的合成

如实例八(1)条件和方法合成，区别在于加入2-甲氧基苯甲酸；

(2)2-(2-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例八(2)条件和方法合成，区别在于加入2-甲氧基苯甲酰氯；

(3)2-(2-甲氧基苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例八(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(2-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酸；

(4)N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

如实例八(4)条件和方法合成，区别在于加入0.39g的2-氨基-6乙氧基苯并噻唑，反应时间10h，得淡黄色固体，产率：33％，mp：241-242℃。

实施例十、化合物N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物编号为j)的合成

(1)2-甲氧基苯甲酰氯的合成

如实例九(1)条件和方法合成；

(2)2-(2-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例九(2)条件和方法合成；

(3)2-(2-甲氧基苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例九(3)条件和方法合成；

(4)N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

如实例九(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g的2-氨基-4-甲基苯并噻唑，反应时间8h，得淡黄色固体，产率：40.5％，mp：＞250℃。

实施例十一、化合物N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物编号为k)的合成

(1)2-甲基苯甲酰氯的合成

如实例九(1)条件和方法合成；

(2)2-(2-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例九(2)条件和方法合成；

(3)2-(2-甲氧基苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例九(3)条件和方法合成；

(4)N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

如实例八(4)条件和方法合成，区别在于加入0.36g的2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，反应时间7.5h，产率：37％，mp：218-219℃。

实施例十二、化合物N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氟苯甲酰胺(化合物编号为1)的合成

(1)4-氟苯甲酰氯的合成

如实例一(1)条件和方法合成，区别在于加入4-氟苯甲酸；

(2)2-(4-氟苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例一(2)条件和方法合成，区别在于加入4-氟苯甲酰氯；

(3)2-(4-氟苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例一(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(4-氟苯甲酰胺)苯甲酸；

(4)N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氟苯甲酰胺的合成

如实例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g的2-氨基-6-甲基苯并噻唑，反应时间11h，得淡黄色固体，产率：47％，mp：＞250℃。

实施例十三、化合物N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氟苯甲酰胺(化合物编号为m)的合成

(1)4-氟苯甲酰氯的合成

如实例十二(1)条件和方法合成；

(2)2-(4-氟苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例十二(2)条件和方法合成；

(3)2-(4-氟苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例十二(3)条件和方法合成；

(4)N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氟苯甲酰的合成

如实例十二(4)条件和方法合成，区别在于加入0.34g的2-氨基-6-氟苯并噻唑，反应时间15h，得白色固体，产率：31％，熔点：234-236℃。

实施例十四、化合物N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氟苯甲酰胺(化合物编号为n)的合成

(1)4-氟苯甲酰氯的合成

如实例十二(1)条件和方法合成；

(2)2-(4-氟苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例十二(2)条件和方法合成；

(3)2-(4-氟苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例十二(3)条件和方法合成；

(4)N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氟苯甲酰胺的合成

如实例八(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g的2-氨基-4-甲基苯并噻唑，反应时间13h，得微黄色粉末，产率：33％，熔点：205-207℃。

实施例十五、化合物N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺(化合物编号为o)的合成

(1)4-氟苯甲酰氯的合成

如实例一(1)条件和方法合成；

(2)2-(4-氟苯甲酰胺)-3-甲基苯甲酸的合成

如实例一(2)条件和方法合成，区别在于加入2-氨基-3-甲基苯甲酸；

(3)8-甲基-2-(4-氟苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例一(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(4-氟苯甲酰胺)-3-甲基苯甲酸；

(4)N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺的合成

如实例一条件和方法合成，区别在于加入0.33g的2-氨基-4-甲基苯并噻唑，反应时间13h，得微黄色粉末，得黄色粉末，产率：44％，熔点：210-211℃。

实施例十六、化合物N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺(化合物编号为p)的合成

(1)2，4-二氟苯甲酰氯的合成

如实例一(1)条件和方法合成，区别在于加入2，4-二氟苯甲酸；

(2)2-(2，4-氟苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例一(2)条件和方法合成，区别在于加入2，4-二氟苯甲酰氯；

