一种由3-脱氢莽草酸甲酯制备二芳基胺类化合物的方法

摘要

本发明涉及一种由3-脱氢莽草酸甲酯制备二芳基胺类化合物，具体为3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物的方法，该方法包括以下步骤：在常压及搅拌条件下，3-脱氢莽草酸甲酯与芳基伯胺类化合物在路易斯酸催化剂的催化下发生缩合-脱水反应，使六元环骨架发生芳构化，反应温度为20～80℃，反应6～18h，反应混合物经过浓缩、萃取、干燥、过滤和重结晶后，得到3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物。本发明以可再生资源3-脱氢莽草酸类化合物为原料，具有原子经济性好、操作简单、条件温和、收率高、成本低、污染小等优点，能实现可持续开发。

说明书

技术领域

本发明属于化工领域，涉及一种二芳基胺类化合物的制备方法，具体涉及 一种由3-脱氢莽草酸甲酯制备3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物的方法。

背景技术

二芳基胺类化合物是重要的有机合成中间体，广泛运用于医药、农药、染 料和功能材料等领域。例如：双氯芬酸(Diclofenac)是一种非甾体抗炎药，具 有较强的抗风湿、抗炎、镇痛和退热作用，常用于治疗急性或慢性类风湿关节 炎、骨关节炎及创伤和术后炎性疼痛等(宾驰，双氯芬酸制剂研究进展[J]，现 代中西医结合杂志，2010，19(23)：2983-2985)。甲芬那酸(Mefenamic Acid) 也是一种非甾体解热镇痛药，具有镇痛、抗炎、解热作用。其抗炎作用主要在 于抑制了体内前列腺素E₁的合成和释放，临床上广泛用于缓解炎症性和非炎症 性疼痛，且无明显不良反应(吴寅，文爱东，罗晓星等，甲芬那酸分散片在健 康人体内的药动学[J]，中国药学杂志，2005，40(19)：1490-1492)。

目前，二芳基胺类化合物的制备方法主要有以下几种：(1)钯催化的卤代 芳烃与芳胺的交叉偶联反应。此类方法需用到有剧毒性且不稳定的有机膦配体， 存在毒性较大、价格较高等不足(张文官，何志群，赵生敏等，钯催化二级芳 胺的合成[J]，化学试剂，2008，30(10)：781-783)。(2)铜催化的卤代芳烃与 芳胺的交叉偶联反应。此类方法的主要缺点是反应条件比较苛刻，往往需要较 高的反应温度(100～200℃)、过量的Cu粉、强碱参与以及高极性且有毒的溶 剂(王晔峰，曾京辉，崔晓瑞，铜催化C-N交叉偶联反应的研究进展[J]，有机 化学，2010，30(2)：181-199)。(3)用醇代替卤代芳烃合成芳胺衍生物。虽然 此方法所用原料易得且能体现绿色化学的理念，但是由于醇类的反应活性不高， 反应条件比较苛刻，往往需要Ru、Ir、Re等过渡金属的配合物进行催化(茅海 峰，王璐，邹建平，LPNM促进的C-N键形成反应研究[J]，苏州大学学报(自 然科学版)，2010，26(2)：84-86)，使成本和操作难度增加。目前，尚无采用 非芳香类天然化合物制备二芳基胺类化合物的报道。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的不足，本发明的首要目的是提供一种由3- 脱氢莽草酸甲酯制备二芳基胺类化合物的方法。该方法具有原子经济性好、操 作简单、条件温和、收率高、成本低、污染小等优点。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种用3-脱氢莽草酸甲酯制备二芳 基胺类化合物的方法，该方法是将3-脱氢莽草酸甲酯、芳基伯胺类化合物与酸 催化剂在有机溶剂中混合后，在搅拌条件下反应，将反应后的混合物冷却，浓 缩，萃取，得到的有机层经干燥，过滤，浓缩和重结晶，制得二芳基胺类化合 物。

