按需滴定喷墨装置中的第一滴相异性及其校正方法

摘要

本发明涉及使用多种方法来校正按需滴定喷墨装置中的第一滴相异性。可使用各种收集处理、质量计算和定时操纵来校正第一滴相异性问题。

说明书

背景技术

1.技术领域

本发明涉及将有益剂填载到植入式医疗装置中的方法，更具体地讲，涉 及针对将有益剂填载到植入式医疗装置中来改善喷墨(inkjet)印刷技术，特别 是喷墨印刷精度的方法。

2.相关领域的论述

喷墨技术中被称作按需滴定的一种常用操作模式用作向目标上的精确 位置递送受控量的材料的一种方式。该操作模式基于定时触发事件来弹出单 滴或弹出液滴序列(突发)。对于诸如电子器件、药物-装置组合等应用， 递送材料的量和位置的精度对于获得优质产品而言很关键，因为每一位置处 仅递送约1至10滴。因此为了精确地确定递送材料的量，需要知道沉积的 每一滴的确切质量。

由于单滴重量在10ng至1ug范围内，所以很难精确地确定其质量，甚 至在离线模式下也是如此。实际液滴沉积所使用的复杂几何和机械设计使得 这一问题进一步复杂化。因此，液滴大小的在线测量和沉积过程中的反馈控 制极具挑战。因此采用校准方案，其中收集很多滴(5000至20000滴)并称 重，以确定弹出的液滴的平均质量。该方案假设无论弹出多少滴，液滴质量 保持相同。近来一些公开已经表明，此假设是无根据的，因为液滴流中首先 弹出的若干滴的质量较小。由于校准与实际沉积之间的这种差异，实际产品 可能没有接纳正确量的所需物质。

在与本发明有关的实验过程中还发现，前面的若干滴的重量取决于产生 这些液滴所使用的电压振幅而变化。因此，利用上述校准程序计算的平均质 量与前面的1至20(大约)滴的平均质量之间的差异取决于电压振幅而变化。

因此，需要通过开发一种方法来克服与当前技术相关的缺点，该方法在 所关注物体上的各种明确限定的位置处沉积精确相等的量的特定物质。

发明内容

根据本发明的校正按需滴定喷墨装置中的第一滴相异性的方法克服了 上面简要描述的缺陷。

根据第一方面，本发明涉及一种在物体上的一个或多个位置沉积相同 的、精确确定的量的特定物质的方法。所述方法包括：将物体靠近喷墨分配 单元的至少一个喷口定位，使得所述物体与所述至少一个喷口之间能够实现 相对移动；在容器中收集来自所述至少一个喷口的特定物质的第一预定数量 的液滴，并确定平均滴质量；计算在所述物体上的所述一个或多个位置中的 每一个位置处获得所需滴质量需要多少滴；在容器中收集来自所述至少一个 喷口的所述特定物质的第二预定数量的液滴，直到获得稳态滴大小；以及在 所述物体上的所述一个或多个位置中的每一个位置处沉积获得所述所需滴 质量所需要的滴数，同时确保在目标位置之间移动所需要的时间小于或等于 连续液滴之间的时间间隔。

根据另一目的，本发明涉及一种在物体上的一个或多个位置沉积相同 的、精确确定的量的特定物质的方法。所述方法包括：将物体靠近喷墨分配 单元的至少一个喷口定位，使得所述物体与所述至少一个喷口之间能够实现 相对移动；在容器中收集来自所述至少一个喷口的所述特定物质的第一预定 数量的液滴并确定平均滴质量，同时确保液滴突发之间的时间大于获得一致 的第一滴质量的时间；计算在所述物体上的所述一个或多个位置中的每一个 位置处获得所需滴质量需要多少滴；以及在所述物体上的所述一个或多个位 置中的每一个位置处沉积与所述所需滴质量相等的液滴突发，同时确保液滴 突发之间的时间大于获得一致的第一滴质量的时间。

根据另一目的，本发明涉及一种在物体上的一个或多个位置沉积相同 的、精确确定的量的特定物质的方法。所述方法包括：将物体靠近喷墨分配 单元的至少一个喷口定位，使得所述物体与所述至少一个喷口之间能够实现 相对移动；针对包括每一突发第一工艺相关数量的液滴的第一操作模式确定 平均滴质量与装置驱动波形振幅之间的关系；针对包括每一突发第二数量的 液滴的第二操作模式确定平均滴质量与装置驱动波形振幅之间的关系，以有 利于快速且精确的喷墨滴质量校准，其中所述第二数量大于所述第一数量； 计算所述第一和第二操作模式之间的差异；以及通过将所述差异应用于实际 沉积处理并在所述物体上的所述一个或多个位置中的每一个位置处沉积液 滴突发，来补偿所述第一和第二操作模式之间的所述差异。

喷墨装置的按需滴定操作提供一种简单的方式来精确控制到达目标的 材料量。然而，本文已经说明，实现按需滴定分配所需的表征显著多于连续 分配操作所需的表征。这在很大程度上是弹出的第一滴与后续滴之间的相异 性所引起的结果，其中第一滴常常在形态和轨迹方面(这两者将影响准确到 达目标的能力)以及质量方面(这将影响分配精度)有所不同。这将是那些 在目标的多个点上沉积少量液滴的应用所最关注的，因为正是小液滴突发对 第一滴所引入的效应最敏感。由于第一滴相对于随后的那些液滴的大小取决 于驱动振幅，由该效应引入的偏置的方向和大小将都不一致，因此无法在数 学上计算出。推荐的方法是针对所关注的特定溶液仔细设计由全面的喷墨装 置表征支持的分配方案，以虑及这些效应。

本发明涉及在所关注物体上的各种明确限定的位置处沉积精确相等的 量的特定物质的方法。所述方法容易实现，效率高，且性价比高。

附图说明

下文是附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明，通过这些说 明，本发明的上述以及其他特征和优点将显而易见。