(3)2-(2，4-二氟苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例一(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(2，4-氟苯甲酰胺)苯甲酸；

(4)N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺的合成

如实例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.37g的2-氨基-6-氯苯并噻唑，反应时间13h，得黄色粉末，产率：45％，熔点：214-216℃。

实施例十七、化合物N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺(化合物编号为q)的合成

(1)2，4-二氟苯甲酰氯的合成

如实例十六(1)条件和方法合成；

(2)2-(2，4-二氟苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例十六(2)条件和方法合成；

(3)2-(2，4-二氟苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例十六(3)条件和方法合成；

(4)N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺的合成

如实例十六(4)条件和方法合成，区别在于加入0.34g的2-氨基-6-氟苯并噻唑，反应时间13h，得微黄色粉末，产率：47％，熔点：124-126℃。

实施例十八、化合物N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物编号为r)的合成

(1)2-甲基苯甲酰氯的合成

如实例一(1)条件和方法合成，区别在于2-甲基苯甲酸；

(2)2-(2-甲基苯甲酰胺)苯甲酸的合成

如实例一(2)条件和方法合成，区别在于加入2-甲基苯甲酰氯；

(3)2-(2-甲基苯基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成

如实例一(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(2-甲基苯甲酰胺)苯甲酸；

(4)N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲基苯甲酰胺的合成

如实例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.37g的2-氨基-6-氯苯并噻唑，反应时间13h，得淡黄色晶体，产率：39％，熔点：210-212℃。

部分合成的N-(2-(取代苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-苯甲酰胺衍生物波谱数据如下：

化合物a：N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺黄色固体，收率47％，熔点：268-270℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.72(s，1H，NH)，8.15(s，1H，Ph-H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H，Ph-H)，7.76(s，1H，Ph-H)，7.55-7.62(m，3H，Ph-H)，7.47(s，1H，Ph-H)，7.28(t，1H，Ph-H)，6.98(dd，J＝2.3，2.3Hz，1H，Ph-H)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H，OCH₂)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：168.4，164.2，155.5，142.8，138.1，135.8，135.6，133.5，132.3，132.1，131.2，130.2，130.1，128.2，125.9，124.5，122.5，120.7，115.3，105.9，64.1，15.2；IR(KBr)v：3419，2978，2868，1674，1587，1496，1448，1429，1313，1217，1109，1066，918，813，758.Anal.calcd forC₂₃H₁₇C_l2N₃O₃S：C，56.80；H，3.52；N，8.64；Found C，56.35；H，3.36；N，8.59.

化合物b：N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺淡黄色固体，收率40％，熔点228-229℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.87(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)，7.95(s，1H，Ph-H)，7.91(s，1H，Ph-H)，7.76(s，2H，Ph-H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.63(q，3H，Ph-H)，7.35(t，1H，Ph-H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，2.42(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：165.1，156.3，135.2，136.4，132.0，131.9，131.3，129.5，128.6，125.1，115.7，105.0，19.1；IR(KBr)v：3223，3057，2914，1645，1587，1543，1496，1448，1423，1342，1301，1234，1103，1047，918，754.Anal.calcd for C₂₂H₁₅Cl₂N₃O₂S：C，57.90；H，3.31；N，9.21；Found C，57.49；H，3.54；N，9.05.

化合物c：N-(2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺白色固体，收率37％，熔点283-284℃；¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.63(s，1H，Ph-H)，8.26(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.80(d，J＝9.2Hz，2H，Ph-H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.47(q，2H，Ph-H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.17(t，1H，Ph-H)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：170.7，167.7，163.8，135.7，135.6，132.5，131.6，131.4，130.9，130.4，128.4，125.4，125.3，123.2，120.8，120.5；IR(KBr)v：3213，3169，3078，3062，1668，1651，1585，1494，1444，1427，1373，1342，1288，1259，1103，1049，912，845，810，682.Anal.calcd for C₂₁H₁₂Cl₃N₃O₂S：C，52.90；H，2.54；N，8.81；Found C，52.73；H，2.44；N，8.57.