所述芳基伯胺类化合物的结构式为ArNH₂，所述二芳基胺类化合物的结构 式如式1所示。

式1

其中，Ar为在芳环的任意可能位置发生无取代、单取代或多取代的芳基， 芳基上的取代基包括但不限于：-H，-CH₂CH₃，-CH₃，-OCH₃，-OH，-I，-Br， Cl，-F，-NO₂，-COOH，-CONH₂，-NH₂，-SO₂NH₂，-COOR，-CONHR，-COR 或-NHR，R为碳原子数为1～6的直链或支链烷基。

所述3-脱氢莽草酸甲酯与芳基伯胺类化合物的摩尔比为1∶1.0～1.2，优选为 1∶1.1；所述3-脱氢莽草酸甲酯与酸催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1，优选1∶0.05； 所述3-脱氢莽草酸甲酯与有机溶剂的摩尔比为1∶40～100，优选1∶70～75。

所述有机溶剂为甲醇(CH₃OH)、乙醇(CH₃CH₂OH)、异丁醇(t-BuOH)、 二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH₃CN)、二氯甲烷(CH₂Cl₂) 或四氢呋喃(THF)，优选甲醇(CH₃OH)；所述酸催化剂为对甲苯磺酸、甲酸、 乙酸或质量分数为98％的浓硫酸，优选对甲苯磺酸。

所述反应条件为反应温度20～80℃，时间为6～18h，反应温度优选55～65 ℃。

所述萃取是用乙酸乙酯萃取；所述干燥使用无水MgSO₄干燥剂；所述重结 晶使用乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-氯仿、乙醇-氯仿、乙醇-水或丙酮-水混合溶 剂，优选乙酸乙酯-石油醚混合溶剂。

本发明的原理是：

3-脱氢莽草酸甲酯(结构式如式2所示)系以我国特色可再生、非粮生物质 资源莽草酸为原料，通过简易的制备方法制备得到(陈煜，刘现可，邹永等， 3-脱氢莽草酸甲酯、乙酯的合成与表征[J]，化学通报，2011，74(6)：534-538)。 因此，本合成方法完全符合现代绿色化学的基本理念，能实现二芳基胺类化合 物的可持续开发。

式2

本发明的二芳基胺类化合物的合成是以对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、质量分 数为98％的浓硫酸等路易斯酸作为催化剂，3-脱氢莽草酸甲酯与芳基伯胺类化合 物(ArNH₂)发生缩合-脱水反应，使六元环骨架发生芳构化，从而得到二芳基 胺类化合物，具体为3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物。合成路线如下：

上述反应的主要机理为：芳香伯胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的羰基发 生亲核加成并失去一分子水，得到亚胺中间体，再经异构化与脱水反应，即得 到二芳基胺类化合物，从而实现本发明。

3-脱氢莽草酸乙酯、3-脱氢莽草酸丙酯等简单的酯类衍生物能发生与3-脱氢 莽草酸甲酯相同的反应，也可得到相应的二芳基胺类化合物，因此，所述3-脱 氢莽草酸甲酯还可以为3-脱氢莽草酸乙酯、3-脱氢莽草酸丙酯等酯类衍生物中的 一种。

相对于现有技术，本发明具有如下优点及有益效果：

1、所用原料3-脱氢莽草酸甲酯是由莽草酸通过简便方法制备得到，莽草酸 属八角的水溶性组分，为我国特色可再生非粮生物质资源，产量大、来源稳定， 可成为石油化工原料的重要替代品之一。

2、本发明提供了一种全新的、以非芳香类化合物为起始物制备二芳基胺类 化合物的方法。

3、反应条件温和，操作简单，收率较高，易实现规模化制备。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。

实施例1

3-苯胺基-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、苯胺(0.50ml，5.5mmol)、对甲苯 磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH，油浴加热至60℃搅 拌反应6h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去CH₃OH) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶，可得白色针状晶体3-苯胺基 -4-羟基苯甲酸甲酯1.12g，收率：92％。m.p.160～162℃。¹H NMR(DMSO-d₆，400 MHz)δ：10.48(s，1H，4-OH)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.40(dd，J₁＝8.0 Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，7.37(s，1H，NH)，7.22(t，J＝7.6Hz，2H，3′，5′-ArH)， 7.04(d，J＝7.6Hz，2H，2′，6′-ArH)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H，5-ArH)，6.81(t，J＝7.2 Hz，1H，4′-ArH)，3.74(s，3H，OCH₃)；MS(EI)：m/z＝243[M]⁺，228[M-CH₃]⁺， 184[M-COOCH₃]⁺，166[M-C₆H₅]⁺。