图1是可扩张支架形式的治疗剂递送装置的透视图。

图2是在层中的开口中包含有益剂的治疗剂递送装置的横截面图。

图3是用于递送有益剂的压电微喷分配器的侧视图。

图4是心轴上的可扩张医疗装置和压电微喷分配器的横截面图。

图5是用有益剂填载可扩张医疗装置的系统的透视图。

图6是与图5的系统一起使用的轴承的透视图。

图7是用于将有益剂递送至可扩张医疗装置的声能分配器的侧向横截 面图。

图8是替代形式的声能分配器贮存器的侧向横截面图。

图9是替代形式的压电分配器系统的侧向横截面图。

图10是用于通过根据本发明标记的输入参数来控制喷墨分配器的示例 性波形的图示。

图11是根据本发明分配所需数量的液滴序列所需的电子器件的图示。

图12是根据本发明在2,800fps的速率下以2微秒的快门速度捕捉的高 速图像，其示出了序列中液滴之间的相异性。

图13是根据本发明25组液滴突发的高速摄像的图像分析结果的图，其 中每组突发包括5滴，相邻突发隔开30微秒。

图14是根据本发明对于不同数量的液滴序列，取决于驱动振幅的平均 滴重量的图。

图15是根据本发明在图14所定义的区域A中，取决于突发中滴数量 的平均滴质量的图。

图16是根据本发明在图14所定义的区域C中，对于具有变化的滴数 量的序列，每滴的平均质量的图。

图17是根据本发明取决于突发内的弹出顺序的滴质量的图。

图18是根据本发明取决于相邻突发之间的时间的整个液滴序列的平均 滴质量的图。

具体实施方式

本发明涉及一种用于将有益剂填载到可扩张医疗装置中的方法和设备。 更具体地讲，本发明涉及一种用于将有益剂填载到支架中的方法和设备。

如本文所用，术语“有益剂”旨在具有最广泛的可能的解释意义，且用以 包括任何治疗剂或药物以及非活性剂，例如阻碍层、载体层、治疗层、保护 层或其组合。

术语“药物”与“治疗剂”可互换使用，指递送至生物的身体导管以产生所 需的、通常有益的效果的任何治疗活性物质。本发明尤其适用于递送抗肿瘤 药、血管生成因子、免疫抑制剂、抗炎剂以及诸如紫杉醇和雷帕霉素的抗增 殖药(抗再狭窄剂)、以及诸如肝素的抗凝血酶。

术语“基质”或“生物相容性基质”可互换使用，指在植入受试者体内后不 会引发足以导致基质排异的有害响应的介质或材料。如本文所定义的，基质 本身通常不提供任何治疗响应，但是基质可包含或围绕治疗剂、治疗剂、活 化剂或减活剂。同时，基质也可以是简单地提供支承、结构完整性或结构屏 障的介质。基质可为聚合物基质、非聚合物基质、疏水性基质、亲水性基质、 亲脂性基质、两性分子基质等等。

如本文所定义的，术语“可生物再吸收”是指基质在与生理环境发生相互 作用时，可通过化学或物理过程而分解。可生物再吸收基质所分解成的组分 可在几分钟至几年(优选少于一年)的时间内被代谢或排泄，同时在这段时 间内保持任何必要的结构完整性。

术语“聚合物”指由两个或多个称为单体的重复单元化合而形成的分子。 因此，例如，二聚物、三聚物及低聚物可包含在术语“聚合物”的范围。聚合 物可以是合成聚合物、天然存在的聚合物或半合成聚合物。在优选的形式中， 术语“聚合物”指M_w通常大于约3000，优选大于约10,000，并且M_w小于约 10,000,000，优选小于约1,000,000且更优选小于约200,000的分子。

术语“开口”是指任何形状的孔，包括贯穿开口、盲孔、狭槽、沟槽和凹 陷。

本文中的术语“滴”或“液滴”是指由于喷墨装置内施加到压电元件的单 个电压脉冲而从喷墨分配器、喷墨装置、或微喷分配器弹出的材料。在材料 从喷墨装置弹出之后，其可分成更小的质量(本文称作“小滴”)。另外，术 语喷墨分配器、喷墨装置、喷墨分配单元、微喷分配器等可互换使用。

图1示出根据本发明的支架设计形式的医疗装置10，其具有大的不变 形撑条12和联接件14，并且可包含开口(或孔)20，而不会损害撑条或联 接件或者装置整体的机械性能。不变形撑条12和联接件14可利用可延展的 铰链来实现，其在美国专利No.6,241,762中有详细描述，该专利全文以引用 方式并入本文。孔20用作大的受保护的贮存器以用于将各种有益剂递送至 装置植入部位区域中的组织。

如图1所示，开口20实际上可为圆形22、矩形24、或D形26，并形 成贯穿医疗装置10的宽度延伸的圆柱形、矩形、或D形孔。可以理解，在 不脱离本发明的情况下，开口20可为其他形状。另外，孔或贮存器并非必 须是如上所述的通孔。

在相同的支架/脉管壁覆盖比率的情况下，可利用开口20递送的有益剂 的体积比覆盖支架的5微米涂层的体积大约3至10倍。这样大许多的有益 剂容量提供若干优点。较大的容量可用于递送多药物组合，各药物具有独立 的释放曲线，从而改善功效。另外，较大的容量可用于提供较大量的较缓和 药物并实现临床功效，而没有药效较强的药物的不良副作用，例如内皮层愈 合迟缓。

图2示出医疗装置10的横截面，其中一种或多种有益剂已被填载到层 中的开口20中。形成这样的层的一些方法以及层的布置方式的实例在公布 于2007年4月24日的美国专利No.7,208,010中有所描述，该专利全文以引 用方式并入本文。尽管这些层被示出为分立的层，但是这些层也可在递送时 混合在一起，从而导致具有治疗剂浓度梯度的有益剂镶嵌物，而层之间没有 明显的分界。

根据一个实例，开口20的总深度为约100至约140微米，通常为125 微米，典型的层厚度为约2至约50微米，优选为约12微米。因此，各典型 层各自的厚度为施加到表面涂覆支架的典型涂层的约两倍。典型开口中将存 在至少两个，优选约10至12个这样的层，但是这一量可根据具体需要调节， 总有益剂厚度比典型表面涂层大约25至28倍。根据本发明的一个优选实施 例，每一开口具有至少5×10^-6平方英寸的面积，且优选具有至少7×10^-6平方 英尺的面积。通常，开口填充有约50％至约75％的有益剂。

由于各层独立地形成，所以可以为各层赋予各自的化学组成和药动学性 质。这些层可形成许多可用的布置方式，其中的一些将在下面进行描述。每 一层可包括一种或多种药剂，层与层之间这些药剂的性质可相同或不同。所 述层可为固体的，多孔的，或填充有其他药物或赋形剂如上所述，尽管层单 独地沉积，但是它们可混合形成镶嵌物，使得层之间没有分界，从而潜在地 导致镶嵌物内的过渡梯度。