化合物d：N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺

淡黄色固体，收率34％，熔点218-220℃；¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)12.65(s，1H，NH)，10.22(s，1H，NH)，7.72(s，1H，Ph-H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.59(s，3H，Ph-H)，7.52(dd，J＝6.9，7.5Hz，2H，Ph-H)，7.36(q，2H，Ph-H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，3.82(s，3H，OCH₃)，2.36(s，3H，OCH₃)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：167.0，164.8，156.9，156.7，143.3，136.2，136.1，135.3，133.8，133.6，132.5，131.6，130.6，129.7，127.9，127.0，121.7，115.4，105.2，56.2，18.5；IR(KBr)v：3443，3419，2991，1666，1647，1602，1541，1533，1469，1296，1261，1244，1220，1147，1101，1058，1028，958，827，738，648.Anal.calcd for C₂₃H₁₇Cl₂N₃O₃S：C，56.80；H，3.52；N，8.64；Found C，56.48；H，3.68；N，8.31.

化合物e：N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3-氯苯甲酰胺

白色固体，收率36％，熔点：192-194℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.90(s，1H，NH)，10.96(s，1H，NH)，8.19-8.15(m，1H，Ph-H)，7.99-7.92(m，2H，Ph-H)，7.87(d，J＝5.7Hz，1H，Ph-H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.77-7.75(m，1H，Ph-H)，7.69-7.62(m，2H，Ph-H)，7.33(t，1H，Ph-H)，7.26(d，J＝6.9Hz，1H，Ph-H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，2.73(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：164.3，162.8，159.2，155.7，146.5，137.5，132.9，131.6，129.5，128.7，127.9，127.7，127.6，126.9，40.0，36.3，31.3，18.6；IR(KBr)v：3072，2920，2850，1759，1647，1600，1525，1473，1319，1246，1220，1057，1036，1004，923，798，767，688.Anal.calcd forC₂₂H₁₆ClN₃O₂S：C，62.63；H，3.82；N，9.96；Found C，62.74；H，3.91；N，9.49.

化合物f：N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-3-氯苯甲酰胺

淡黄色粉末，收率41％，熔点：236-238℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.88(s，1H，NH)，11.42(s，1H，NH)，8.06(s，1H，Ph-H)，8.00(s，2H，Ph-H)，7.87(d，J＝6.9Hz，1H，Ph-H)，7.85(s，1H，Ph-H)，7.68(d，J＝6.9Hz，1H，Ph-H)，7.59(t，1H，Ph-H)，7.61(t，1H，Ph-H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，2.42(s，3H，CH₃)，2.38(s，3H，CH₃)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：164.0，137.3，134.0，133.7，133.4，132.2，131.2，130.6，127.9，127.8，126.6，124.7，121.9，119.7，21.5，20.9；IR(KBr)v：3334，3145，2916，1647，1606，1550，1518，1456，1313，1290，1267，1199，952，898，858，810，771，740，700；Anal.calcd for C₂₃H₁₈ClN₃O₂S：C，63.37；H，4.16；N，9.64；Found C，63.01；H，3.75；N，9.66.

化合物g：N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺

淡黄色固体，收率33％，熔点：273-274℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.81(s，1H，NH)，11.23(s，1H，NH)，8.41(s，1H，Ph-H)，8.12(s，1H，Ph-H)，7.61-7.50(m，5H，Ph-H)，7.10(t，3H，Ph-H)，4.05(s，2H，OCH₂)，3.82(s，6H，OCH₃)，1.33(s，3H，CH₃).¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：164.9，156.1，149.1，133.5，127.2，123.7，122.3，121.0，116.0，111.8，111.0，106.0，64.2，56.3，56.1，15.2；IR(KBr)v：3153，3126，2972，2929，1660，1647，1600，1392，1346，1217，1176，1138，945，908，864，752；Anal.calcd for C₂₅H₂₃N₃O₅S：C，62.88；H，4.85；N，8.80；Found C，62.67；H，5.02；N，8.60.