实施例2

3-(4′-甲基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对甲苯胺(0.59g，5.5mmol)、甲酸 (9.36μl，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml DMSO。油浴加热至80℃搅拌反 应6h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去DMSO)至 干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过滤 后将滤液浓缩，然后用乙醇-氯仿重结晶可得白色固体3-(4′-甲基苯胺基)-4-羟基 苯甲酸甲酯1.14g，收率：89％。m.p.152～153℃。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz) δ：10.45(s，1H，4-OH)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.34(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0 Hz，1H，6-ArH)，7.18(s，1H，NH)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H，2′，6′-ArH)，6.98(d， J＝8.4Hz，2H，3′，5′-ArH)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，3.73(s，3H，OCH₃)， 2.22(s，3H，CH₃)；MS(EI)：m/z＝257[M]⁺，156，141，129，126，106。

实施例3

3-(4′-甲氧基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对甲氧基苯胺(0.62g，5.0mmol)、 乙酸(14.30μl，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml DMF。油浴加热至70℃搅 拌反应6h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去DMF) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-氯仿重结晶可得灰绿色固体3-(4′-甲氧基苯 胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.16g，收率：85％。m.p.153～154℃。¹H NMR(DMSO-d₆， 400MHz)δ：10.42(s，1H，4-OH)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.28(dd，J₁＝ 8.0Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，7.06(d，J＝6.8Hz，2H，3′，5′-ArH)，6.88(d，J＝8.0 Hz，1H，5-ArH)，6.85(d，J＝6.8Hz，2H，2′，6′-ArH)，3.72(s，3H，COOCH₃)，3.71 (s，3H，OCH₃)；MS(EI)：m/z＝273[M]⁺，258[M-CH₃]⁺，170，156，141，129。

实施例4

3-(4′-羟基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对羟基苯胺(0.55g，5.0mmol)、浓 硫酸(13.32μl，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃CN。油浴加热至60℃ 搅拌反应6h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去CH₃CN) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得浅褐色固体3-(4′-羟基苯 胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.13g，收率：87％。m.p.＞200℃。¹H NMR(DMSO-d₆， 400MHz)δ：10.38(s，1H，4-OH)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.24(dd，J₁＝ 8.4Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，6.96(d，J＝7.6Hz，2H，3′，5′-ArH)，6.82(d，J＝8.4 Hz，1H，5-ArH)，6.71(d，J＝7.6Hz，2H，2′，6′-ArH)，3.71(s，3H，OCH₃)；MS (EI)：m/z＝259[M]⁺，244[M-CH₃]⁺，228，200，183，172。

实施例5

3-(4′-碘苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对碘苯胺(1.31g，6.0mmol)、对甲 苯磺酸(0.01g，0.05mmol)于反应瓶中，加入20ml t-BuOH。油浴加热至60℃ 搅拌反应6h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去t-BuOH) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤后将滤液浓缩，然后用乙醇-水重结晶可得深灰色固体3-(4′-碘苯胺基)-4-羟基 苯甲酸甲酯1.51g，收率：82％。m.p.156～157℃。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz) δ：10.52(s，1H，4-OH)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H，2′， 6′-ArH)，7.47(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H， 5-ArH)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H，3′，5′-ArH)，3.75(s，3H，OCH₃)；MS(EI)： m/z＝369[M]⁺，228，213，195，180。

实施例6

3-(4′-溴苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对溴苯胺(1.03g，6.0mmol)、对甲 苯磺酸(0.10g，0.50mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₂Cl₂。油浴加热至30℃ 搅拌反应8h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去CH₂Cl₂) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤后将滤液浓缩，然后用丙酮-水重结晶可得白色固体3-(4′-溴苯胺基)-4-羟基苯 甲酸甲酯1.43g，收率：89％。m.p.178～180℃。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz) δ：10.52(s，1H，4-OH)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.62(s，1H，NH)，7.46 (dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H，2′，6′-ArH)，6.93 (d，J＝8.4Hz，2H，3′，5′-ArH)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，3.75(s，3H，OCH₃)； MS(EI)：m/z＝321[M]⁺，292，262，241，227，210