如图2所示，开口20填充有有益剂。有益剂包括阻碍层40、治疗层30 和覆盖层50。

作为另外一种选择，不同的层可完全由不同的治疗剂构成，从而获得在 不同的时间点释放不同的治疗剂的能力。有益剂的所述层提供针对不同应用 定制递送曲线的能力。这允许根据本发明的医疗装置能够用于将不同的有益 剂递送至身体内的许多位置。

覆盖层50A形式的保护层设置在医疗装置的组织接触表面处。覆盖层 50可阻挡或延迟后续层的生物降解作用，和/或在该方向上阻挡或延迟有益 剂的扩散一段时间，以允许医疗装置递送至身体内的所需位置。当医疗装置 10是植入内腔中的支架时，阻碍层40设置在开口20面向腔内部的一侧。阻 碍层40防止治疗剂30进入内腔并被带走，而未被递送至内腔组织。作为另 外一种选择，可能存在确保向腔内的优先方向的药物递送的情形，在这种情 况下，阻碍层40可设置在开口20面向组织的一侧，从而防止治疗剂30对 准组织。

这些医疗装置中所包含的治疗剂的典型配方是本领域技术人员所熟知 的。

尽管参照支架形式的医疗装置描述了本发明，但是本发明的医疗装置还 可以是可用于药物向身体和其他器官和组织的位点特异性及定时释放递送 的其他形状的医疗装置。药物可被递送至包括冠状动脉和周边脉管的脉管系 统以用于多种治疗，并且可被递送至身体内的其他内腔。药物可增大内腔直 径，形成闭合，或者出于其他原因递送药物。

如本文所述，医疗装置和支架可用于防止再狭窄改善，尤其是在经皮冠 状动脉成形术和管腔内支架放置之后。除了定时或持续释放抗再狭窄剂之 外，诸如抗炎剂的其他药剂也可被添加到装置内多个孔中所包含的多层中。 这允许位点特异性治疗或防止惯常与支架放置相关的任何并发症，已知的是 所述并发症在放置之后非常特定的时间发生。

图3示出用于将有益剂分配到医疗装置的开口中的压电微喷分配器 100。分配器100具有毛细管108、流体入口104、和电缆106，该毛细管具 有流体出口或孔口102。压电分配器100优选地在壳体112内包括压电晶体 110，以用于通过孔口102分配流体液滴。晶体110围绕毛细管108的一部 分，并接收使晶体振动的电荷。当晶体向内振动时，其迫使微小量的流体流 出管108的流体出口102之外，从而填充医疗装置中的开口20。另外，当晶 体向外振动时，晶体将额外的流体从连接到入口104的流体贮存器拉引到管 108中，以代替已经分配到医疗装置的开口中的流体。

在图3所示的示例性实施例中，微喷分配器100包括结合到玻璃毛细管 108的环形压电(PZT)致动器110。玻璃毛细管108的一端连接到流体供应器 (未示出)，在另一端具有孔口102，该孔口的直径通常在约0.5至约150 微米范围内，更优选在约30至约60微米范围内。当电压施加到PZT致动器 时，玻璃毛细管108的横截面减小/增大，从而对玻璃毛细管108中封闭的流 体产生压力变化。这些压力变化在玻璃毛细管108中朝着孔口102传播。孔 口102处的横截面的突然改变(声阻抗)导致形成液滴。这种液滴产生模式 通常称为按需滴定(DOD)。

在操作中，根据流体的粘度和接触角，微喷分配器100可需要流体入口 104处的正压或负压。通常，有两种方式来提供流体入口104处的压力。首 先，可通过定位流体供应贮存器，通过正或负水头来提供流体入口104处的 压力。例如，如果流体贮存器仅安装在分配器100上方几毫米处，则将提供 恒定的正压。然而，如果流体贮存器安装在分配器100下方几毫米处，则孔 口102将实现负压。

作为另外一种选择，可利用现有的压缩空气或真空源来调节入口104处 的流体压力。例如，通过将压力真空调节器插入流体源与分配器100之间， 可调节压力以向分配器100提供恒定的压力流。

另外，可通过分配器100分配包括或包含有益剂的宽范围的流体。通过 分配器100递送的流体优选地具有不大于约40厘泊的粘度。分配器100的 滴体积取决于流体、孔口102直径以及致动器驱动参数(电压和定时)，并 且通常在每滴约50皮升(picoliter)至约200皮升范围内。如果期望连续生成 液滴，则可对流体施加压力，并且将正弦信号施加到致动器，以连续地喷出 流体。根据分配的有益剂，每一滴看起来可能更像细丝。

可理解的是，在不脱离本发明的情况下，可使用其他流体分配装置。在 一个示例性实施例中，分配器是由MicroFab Technologies，Inc.(Plano，Tex.) 制造的压电微喷装置。分配器的其他实例将在下面参照图7-9进行说明。

电缆106优选地连接到相关的驱动电子器件(未示出)以用于提供脉冲 电信号。电缆106提供电信号以通过使晶体振动来控制经分配器100的流体 分配。

图4示出支架140形式的可扩张医疗装置，其将来自压电微喷分配器 100的有益剂液滴120接纳到孔142中。支架140优选地安装到心轴160。 支架140可用大的不变形撑条和联接件来设计(如图1所示)，其包括多个 开口142，而不会损害撑条或联接件或者装置整体的机械性能。开口142用 作大的受保护的贮存器，以用于将各种有益剂递送至装置植入部位。开口142 实际上可为圆形、矩形或D形，并形成贯穿支架140的宽度延伸的圆柱形、 矩形或D形孔。另外，也可使用深度小于支架140的厚度的开口142。可以 理解，在不脱离本发明的情况下，可使用其他形状的孔142。

孔142的体积将根据孔142的形状、深度和大小而变化。例如，宽度为 0.1520mm(0.006英寸)、高度为0.1270mm(0.005英寸)的矩形形状的开 口142将具有约2.22纳升(nanoliter)的体积。同时，半径为0.0699mm(0.00275 英寸)的圆形开口将具有约1.87纳升的体积。沿着D的笔直部分的宽度为 0.1520mm(0.006英寸)的D形开口具有约2.68纳升的体积。根据一个实例， 深度为约0.1346mm(0.0053英寸)的开口，由于激光切割而略微呈锥形形 状。