化合物h：N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺

淡黄色固体，收率为33％，熔点＞300℃。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.97(s，1H，NH)，11.25(s，1H，NH)，8.20(s，1H，Ph-H)，7.81(m，4H，Ph-H)，7.25(m，5H，Ph-H)，3.82(s，6H，OCH₃)，2.47(s，3H，CH₃).¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：164.9，152.4，149.1，133.5，130.2，127.2，123.6，122.5，121.0，119.6，111.8，111.0，56.2，56.0，18.6；IR(KBr)v：3286，3259，3134，2987，2931，1662，1643，1604，1446，1328，1219，1128，1024，945，912，854，823，767，750；Anal.calcd for C₂₄H₂₁N₃O₄S：C，64.41；H，4.73；N，9.39；Found C，64.85；H，4.71；N，9.12.

化合物i：N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

淡黄色固体，收率33％，熔点：241-242℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.91(s，1H，NH)，11.76(s，1H，NH)，8.60(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，8.01(s，2H，Ph-H)，7.56(t，4H，Ph-H)，7.23(d，J＝7.5Hz，4H，Ph-H)，4.10-3.31(m，5H，OCH₃+OCH₂)，1.34(t，3H，J＝6.9Hz，CH₃)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：163.7，157.8，156.1，139.0，134.3，133.3，132.1，130.0，123.6，122.5，121.8，121.4，116.1，112.8，112.7，105.8，64.1，56.6，15.2；IR(KBr)v：3020，2976，2926，2879，1658，1639，1597，1550，1510，1458，1440，1269，1215，1022，948，918，869，799，750；Anal.calcdfor C₂₄H₂₁N₃O₄S：C 64.41，H 4.73，N 9.39；Found C，64.45，H 5.03，N 8.94

化合物j：N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

淡黄色固体，收率40.5％，熔点＞300℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：13.08(s，1H，NH)，11.70(s，1H，NH)，8.58(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.01(s，2H，Ph-H)，7.56(d，J＝17.8Hz，2H，Ph-H)，7.23(m，5H，Ph-H)，4.12(s，3H，OCH₃)，2.52(s，3H，CH₃)；¹³C NMR (125MHz，DMSO-d₆)δ：167.8，163.7，157.8，148.1，134.3，133.4，132.1，130.2，127.3，124.3，123.6，122.6，121.8，121.4，119.7，112.8，56.6，18.6；IR(KBr)v：3251，3172，2943，2918，1670，1645，1598，1583，1446，1406，1296，1267，1242，1228，1159，1072，1016，918，891，856，744；Anal.calcd for C₂₃H₁₉N₃O₃S：C，66.17；H，4.59；N，10.07；Found C，66.22；H，4.92；N，10.21.

化合物k：N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

淡黄色固体，收率为37％，熔点218-219℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.91(s，1H，NH)，11.74(s，1H，NH)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H，Ph-H)，8.01(s，2H，Ph-H)，7.59(t，J＝17.7Hz，2H，Ph-H)，7.23(m，4H，Ph-H)，4.12(s，3H，OCH₃)，3.31(s，3H，OCH₃)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：163.7，157.8，156.9，139.0，134.3，133.3，132.2，130.1，123.6，122.5，122.1，115.8，112.8，105.2，56.6，56.2；IR(KBr)v：3250，3099，2935，2833，1734，1654，1639，1550，1315，1296，1219，1126，1076，1022，948，920，837，808，752，684；Anal.calcd for C₂₃H₁₉N₃O₄S：C，63.73；H，4.42；N，9.69；Found C，63.56；H，4.53；N，9.38.

化合物l：N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氟苯甲酰胺

淡黄色固体，收率47％，熔点：266-268℃；¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.87(d，J＝8.1Hz，1H，Ph-H)，8.80(q，2H，Ph-H)，8.28(dd，J＝1.8，1.8Hz，1H，Ph-H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.56(s，1H，Ph-H)，7.46-7.41(m，3H，Ph-H)，7.15(t，2H，Ph-H)，2.40(s，3H，CH₃)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：170.0，167.4，165.8，163.9，163.7，149.0，140.9，133.7，131.9，131.7，131.6，131.1，131.0，130.4，126.4，125.7，122.5，121.2，119.5，116.0，115.9，21.6；IR(KBr)v：3115，3070，3051，2918，1666，1602，1585，1506，1454，1382，1319，1298，1242，1134，1111，925，885，844，812，756；Anal.calcd for C₂₂H₁₆FN₃O₂S：C，65.17；H，3.98；N，10.36；Found C，64.73；H，3.67；N，10.38.