实施例7

3-(4′-氯苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对氯苯胺(0.70g，5.5mmol)、对甲 苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml THF。油浴加热至60℃搅 拌反应8h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去THF) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得灰色固体3-(4′-氯苯胺 基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.12g，收率：81％。m.p.164～165℃。¹H NMR(DMSO-d₆， 400MHz)δ：10.53(s，1H，4-OH)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.61(s，1H，NH)， 7.45(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，7.23(d，J＝12.0Hz，2H，3′，5′-ArH)， 6.99(d，J＝12.0Hz，2H，2′，6′-ArH)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，3.75(s，3H， OCH₃)；MS(EI)：m/z＝277[M]⁺，246，218，183，154。

实施例8

3-(4′-氟苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对氟苯胺(0.74g，5.5mmol)、对甲 苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃CH₂OH。油浴加热至 60℃搅拌反应8h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去 CH₃CH₂OH)至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得灰色固体3-(4 ′-氟苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.03g，收率：79％。m.p.180～182℃。¹HNMR (DMSO-d₆，400MHz)δ：10.48(s，1H，4-OH)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)， 7.38(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，7.07(d，J＝5.6Hz，2H，3′，5′-ArH)， 7.05(d，J＝5.6Hz，2H，2′，6′-ArH)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H，5-ArH)，3.73(s，3H， OCH₃)；MS(EI)：m/z＝261[M]⁺，230，202，184，172。

实施例9

3-(4′-硝基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对硝基苯胺(0.76g，5.5mmol)、对 甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至60 ℃搅拌反应10h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去 CH₃OH)至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行 干燥，过滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得黄色固体3-(4′- 硝基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.09g，收率：76％。m.p.＞200℃。¹HNMR (DMSO-d₆，400MHz)δ：10.77(s，1H，4-OH)，8.83(s，1H，NH)，8.05(d，J＝9.2 Hz，2H，3′，5′-ArH)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.67(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0 Hz，1H，6-ArH)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H，2′，6′-ArH)， 3.78(s，3H，OCH₃)；MS(EI)：m/z＝288[M]⁺，258，183，167，154。

实施例10

3-(4′-羧基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对氨基苯甲酸(0.75g，5.5mmol)、 对甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至 60℃搅拌反应10h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除 去CH₃OH)至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得白色固体3-(4 ′-羧基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.15g，收率：80％。m.p.＞200℃。¹HNMR (DMSO-d₆，400MHz)δ：10.63(s，1H，4-OH)，8.13(s，1H，NH)，7.80(d，J＝2.0 Hz，1H，2-ArH)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H，3′，5′-ArH)，7.58(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0 Hz，1H，6-ArH)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H，2′，6′-ArH)， 3.78(s，3H，OCH₃)；MS(EI)：m/z＝287[M]⁺，270，256，241，228，220。

实施例11

3-(4′-乙酰基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对氨基苯乙酮(0.74g，5.5mmol)、 对甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至 60℃搅拌反应8h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去 CH₃OH)至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行 干燥，过滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得棕色固体3-(4′- 乙酰基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.21g，收率：85％。m.p.166～167℃。¹HNMR (DMSO-d₆，400MHz)δ：10.65(s，1H，4-OH)，8.23(s，1H，NH)，7.80(d，J＝2.0 Hz，1H，2-ArH)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H，3′，5′-ArH)，7.58(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0Hz， 1H，6-ArH)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H，2′，6′-ArH)， 3.77(s，3H，OCH₃)，2.49(s，3H，COCH₃)；MS(EI)：m/z＝285[M]⁺，270[M-CH₃]⁺， 254，242，227，210，183。