尽管图1已经示出了包括可延展铰链的组织支承装置构造，但是应该理 解，有益剂可被包含在具有多种设计的支架的开口中，包括许多已知的支架。

心轴160可包括线构件162，该线构件被有回弹力的材料或橡胶状材料 的外侧护套164包封。线构件162可由具有圆形横截面的金属线或线材形成。 金属线或线材优选地选自包括镍钛诺、不锈钢、钨、镍或具有类似特性和性 质的其他金属在内的金属线或线材。

在一个实例中，线构件162的外径在约0.889mm(0.035英寸)至约 0.991mm(0.039英寸)之间，以与外径为约3mm(0.118英寸)、总长度为 约17mm(0.669英寸)的圆柱形或可植入管状装置一起使用。可以理解，线 构件162的外径将根据可扩张医疗装置140的尺寸和形状而变化。

用于外侧护套164的橡胶状材料的实例包括硅树脂、聚合材料，例如聚 乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯(PVC)、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯、聚酰胺、 聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、以及它们的混合物和共聚物。然而，可以理 解，外侧护套164可使用其他材料，包括本领域技术人员已知的那些橡胶状 材料。

在一个示例性实施例中，线构件162被包封在内径为约0.635mm(0.25 英寸)的管状外侧护套164中。可通过使管状构件膨胀以增大至比线构件162 的外径大的尺寸，来将外侧护套164安装在线构件162上。可利用本领域技 术人员已知的空气压力装置来使管状构件膨胀。通过使硅外侧护套164悬浮 在线构件162上方，来将线构件162放置在外侧护套164内部。然而，可以 理解，可通过本领域技术人员已知的任何方法将线构件162包封在硅或其他 橡胶状材料的外侧护套中。

在加载直径为约3mm(0.118英寸)、长度为约17mm(0.669英寸)的 支架的一个示例性实施例中，选择外径为0.939mm(0.037英寸)的线构件 162。在一个实例中，线构件162的长度为约304.8mm(12英寸)。外侧护 套164的内径为约0.635mm(0.025英寸)。

然后，以本领域技术人员已知的任何方法将可扩张医疗装置或支架140 加载到心轴160上。在一个示例性实施例中，支架140和心轴160被浸到一 定体积的润滑剂中，以对支架140和心轴160进行润滑。然后将支架140加 载到心轴160上。支架140和心轴160的干燥使得支架140基本上牢固地配 合到心轴160上。作为另外一种选择，或除了干燥之外，可通过本领域技术 人员已知的方法将支架140卷曲到心轴160上。卷曲确保支架140在开口的 标测(mapping)或填充过程中不会移动或旋转。

图5示出用于将有益剂加载到可扩张医疗装置中的系统200。系统200 包括用于将有益剂分配到可扩张医疗装置232的开口中的分配器210、有益 剂贮存器218、至少一个观察系统220以及心轴230，其中多个可扩张医疗 装置232附接到心轴230。系统200还包括用于支撑旋转的心轴230的多个 轴承240、用于使心轴230沿着可扩张医疗装置232的圆柱体轴线旋转和平 移的装置250、监测器260以及中央处理单元(CPU)270。

分配器210优选为将有益剂分配到医疗装置232的开口中的压电分配 器。分配器210具有流体出口或孔口212、流体入口214和电缆216。压电 分配器200通过孔口212分配流体液滴。

至少一个观察系统220用于观察液滴的形成以及分配器210相对于医疗 装置232中的多个开口的定位。观察系统220可包括电荷耦合器件(CCD)相 机。在一个示例性实施例中，至少两个CCD相机用于填充处理。第一相机 可位于微喷分配器210上方，并观察医疗装置232的填充。第一相机还用于 心轴230的标测，如将在下面描述的。第二相机优选地位于微喷分配器210 的一侧，并从侧面或正交角度观察微喷分配器210。第二相机优选用于在用 有益剂填载医疗装置232之前，在分配器的定位过程中观察微喷分配器。然 而，可以理解，观察系统220可包括任何数量的可视化系统，包括相机、显 微镜、激光器、机器视觉系统、或本领域技术人员已知的其他装置。例如， 可利用光束的折射对来自分配器的液滴进行计数。监测器的总放大率应该在 50至100倍范围内。

在一个示例性实施例中，与PZT脉冲同步的LED光224为系统260提 供照明。PZT脉冲与LED脉冲之间的延迟为可调的，以允许捕捉到不同发 展阶段的液滴形成。观察系统220还用于心轴230和医疗装置232的标测以 用于开口的填载。在一个实施例中，没有使用LED同步光224，而是使用漫 射荧光照明系统来进行照明。可以理解，在不脱离本发明的情况下，可使用 其他照明系统。

多个可扩张医疗装置232如上所述安装到心轴230上。例如，约12英 寸长的心轴可容纳约11个长度各为约17mm的支架。各心轴230用条形码 234来标记，以确保正确地识别各心轴，标测，然后按所需规格进行填充。

心轴230被定位在多个轴承240上。如图6所示，轴承240的一个实例 具有V形凹口242。心轴230被定位在V形凹口242内并利用夹子244固定。 夹子244优选为卷簧，然而，可使用将心轴固定在V形凹口内的其他装置， 包括任何类型的夹子或固定装置。轴承240可由金属材料(优选不同于心轴 线)构造，例如不锈钢、铜、黄铜或铁。

心轴230连接到用于使心轴250沿着医疗装置232的圆柱体轴线旋转和 平移的装置。用于使心轴250旋转和平移的装置可以是任何类型或组合的马 达或者本领域技术人员已知的其他系统。

在一个示例性实施例中，心轴250和医疗装置232从第一位置移动到第 二位置，以用有益剂填充医疗装置232的开口。在一个替代示例性实施例中， 所述系统还包括用于使分配系统沿着医疗装置232的圆柱体轴线从第一位置 移动到第二位置的装置。

监测器260优选地用于观察医疗装置232填载有益剂。可以理解，可使 用任何类型的监测器或者用于观察标测和填载处理的其他装置。

中央处理单元270(或CPU)控制医疗装置232填载有益剂。CPU 270 对关于医疗装置232的用于有益剂分配的信息提供处理。初始地用关于医疗 装置232中开口的大小、形状和布置方式的制造说明书来对CPU 270进行编 程。键盘272优选地用于帮助加载CPU 270并用于输入填载处理有关的信息。