化合物m：N-(2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氟苯甲酰胺

白色粉末，收率31％，熔点234-236℃；¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：13.00(s，1H，NH)，11.83(s，1H，NH)，8.50(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，8.04-7.63(m，6H，Ph-H)，7.43-7.32(m，3H，Ph-H)，7.14(t，1H，Ph-H)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：167.8，164.5，163.9，163.8，162.8，160.1，158.2，133.2，130.7，130.6，129.9，129.8，124.0，121.6，116.3，116.2，116.1，116.0，114.9，114.7，114.6；IR(KBr)v：3442，3419，3300，3230，3177，1647，1600，1558，1505，1437，1342，1286，1253，1234，1195，1163，852，758，692；Anal.calcd for C₂₁H₁₃FN₃O₂S：C，61.61；H，3.20；N，10.26；Found C，61.99；H，3.09；N，10.14.

化合物n：N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氟苯甲酰胺

微黄色粉末，收率33％，熔点：205-207℃；¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.98(s，1H，NH)，11.83(s，1H，NH)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，8.05(s，1H，Ph-H)，7.80(s，1H，Ph-H)，7.70-7.62(m，2H，Ph-H)，7.34-7.12(m，6H，Ph-H)，2.60(s，3H，CH₃)；¹³CNMR (125MHz，DMSO-d₆)δ：167.8，165.8，164.5，164.0，163.8，162.8，133.2，130.7，130.6，129.9，129.8，124.0，116.3，116.2，116.1，18.6；IR(KBr)v：3479，3471，3462，1651，1604，1585，1531，1506，1449，1427，1327，1290，1265，1230，1161，920，846，744；Anal.calcd for C₂₂H₁₆FN₃O₂S：C，65.17；H，3.98；N，10.36；Found C，64.96；H，4.16；N，10.21.

化合物o：N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺

黄色粉末，收率44％，熔点：210-211℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.88(s，1H，NH)，11.02(s，1H，NH)，8.01(s，3H，Ph-H)，7.80(s，2H，Ph-H)，7.45(s，1H，Ph-H)，7.41(s，2H，Ph-H)，7.28(s，1H，Ph-H)，7.22(s，1H，Ph-H)，2.61(s，3H，CH₃)，2.38(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：168.0，165.7，164.3，163.8，158.0，148.1，133.8，131.6，130.5，130.4，124.2，123.2，116.3，116.2，60.3，20.8，18.5；IR(KBr)v：3296，3109，2916，1680，1653，1602，1589，1521，1506，1473，1404，1317，1282，1259，1232，1201，1159，1074，948，875，842，746；Anal.calcd forC₂₂H₁₈FN₃O₂S：C，65.86；H，4.33；N，10.02；Found C，65.78；H，4.27；N，10.16.

化合物p：N-(2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺

黄色粉末，收率45％，熔点：214-216℃；¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：13.10(s，1H，NH)，11.11(s，1H，NH)，8.18(s，3H，Ph-H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.67(t，1H，Ph-H)，7.49(t，3H，Ph-H)，7.36(t，1H，Ph-H)，7.33(t，1H，Ph-H)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：165.5，162.8，161.6，161.4，137.9，133.4，133.2，133.1，130.0，128.3，126.9，124.7，123.8，123.1，122.0，120.3，120.2，112.9，112.7，105.7，105.5，105.2；IR(KBr)v：3454，3442，3331，1685，1651，1597，1556，1442，1315，1265，1139，1101，966，918，856，808，759；Anal.calcd for C₂₁H₁₂ClF₂N₃O₂S：C，56.83；H，2.73；N，9.47；Found C，56.37；H，3.25；N，9.90.