实施例12

3-(2′-甲基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、邻甲苯胺(0.59g，5.5mmol)、对甲 苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至60℃ 搅拌反应8h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去CH₃OH) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得白色粉末状固体3-(2′-甲 基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.12g，收率：87％。m.p.＞200℃。¹HNMR(DMSO-d₆， 400MHz)δ：10.45(s，1H，4-OH)，7.34(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)， 7.26(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H，6′-ArH)，7.11(t，J＝7.2Hz， 1H，5′-ArH)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H，3′-ArH)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H，4′-ArH)，6.88 (d，J＝8.0Hz，1H，5-ArH)，6.61(s，1H，NH)，3.71(s，3H，OCH₃)，2.16(s，3H， CH₃)；MS(EI)：m/z＝257[M]⁺，242[M-CH₃]⁺，226，224，196，180。

实施例13

3-(2′-甲氧基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、邻甲氧基苯胺(0.68g，5.5mmol)、 对甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至 60℃搅拌反应8h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去 CH₃OH)至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行 干燥，过滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得浅粉色粉末状固 体3-(2′-甲氧基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.19g，收率：87％。m.p.119～120℃。 ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.70(s，1H，4-OH)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H， 2-ArH)，7.38(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H，6′ -ArH)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H，5′-ArH)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H，3′-ArH)，6.90(d， J＝8.0Hz，1H，5-ArH)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H，4′-ArH)，6.61(s，1H，NH)，3.83 (s，3H，COOCH₃)，3.75(s，3H，OCH₃)；MS(EI)：m/z＝273[M]⁺，258[M-CH₃]⁺， 241，226，199，170。

实施例14

3-(2′-羟基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、邻氨基酚(0.60g，5.5mmol)、对甲 苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至60℃ 搅拌反应8h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去CH₃OH) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-氯仿重结晶可得褐色粉末状固体3-(2′-羟基 苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.09g，收率：84％。m.p.＞200℃。¹H NMR(DMSO-d₆， 400MHz)δ：10.67(s，1H，4-OH)，9.72(s，1H，2′-OH)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H， 2-ArH)，7.34(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H，3′ -ArH)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H，6′-ArH)，6.78 (t，J＝7.6Hz，1H，4′-ArH)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H，5′-ArH)，6.59(s，1H，NH)，3.75 (s，3H，OCH₃)；MS(EI)：m/z＝259[M]⁺，241，227，199，183。

实施例15

3-(3′-甲基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、间甲苯胺(0.59g，5.5mmol)、对甲 苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至60℃ 搅拌反应8h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去CH₃OH) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得白色片状晶体3-(3′-甲基苯胺基)-4- 羟基苯甲酸甲酯1.02g，收率：79％。m.p.149～150℃。¹H NMR(DMSO-d₆，400 MHz)δ：10.44(s，1H，4-OH)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.39(dd，J₁＝8.0 Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，7.24(s，1H，NH)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H，5′-ArH)，6.90 (d，J＝8.0Hz，1H，5-ArH)，6.84(s，1H，2′-ArH)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H，6′-ArH)， 6.64(d，J＝7.6Hz，1H，4′-ArH)，3.74(s，3H，OCH₃)，2.22(s，3H，CH₃)；MS(EI)： m/z＝257[M]⁺，226，156，141，129，106。

实施例16

3-(3′-羧基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、间氨基苯甲酸(0.75g，5.5mmol)、 对甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。20℃搅拌反 应10h，TLC检测反应完全。反应完毕后，浓缩(除去CH₃OH)至干，用乙酸 乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过滤后将滤液浓 缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得白色固体3-(3′-羧基苯胺基)-4-羟基苯甲 酸甲酯1.18g，收率：82％。m.p.＞200℃。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：12.78 (s，1H，3′-COOH)，10.51(s，1H，4-OH)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)，7.70 (s，1H，NH)，7.52(s，1H，2′-ArH)，7.49(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)， 7.35(d，J＝8.4Hz，1H，6′-ArH)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H，5′-ArH)，7.16(d，J＝7.2Hz， 1H，4′-ArH)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，3.76(s，3H，OCH₃)；MS(EI)： m/z＝287[M]⁺，288[M+1]⁺，269，255，241，227。