医疗装置232优选地固定到心轴230上，并在填载处理之前被标测。标 测处理允许观察系统及相关的控制系统确定每一开口的精确位置，由于装置 加载到心轴上时的不精确性，所述开口位置可能在装置与装置之间以及心轴 与心轴之间略有差别。然后，每一开口的此精确位置被保存为用于该特定心 轴的特定地图。利用观察系统来进行心轴230的标测，以确定位于心轴230 上的各医疗装置232的开口的大小、形状和布置方式。一旦包括多个医疗装 置232的心轴230已被标测，就将标测结果与制造说明书进行比较，以便对 分配器进行调节，以正确地将有益剂分配到医疗装置232的每一孔中。

在一个替代示例性实施例中，基于逐开口的比较来进行心轴230的标 测。在操作中，观察系统对医疗装置中的第一开口进行标测，并将标测结果 与制造说明书进行比较。如果第一开口按照制造说明书所规定的定位，则不 需要调节。然而，如果第一开口没有按照制造说明书所规定的定位，则调节 被记录，并在分配处理过程中进行调节，以校正不同于制造说明书中所规定 的位置。对医疗装置的各开口重复标测，直到各医疗装置232已被标测为止。 另外，在一个实施例中，如果一个开口被标测，并且该开口依照制造说明书 定位，则在不脱离本发明的情况下，标测处理可被设计为继续标测其他的每 一个开口，或者被设计为跳过任意数量的开口。

在心轴已被标测之后，基于制造商的说明书以及来自标测结果的调节 量，用有益剂填充医疗装置232。CPU为各医疗装置232的填充提供编程数 据。编程数据包括医疗装置设计码、创建日期、创建批号、医疗装置232在 心轴上的编号、医疗装置232中各开口的体积、待填载或分配到医疗装置232 的开口中的不同有益剂、层数、各层的干燥/烘焙时间、以及任何其他数据。

在一个示例性实施例中，医疗装置232将具有将被填充的至少10个有 益剂层，包括至少一个阻碍层、至少一个具有有益剂的治疗层、以及至少一 个覆盖层。有益剂层可包括在各药物或治疗剂溶液的浓度和强度、聚合物的 量、以及溶剂的量方面有差别的层。

在操作中，在填充处理开始之前，操作员将心轴的条形码234输入或扫 描到CPU 270中。初始填充物通常包括聚合物和溶剂的混合物，以形成阻碍 层。每一开口通常被填充至约80％容量，然后将仍附接有医疗装置232的心 轴从系统移除，并放入烘箱中进行烘焙。烘焙处理使液体部分或溶剂从开口 蒸发，留下固体层。心轴通常在约55℃下烘焙约60分钟±5分钟。为了帮助 防止误差，CPU软件接收心轴的条形码，并将在自最后的填充起至少60分 钟之后才开始填充第二层。然后，以与第一层相同的方式填充第二层和后续 的层，直到开口已被填充至所需容量。贮存器218也可用条形码标记，以识 别贮存器中的溶液。

观察系统220还可用于通过人在监测器270上的观察或者经由从观察系 统接收并被传递给CPU的数据，验证分配器210正将有益剂分配到开口中， 以确认有益剂分配到医疗装置232的开口中。作为另外一种选择，可利用光 束的折射来对高速分配的液滴进行计数。

分配器100每次非常持续地运行若干小时，但是将一天天地发生漂移。 此外，波形的任何小的改变都将改变滴大小。因此，可通过将已知量的液滴 喷射到杯中，然后测量杯中的药物量来校准分配器100的输出。作为另外一 种选择，分配器100可喷射到已知体积的杯中，然后可对恰好填满杯所需的 滴数进行计数。

在填充医疗装置232的开口时，微喷分配器100将多滴分配到开口中。 在一个优选实施例中，分配器能够通过约40微米的微喷分配器每秒钟分配 3000滴。然而，根据所需的填充量，优选地按照每个孔约8至20滴来分配 液滴。微喷分配器通过沿着医疗装置232的水平轴线前进来填充各孔(或所 需的孔)。CPU 270将分配器100打开和关闭，以填充开口而基本上不会在 医疗装置上的开口之间分配液体。一旦分配器到达医疗装置232的末端，用 于使心轴旋转的装置就使心轴旋转，然后沿着水平轴线第二次通过医疗装置 232。在一个实施例中，医疗装置232是直径为约3mm、长度为约17mm的 支架，并且可通过约六次来填充。一旦医疗装置232被填充，分配器210就 可移到下一医疗装置232，然后以相同的方式对其进行填充。

CPU 270通过为填充处理构建安全因子来确保心轴被精确地填充。还已 经表明，通过利用微喷分配器填充开口，所使用的药物或治疗剂的量显著低 于利用此前已知的方法(包括喷涂或浸渍)涂覆医疗装置232所使用的量。 另外，由于使工人暴露于药物的量显著低于其他已知方法，所以对有益剂进 行微喷能够改善工作环境。

系统200还包括为压电微喷分配器210供电的电源290。

可通过使装置膨胀，然后将其从心轴上滑下来将医疗装置232从心轴上 移除。在一个实例中，可通过在线构件162的外径与外侧护套的内径之间注 入一定体积的空气，来将支架从心轴上移除。空气压力引起医疗装置232膨 胀，使得医疗装置232的内径大于心轴的外径。在一个实施例中，在线构件 162的外径与外侧护套164的内径之间注入空气压力时，在心轴周围放置模 具，以限制医疗装置232的膨胀。模具可由不锈钢或塑料构造，使得医疗装 置232在从心轴上移除时不会受到损坏。另外，在一个优选实施例中，从心 轴上一次移除四个医疗装置232。12英寸的心轴将容纳约11个具有大约597 个开口的3mm×17mm医疗装置。

图7示出一个示例性实施例的分配器300，其通过声能液滴弹出来精确 地递送液滴。分配器300包括与可替换的流体贮存器320结合的声能换能器 310。分配器300精确地将纳升或皮升液滴从贮存器320中的液体表面释放 到位于滴落路径上的医疗装置140的开口中。