化合物q：N-(2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺

微黄色粉末，收率47％，熔点：124-126℃；¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：13.05(s，1H，NH)，11.15(s，1H，NH)，8.21(s，1H，Ph-H)，7.96(q，2H，Ph-H)，7.80-7.64(m，3H，Ph-H)，7.51(t，1H，Ph-H)，7.35-7.24(m，3H，Ph-H)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：161.6，161.5，160.2，159.6，158.3，133.3，133.2，133.1，130.1，124.6，123.7，115.0，114.8，113.0，112.8，105.7，105.5；IR(KBr)v：3442，3419，3336，1680，1614，1587，1556，1525，1463，14421288，1253，1197，1072，972，850，827，806；Anal.calcd for C₂₁H₁₂F₃N₅O₂S：C，59.01；H，2.83；N，9.83；Found C，58.67；H，3.21；N，9.44.

化合物r：N-(2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2-甲基苯甲酰胺

淡黄色晶体，收率39％，熔点210-212℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.95(s，1H，NH)，11.51(s，1H，NH)，8.06(s，2H，Ph-H)，7.95(d，J＝6.9Hz，1H，Ph-H)，7.71-7.57(m，3H，Ph-H)，7.43-7.27(m，5H，Ph-H)，2.43(s，3H，CH₃)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：168.0，136.7，136.5，132.6，131.4，130.6，130.0，127.9，126.7，125.4，121.8，20.1；IR(KBr) v：3251，3207，3061，2958，1651，1587，1523，1446，1367，1273，1103，921，852，812，748，686；Anal.calcd for C₂₂H₁₆ClN₃O₂S：C，62.63；H，3.82；N，9.96；Found C，62.41；H，4.13；N，9.56.

化合物s：N-(2-(苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺

白色滚体，收率31％，熔点：214-216℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.74(s，1H，NH)，9.96(s，1H，NH)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.77(d，j＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.50(m，3H，Ph-H)，7.45(t，1H，Ph-H)，730(q，3H，Ph-H)，7.28-7.23(m，2H，Ph-H)，2.37(s，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH₃)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：168.5，167.4，159.0，149.2，137.3，136.2，136.1，134.6，133.6，132.5，132.1，130.9，130.0，127.8，127.0，126.7，126.0，124.0，122.2，121.0，19.8，18.6；IR(KBr)v：3273，3178，3064，1662，1597，1541，1300，1099，1012，960，867，744；Anal.calcd forC₂₃H₁₉N₃O₂S：C，68.81；H，4.77；N，10.47；Found C，68.46；H，4.67；N，10.13.

化合物t：N-(2-(苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺

黄色固体，收率37％，熔点：180-181℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.76(s，1H，NH)，10.70(s，1H，NH)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.78(s，1H，Ph-H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H，Ph-H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.47-7.43(m，2H，Ph-H)，7.40(t，1H，Ph-H)，7.32(q，3H，Ph-H)，2.40(s，3H，CH₃)，2.38(s，3H，CH₃)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：167.9，137.0，136.4，133.7，133.4，131.4，130.5，130.3，127.7，126.8，126.3，124.2，122.4，20.9，20.0；IR(KBr)v：3252，3238，3057，2920，1683，1653，1591，1525，1440，1317，1271，1226，1195，950，829，752，719；Anal.calcd for C₂₃H₁₉N₃O₂S：C，68.81；H，4.77；N，10.47；Found C，68.73；H，4.54；N，10.35..

化合物u：N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氯苯甲酰胺

无色晶体，收率45％，熔点＞300℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.85(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，8.74(d，J＝8.6Hz，2H，Ph-H)，8.26(dd，J＝1.7，1.8Hz，1H，Ph-H)，7.68(d，J＝5.0Hz，2H，Ph-H)，7.56(t，2H，Ph-H)，7.42(t，1H，Ph-H)，7.14-7.11(m，2H，Ph-H)，3.81(s，3H，OCH₃)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：170.0，163.7，140.7，137.0，134.2，131.2，131.0，126.5，125.6，121.2，119.7，119.4，21.6；IR(KBr)v：3163，3120，3101，1653，1591，1552，1506，1491，1456，1381，1334，1249，1113，918，815，756；Anal.calcd for C₂₂H₁₆ClN₃O₂S：C，62.63；H，3.82；N，9.96；Found C，62.76；H，3.72；N，9.70.