实施例17

3-(2′，5′-二氯苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、2，5-二氯苯胺(0.81g，5.0mmol)、 对甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20mlCH₃OH。油浴加热至 60℃搅拌反应12h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除 去CH₃OH)至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得灰色固体3-(2 ′，5′-二氯苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.26g，收率：81％。m.p.196～198℃。¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz)δ：10.69(s，1H，4-OH)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H，2-ArH)， 7.63(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0Hz，1H，6-ArH)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H，3′-ArH)，7.33 (s，1H，NH)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.83(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.4Hz，1H， 4′-ArH)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H，6′-ArH)，3.78(s，3H，OCH₃)；MS(EI)： m/z＝311[M]⁺，280，257，241，219，217。

实施例18

3-(2′，6′-二乙基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、2，6-二乙基苯胺(0.82g，5.5mmol)、 对甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20mlCH₃OH。油浴加热至 60℃搅拌反应18h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除 去CH₃OH)至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得白色针状晶 体3-(2′，6′-二乙基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.14g，收率：76％。m.p.168～170 ℃。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.41(s，1H，4-OH)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H， 4′-ArH)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H，3′，5′-ArH)，7.14(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝2.0Hz，1H， 6-ArH)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H，5-ArH)，6.49(s，1H，NH)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H， 2-ArH)，3.63(s，3H，OCH₃)，2.49(q，4H，CH₂)，1.04(t，6H，CH₃)；MS(EI)： m/z＝299[M]⁺，284[M-CH₃]⁺，268，266，252，238。

实施例19

3-均三甲苯胺基-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、均三甲苯胺(0.74g，5.5mmol)、对 甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至60 ℃搅拌反应18h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去 CH₃OH)至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行 干燥，过滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得白色粉末状固体 3-均三甲苯胺基-4-羟基苯甲酸甲酯1.17g，收率：82％。¹H NMR(DMSO-d₆，400 MHz)δ：10.32(s，1H，4-OH)，7.17(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.4Hz，1H，6-ArH)，6.95 (s，2H，3′，5′-ArH)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H，3-ArH)， 6.38(s，1H，NH)，3.30(s，3H，OCH₃)，2.26(s，3H，4′-CH₃)，2.07(s，6H，2′， 6′-CH₃)；IR(KBr，v/cm^-1)：3390，2956，2917，1689，1592，1519，1486，1438，1255， 1162，1120，856，761，605；MS(EI)：m/z＝285[M]⁺，119。

实施例20

3-(4′-磺氨基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、对氨基苯磺酰胺(0.95g，5.5mmol)、 对甲苯磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至 60℃搅拌反应18h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除 去CH₃OH)至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得浅黄色针状 固体3-(4′-磺氨基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯1.55g，收率：96％。¹HNMR (DMSO-d₆，400MHz)δ：10.63(s，1H，4-OH)，8.10(s，1H，NH)，7.78(d，J＝2.0 Hz，1H，3-ArH)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H，3′，5′-ArH)，7.56(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.0 Hz，1H，6-ArH)，7.07(s，1H，NH₂)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H，5-ArH)，6.95(d，J＝8.8 Hz，2H，2′，6′-ArH)，3.78(s，3H，CH₃)；IR(KBr，v/cm^-1)：3388，3324，3243，2964， 1689，1589，1535，1504，1455，1332，1301，1272，1157，1103，827，764，632；MS (EI)：m/z＝322[M]⁺，241，182，154。

实施例21

3-(β-萘胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备：

3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g，5.0mmol)、β-萘胺(0.79g，5.5mmol)、对甲苯 磺酸(0.05g，0.25mmol)于反应瓶中，加入20ml CH₃OH。油浴加热至60℃搅 拌反应18h，TLC检测反应完全。反应完毕后，冷却至25℃，浓缩(除去CH₃OH) 至干，用乙酸乙酯萃取，得到有机层，在有机层中加无水MgSO₄进行干燥，过 滤后将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶可得白色固体3-(β-萘胺基)-4- 羟基苯甲酸甲酯1.20g，收率：82％。MS(EI)：m/z＝293[M]⁺，278，245。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实 施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、 替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。