分配器300通过经由透镜将来自换能器310的声能聚焦到贮存器320的 流体表面上来工作。然后，流体在表面处形成小丘，其喷发并释放受控大小 和轨线的液滴。用于聚焦声能的系统的一个实例在美国专利No.6,548,308 中有所描述，该专利以引用方式并入本文。医疗装置140和心轴164可移动， 或者分配器300可移动，以精确地控制液滴分配到医疗装置的开口中。

使用声能分配器300的一些优点包括能够递送更粘稠的流体以及能够 递送包含溶剂的挥发性流体。例如，通过分配器300递送的流体可具有大于 约40厘泊的粘度。更粘稠流体的递送允许在递送的流体使用更高的固体含 量，从而允许更少的层。使用分配器300时的滴体积取决于流体和换能器驱 动参数，并且可在每滴约1皮升至约50纳升范围内。

分配器300还具有在分配液体之间简单且快速转换的优点，因为贮存器 是整装的，部件不需要清洁。另外，在药物之间切换时不会发生药物损耗。

声能分配器300以直线轨迹递送液滴，而不会与贮存器320的侧壁发生 任何干涉。流体液滴的直线轨迹允许分配器300与医疗装置隔开而精确地工 作，从而能够改善可视化。

图8示出用于声能分配器的替代示例性实施例的贮存器400，其可递送 包含挥发性溶剂的组合物。贮存器400包括位于流体室420上方的蒸汽室 410。蒸汽室410容纳蒸发的溶剂蒸汽，并通过在液体表面处提供高浓度溶 剂蒸汽来降低挥发性溶剂的快速蒸发速率。

图9的分配器500使用溶剂云形成系统来围绕分配器510(例如，图3 的压电分配器)，通过与分配的流体中所使用的相同溶剂的云来降低分配器 顶端的溶剂蒸发和结垢。在图9的实例中，通过多孔材料(例如，多孔金属) 环520来形成溶剂云，经由进料线530从辅助溶剂源穿过该环递送溶剂。从 多孔材料环520蒸发的溶剂形成直接围绕分配器顶端的溶剂云。围绕分配器 顶端形成溶剂云能够降低分配器顶端附近的溶剂蒸汽浓度差。此浓度差的降 低将增加分配器没有由于溶剂蒸发而引起堵塞的空闲的时间。这改善了处理 的稳健性。

作为另外一种选择，或除了图9所示的溶剂云形成系统之外，可递送其 他气体以在分配器顶端周围形成云或受控局部环境，其帮助分配并减少分配 器的堵塞。

分配器顶端周围递送的气体称为保护气体，其形成期望的局部环境并保 护分配器顶端和分配的流体免受对分配处理有害的气体的影响。用于递送保 护气体的系统是焊接和激光切割领域已知的，并且可包括靠近分配顶端布置 的一个或多个出口、喷口或喷嘴，以用于在处理位置形成所需的局部环境。 如本文所用，术语“保护气体”是指在工作区域周围局部递送的用于改变局部 环境的气体。

在一个实例中，保护气体与生物制剂一起使用，例如细胞、遗传物质、 酶、核糖体或病毒。保护气体可包括低氧气体，其形成用于防止氧化的还原 气氛。

在另一实例中，高环境湿度的存在增加了通过分配器顶端分配的液体溶 液的水含量。由高湿度引起的高水含量可使一些药物结晶并堵塞分配器顶 端。这种由湿度引起的堵塞尤其发生在分配亲脂试剂时，所述亲脂试剂例如 药物紫杉醇、雷帕霉素、依维莫司和其他石蕊(limus)药物中的一种或多种。 因此，可使用干燥保护气体来防止堵塞。另外，在分配的流体中使用能够从 高湿度环境吸水的一种或多种溶剂可能刺激由高湿度引起的药物结晶。例 如，溶剂DMSO吸收高湿度环境中的水分，并增加一些试剂的沉淀和结晶。 分配顶端周围局部环境内的湿度可根据所使用的具体有益剂组合来进行控 制，以提供所需的湿度水平，例如，局部湿度可被保持在45％以下、30％以 下、或15％以下。

可用作保护气体的干燥气体的实例包括氮气、诸如氩气或氦气的惰性气 体、干燥空气、或其组合。如本文所用，术语“干燥气体”表示水含量低于10％ 的气体，优选地选择水含量低于1％的干燥气体。

保护气体可以加压液体的形式提供，其在作为保护气体被递送时膨胀并 汽化。作为另外一种选择，保护气体可以气体形式储存，或者通过从空气或 另一气体中去除水分来形成。用于递送保护气体的保护气体孔口应该靠近分 配器顶端布置，例如在距分配顶端约1英寸范围内，优选地约1/4英寸范围 内。分配顶端还可在两侧或更多侧上被防护物或覆盖物包围，这些防护物或 覆盖物包含保护气体以在防护物之间形成局部环境并围绕分配顶端。

可基于感测的环境条件来控制保护气体分配系统。例如，可基于室内湿 度或分配顶端附近的局部湿度来自动控制保护气体流速。作为另外一种选 择，可通过感测分配顶端附近湿度的局部湿度传感器或室内湿度传感器来自 动激活保护气体(打开或关闭)。还可基于感测的其他环境条件来控制保护 气体分配系统，例如氧气含量。

保护气体分配系统可通过控制分配顶端周围的局部环境来显著减少分 配顶端的堵塞，特别是压电分配顶端的堵塞。该保护气体使得不再需要对整 个室内环境条件进行仔细控制。从经济角度讲，该系统可防止分配器由于不 同的堵塞机制而发生堵塞，包括试剂结晶、溶剂的快速蒸发、干燥等。

在下面的实例中，下列缩写具有以下含义。如果缩写没有定义，则其具 有其普遍承认的含义。

表I

DMSO＝二甲基亚砜

IV＝固有粘度

PLGA＝聚(丙交酯-乙交酯)共聚物

表II

  层号   溶液   层号，此溶液   1   A   1   2   A   2   3   A   3   4   A   4   5   A   5   6   A   6   7   A   7   8   A   8   9   A   9   10   DA   1   11   DA   2   12   DD   1   13   L   1

将多个医疗装置放置在一系列心轴上，优选每一心轴11个医疗装置。 各心轴用条形码进行唯一标记，其至少标识医疗装置的类型、待填载到医疗 装置的开口中的有益剂层、以及各心轴的具体种类。条形码信息和标测结果 被储存在CPU中以用于支架的填载。