化合物v：N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氯苯甲酰胺无色晶体，收率34％，熔点＞300℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.85(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，8.64(d，J＝8.6Hz，2H，Ph-H)，8.27(dd，J＝1.7，1.2Hz，1H，Ph-H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H，Ph-H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.42(t，1H，Ph-H)，7.13(q，2H，Ph-H)，6.99(t，1H，Ph-H)，2.70(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：172.1，163.2，140.2，136.8，134.0，131.2，131.6，126.9，125.6，121.9，119.1，118.7，21.1；IR(KBr)v：3051，3032，1666，1585，1508，1467，1444，1381，1319，1255，1113，1009，921，839，756；Anal.calcd for C₂₂H₁₆ClN₃O₂S：C，62.63；H，3.82；N，9.96；Found C，62.63；H，3.82；N，9.96.

化合物w：N-(2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-4-氯苯甲酰胺

无色晶体，收率34％，熔点＞300℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：13.06(s，1H，NH)，8.10-7.96(m，4H，Ph-H)，7.77(s，1H，Ph-H)，7.64(d，J＝8.0Hz，4H，Ph-H)，7.34-7.30(m，2H，Ph-H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：164.6，160.2，158.3，137.3，133.8，133.1，130.1，129.8，129.3，124.6，114.9，114.7，108.9，108.6；IR (KBr)v：3523，3448，3419，3169，3149，3115，3064，1654，1593，1552，1506，1489，1437，1348，1253，1196，752；Anal.calcd for C₂₁H₁₃ClFN₃O₂S：C，59.23；H，3.08；N，9.87；FoundC，59.50；H，3.01；N，9.67.

化合物x：N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-4-氯苯甲酰胺

淡黄色固体，收率38％，熔点：237-238℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.77(s，1H，NH)，11.19(s，1H，NH)，8.07(s，1H，Ph-H)，7.95(d，J＝7.5Hz，2H，Ph-H)，7.87(s，1H，Ph-H)，7.77(s，1H，Ph-H)，7.64(d，J＝8.1Hz，3H，Ph-H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H，Ph-H)，2.42(s，3H，CH₃)，2.37(s，3H，CH₃)；¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：174.7，166.4，31.4，24.8；IR(KBr)v：3155，3076，2920，1653，1595，1504，1454，1419，1338，1193，1116，1093，1010，939，896，844，806，742；Anal.calcd for C₂₃H₁₈ClN₃O₂S：C，63.37；H，4.16；N，9.64；Found C，63.32；H，3.92；N，9.55.

化合物y：N-(2-(苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-4-氯苯甲酰胺

黄色粉末，收率42％，熔点：242-244℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：12.91(s，1H，NH)，11.25(s，1H，NH)，8.08(s，1H，Ph-H)，7.98(d，J＝6.0Hz，2H，Ph-H)，7.88(s，1H，Ph-H)，7.74(s，1H，Ph-H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H，Ph-H)，7.45(d，J＝9.7Hz，3H，Ph-H)，7.32(d，J＝6.9Hz，1H，Ph-H)，2.38(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ：164.4，133.7，130.6，129.7，129.3，126.8，124.2，122.4，20.9；IR(KBr)v：3066，2920，1654，1595，1570，1539，1506，1496，1462，1450，1400，1338，1309，1284，1249，1220，1197，825，742，677；Anal.calcd for C₂₂H₁₆ClN₃O₂S：C，62.63；H，3.82；N，9.96；Found C，62.46；H，3.79；N，10.08.

实施例十五、化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)病的抑制活性试验试验方法

(1)试验方法

以长势一致的苋色藜(Chenopodium amaranticolor)做枯斑寄主，用毛笔将病毒人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上，0.5h后用清水将叶片清洗干净，光照培养1.5h。准确称取适量供试化合物于称量瓶中，加入溶剂DMF30μL使其充分溶解，若不溶加至50μL，用含1％Tween20的二次蒸馏水配成500mg/L的化合物溶液。另取125μL2％宁南霉素水剂，加入溶剂DMF30μL，含1％Tween20的二次蒸馏水5mL，配成500mg/L的宁南霉素溶液。分别涂施500mg/L供试化合物和宁南霉素在左半叶，右半叶以溶媒为对照。每药剂处理3株，每株6片叶。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度28±1℃，光照10000Lux，6～7d后观察并记录产生枯斑的数目。枯斑抑制率计算公式：