制备聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)(Birmingham Polymers，Inc.)与合 适的溶剂(例如，DMSO)的第一混合物。通过液滴将该混合物填载到支架 的孔中。然后，优选地将支架在55℃的温度下烘焙约60分钟，以使溶剂蒸 发，从而形成阻碍层。通过相同的方法将聚合物溶液填充到开口中，然后进 行溶剂蒸发，从而将第二层设置在第一层上方。继续进行处理，直到9个单 独的层已被填载到医疗装置的开口中，以形成阻碍层。

然后，将形成治疗层的紫杉醇、PLGA和合适的溶剂(例如，DMSO) 的第二混合物引入医疗装置的开口中阻碍层上方。使溶剂蒸发以形成药物填 充装置保护层，重复填充和蒸发工序，直到孔被填充，直到所需量的紫杉醇 已被添加到医疗装置的开口。

然后，将PLGA与DMSO的第三混合物引入开口中治疗剂的上方，以 形成覆盖层。使溶剂蒸发，重复填充和蒸发工序，直到覆盖层已被添加到医 疗装置，在此实施例中，添加单个覆盖层。

为了提供具有所需溶液的多个有益剂层，贮存器被替换，压电微喷分配 器被清洁。贮存器的替换和分配器的清洁(如果必要)确保了不同的有益层 具有包含恰当量的药物、溶剂和聚合物的所需溶液。

在将填充的医疗装置植入体内之后，PLGA聚合物经由水解而降解，释 放出紫杉醇。

随着喷墨印刷技术越来越应用于更广泛的应用中，由于其固有灵敏度， 其使用方法的仔细表征很关键。喷墨技术中被称作按需滴定的一种常用操作 模式用作将受控量的材料递送至目标上的精确位置的一种方式。此操作方法 允许基于定时触发事件来弹出单滴或弹出液滴序列(突发)。本发明描述了 对弹出时的液滴序列的调查，指示出在设计按需滴定喷墨系统时必须考虑的 多个现象。这些现象看起来是由于突发中首先弹出的液滴与随后的那些液滴 之间的差异引起的，导致驱动振幅与滴质量之间预期的线性关系被打破。通 过高速摄像和后续的图像分析(将在下面详细描述)量化，第一滴可在形态、 轨迹、速度和体积方面不同于突发内的后续滴。这些发现已通过允许向下量 化至单滴的体积和质量测量技术交叉确认。

在越来越广泛的应用中，精确且重复地将毫微克的给定物质递送至精确 目标位置对于新技术的开发而言很关键。尽管喷墨技术最常与印刷应用相 关，但是近来其已用于多个其他领域，包括制造医疗装置以沉积包含聚合物、 药物或两者的组合的溶液。

喷墨技术基于声学原理，已经在此前进行了很详细的描述。典型的喷墨 分配器包括中空玻璃管，围绕其外径有压电元件。分别通过增大和减小驱动 振幅来在尺寸上扰动该压电元件，使其直径膨胀和收缩。这些膨胀和收缩在 玻璃管内产生压力波，这些压力波在恰当的组合和定时下导致液滴弹出。图 10示出了典型的驱动波形，其中标出了相关参数。本文所使用的溶液的典型 参数为3微秒的上升时间、20微秒的驻留时间、3微秒的下降时间以及2.8kHz 频率下的26伏振幅驱动。尽管所有这些参数均将对滴质量有影响，但是驱 动振幅是最重要的因素，因此是弹出质量的主要控制机制。

电参数仅是确定弹出滴大小和形态的因素的一个子集，其他因素包括孔 口尺寸和条件、流体性质、流体压头和环境因素。这些因素不是本发明的主 要关注因素，其被尽可能接近地控制以避免混淆效果。

喷墨技术可以两个主要的操作模式实现，即，连续和按需滴定。在连续 操作中，驱动电子器件提供一组恒定的驱动波形，从而以固定的频率连续地 分配液滴。由于可能不期望所有这些液滴均到达目标，所以经由静电场对液 滴充电，然后利用另一场来使液滴偏离以控制轨迹。这样，可通过电场波动 来控制到达目标的液滴数量。

由于增加这些系统显著提高了其复杂度和成本，所以许多应用相反选择 了在按需滴定模式下操作喷墨装置。在该模式下，驱动电子器件仅在触发时 才递送一组数量的驱动波形，以使得可控数量的液滴到达目标。然后，可仅 在所需目标位置就位时触发此液滴序列以分配，而不需要使不需要的液滴偏 离。许多应用使用此方法来将小量的液滴沿着目标表面递送至多个点，例如 电路中的焊点以及如本文所述的药物洗脱支架中的贮存器。每一触发事件所 分配的滴数可被修改以控制最终分配的物质量，并且甚至可在闭环控制系统 中实时调节，用以解释漂移过程或弹出质量的突然改变。

为了控制递送至目标的材料总量，按需滴定操作允许调节滴大小以及每 一触发递送的滴数。然而，在表征每突发递送的滴数的改变如何影响弹出行 为方面所做的工作非常有限。使用滴数来控制递送至沿着目标的位置的材料 量以各滴的质量相等为假设，暗示了滴数与总弹出质量之间的线性关系。本 发明挑战这一假设，展现了特别是弹出的第一滴可能在质和量方面均不同于 跟随其后的那些滴，从而导致突发中滴数与弹出质量之间的非线性响应。这 种差异还受驱动波形的影响，从而给按需滴定喷墨装置增加了又一层复杂 度，这在设计此类系统时必须要考虑到。

在本文所述的研究中采用市售的得自MicroFab Technologies的按需滴 定喷墨系统。喷墨头是具有40μm孔口直径的低温单元(MicroFab MJ-AB-63-40，MicroFab Technologies(Plano、TX))，并利用JetDrive III电 子控制单元来驱动，该电子控制单元连接到运行JetServer软件的标准计算 机。由于通过JetServer软件触发被总线速率和软件相关周期限制到大约 250ms，所以两个JetDrive单元以级联构型连接。这样，第一控制单元用于 设定液滴弹出的驱动波形参数以及每一突发所需的滴数，而第二单元控制待 分配的突发数及其之间的间隔。这在图11中连同所得一组波形的实例一起 用图进行说明。如图11所示，副控制单元用于触发主控制单元，该主控制 单元直接连接到喷墨头。