X％＝(CK-T)/CK×100％

X：相对抑制率(％)，CK：对照组(右半叶)枯斑数(个)

T：化合物处理组(左半叶)枯斑数(个)

(2)试验结果

采用上述方法，在药剂浓度为500μg/mL时对部分化合物进行了黄瓜花叶病毒(CMV)活体治疗活性测定，结果见表1.经测试，化合物i、j、k、s、u在浓度为500μg/mL对CMV侵染的活体治疗抑制率分别为44.4、52.3、45.1、47.3、45.6％，表现出一定的抗植物病毒活性。

表1双酰胺化合物对CMV的抑制活性

实施例十六、化合物对烟草花叶病毒(TMV)病的抑制活性试验试验方法

选长势一致的心叶烟，用磷酸缓冲液将TMV粗提液稀释至适宜的浓度，用毛笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上(全叶接种病毒，每叶片人工轻轻涂抹病毒一次，左右半叶涂抹力度尽量做到均匀)，接种后用清水冲洗。待叶片干后(一般为2h)，在左半叶涂施化合物溶液，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，3～4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。

当空白对照的半叶上呈现明显枯斑，约在试验3-4d后就可调查，分别记录每片叶的左右半叶的枯斑数，按下式计算出供试化合物对植物病毒的抑制率，即相对效果。

表示方式：Y＝(C-A)/C×100

其中：Y为化合物对植物病毒的抑制率，

C为对照组(右半叶)枯斑数，单位：个

A为化合物处理组(左半叶)枯斑数，单位：个

其中对照组(右半叶)枯斑数和化合物处理组(左半叶)枯斑数都可以参用各组重复的平均数或各组重复的枯斑总数。每个处理都是用自己的另一半作为对照，再设置一组商品宁南霉素的处理作为对比。

测试了目标化合物对烟草花叶病毒的活体治疗活性，结果见表2。结果表明在500μg/mL浓度下化合物d、l、n、u、w表现出较高的抗烟草花叶病毒抑制活性，抑制率分别为44.3、47.7、45.7、44.3、49.0％。

表2部分双酰胺对TMV的抑制效果(500μg/mL)

实施例十七、化合物对对两种癌细胞的体外增殖抑制活性测试方法

将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边，每孔200μL。取对数生长期细胞，常规消化后，重悬于含10％FBS的RPMI 1640或DMDM培养基中，以2×10⁴个/mL的终浓度接种于96孔培养板，每孔100μL，最右侧一列为空白对照组，加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37℃、5％CO₂的饱和湿度培养箱中培养24h使细胞贴壁。吸掉培养基，加入含不同药物浓度的有血清培养基，每孔200μL，注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1％，空白对照组每孔加200μL完全培养基。分别处理实验要求时间，去除上清，加100μL/well浓度0.5mg/mL的MTT。培养4h后再补加100μLwell的10％的SDS。37℃下10h使结晶物充分溶解后取出，微震荡5min，放置室温下30min，在A₅₉₅波长下测OD值，并计算细胞活性、抑制率和P值。

以药物浓度或处理时间为横轴，OD值或者抑制率为纵轴，绘制曲线。每样本浓度重复六个孔，每个实验重复三次，取平均值为最终结果。

实验结果以SPSS软件进行方差分析，p＜0.05时为差异显著，p＜0.01时为差异极显著。细胞增殖的抑制率计算公式如下：

表3双酰胺化合物对对PC3和BGC-823肿瘤细胞的抑制率

从表3可以看出，在浓度为10μM时化合物h、m、n、x、y对前列腺癌细胞的抑制率分别为74.2、73.2、76.2、70.8、76.3％，对乳腺癌细胞的抑制率分别为77.8、68.1、62.2、62.0、72.8％，上述化合物对前列腺癌细胞和乳腺癌细胞有较好的抑制作用。

本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。