这些实验中所使用的液体是药物和聚合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中 的溶液，如填充NEVO^TM西罗莫司洗脱冠状动脉支架时所使用的。添加聚合 物将导致非牛顿流体行为。为了将溶液的粘度降至足够低以允许一致的分 配，溶液在通过喷墨单元时被加热至40℃，以将粘度降至4.95cP，将表面张 力降至41.5dyn/cm.。溶液瓶保持与大气压相通，并且液面维持在与喷墨装置 顶端相同的高度处，以确保一致的静态流体压头。

此类型的喷墨分配器的常见基础问题是随着溶液中的固体从溶液中沉 淀出，分配器孔口处的溶剂蒸发潜在地引起喷口处的阻塞。对于这些研究中 所使用的溶液，蒸发作用由于DMSO的相对高的沸点(189℃)而极小。然 而，DMSO还是高度吸湿的，因此由于实验期间存在的环境湿度条件(大约 30％)，吸水性受到极大关注。然而，无论是溶剂蒸发还是吸水性在喷口处 的净效应是相同的，因为这两者均会驱使溶解的聚合物和药物沉淀，导致潜 在的孔口堵塞。为了避免吸水性，使氮气(99.998％高纯度等级，Airgas， Inc.(Radnor，PA))以1.0L/分钟的流速在喷墨装置的孔口周围连续流动，以将 水分从该区域排除出去。

下面的实验使用组合方法，各方法提供不同的手段来量化序列中的液滴 之间的差异。利用高速视频相机(Phantom v9.1，Vision Research，Inc.(Wayne， New Jersey))所捕捉的画面，通过图像分析来进行初始工作，其中利用标准 投影灯泡照明源从背后对液滴进行照明。以匹配弹出频率(2.8kHz)的帧频 来记录液滴序列的图像，从而每一滴捕捉一帧。然后，利用ImageJ图像分 析软件套装(National Institutes of Health(Bethesda，MD))来分析这些图像。 首先对图像应用阈函数，然后测量液滴的直径，由该直径可计算体积，由此 确定滴体积。利用来自Edmund Optics(Barrington，NJ)的N.I.S.T.可溯源光学 标准对相机和透镜系统进行校准。在距喷口足够距离处记录图像，以允许由 Plateau-Rayleigh不稳定性引起的液滴振动衰减(大约1mm)，以使球度最 大化。

利用UV光谱来进行更灵敏的滴质量量化。在此方法中，多滴(1至5 滴)被分配到100μL的脱气去离子水中，然后通过吸管输送至Agilent石英 超微10mm路径长度透明小容器中。分析这些样品在208nm(与DMSO相 关的吸光度峰)处的吸收率，可通过预定的标准曲线由所述吸收率计算出 DMSO的浓度，随后计算出滴体积。虽然此方法的可重复性(对于1至5滴 4.1％RSD)无法匹配对更多数量的液滴进行称重的可重复性(200滴0.26％ RSD)，但是其对于小液滴计数提供优异的灵敏度。

所采用的最终方法是将更多数量的液滴分配到小称重容器(VWR铝微 型称重盘)中。然后，在捕捉之后立即将此容器在Mettler-Toledo UMX2亚 维克天平上称重，以限制溶剂蒸发和水分吸收。这些潜在的减轻因素均经实 验测量和确定以足够低，从而允许精确的测量。由于该天平的限制，此方法 需要更大量的待分配液滴(大于1000滴)以提供足够的精度(2000滴0.26％ RSD的可重复性)。

这些方法组合使用以分析第一滴相异性对喷射性能的各个方面的影响。 高速摄像提供对液滴形态的质量评定以及轨迹和速度测量，UV光谱学提供 对小体积液体(低至大约90pL的单滴)的精确量化，通过微量天平的质量 确定提供对大样本尺寸的快速分析，同时保持足够的精度。

上述方法的组合允许对按需滴定情况下的喷墨性能进行仔细分析。在该 模式下操作的喷墨装置递送通过可控的时间间隔分离开的液滴突发，其可用 于将不止一滴递送至目标的不同点。在该研究中，分析这些突发内的各个液 滴的形态、轨迹、速度和体积，以确定它们之间的差异如何影响弹出行为。 以这样的方式分析液滴序列的形态、轨迹、速度和体积，特别注意序列内这 些液滴如何不同。

由高速摄像捕捉的图像是在突发中进行分配时此溶液的弹出没有产生 相同液滴的第一指示。图12示出了5滴突发的实例，其说明了形态和速度 的相异性。这些图像是按2800fps的速率以2微秒的快门速度捕捉的，并且 示出了序列中液滴之间的相异性。第一滴运动得相对比稍后的液滴快(这从 其距离一个喷口的距离可以证明)，并且具有尾随的小伴随液滴的尾迹，其 形态与稍后的液滴不一致。尽管第2至第5滴的这些属性非常一致，但是第 一滴不匹配此行为，表现出更高的弹出速度和更小的伴随液滴的尾迹。从目 标角度来说长的伴随液滴尾迹是不可取的，并且还可能促使弹出质量波动。

图像分析针对如上所示的较大一组图像提供滴体积的量化。如本文所述 和所示针对25个序列收集高速视频，并分析平均滴质量，结果示出于图13 中。具体地讲，对25组突发的高速摄像进行图像分析，其中每组突发包括5 滴，相邻突发隔开30ms。进行边缘检测以确定滴直径，由滴直径计算滴质 量。示出了平均值和两个标准偏差。对于此特定的一组驱动条件(驻留时间 ＝23μs，振幅＝20V)，发现滴质量按照弹出顺序增加，第五滴比第一滴大 10.3±2.2％。由于这一效应，以这样的方式弹出的液滴突发将表现出取决于 突发中液滴量的渐增的平均滴质量，从而需要额外的喷嘴校准活动来精确地 预测弹出的质量。

为了消除溶液效应促使成此现象的可能性，限制其对这些研究中所使用 的液体的适用性，用纯溶剂(在这种情况下为去离子水)重复高速摄像(驱 动参数为18μs的驻留时间，12V的振幅)。尽管没有示出这些图像，但是 观察到相同的行为，即液滴突发中的第一滴表现出增大的速度，形态也与其 之后的那些液滴不一致。因此，此行为一定不是聚合物溶液的非牛顿行为的 结果，弹出各种流体的过程中存在更基本的效应。

尽管通过微量天平的重量测定仅可用于1000以上的滴数，但是其提供 了测量大量样品的一种有效方式。在这些研究中，利用许多组突发并改变每 一突发的滴数，通过累积足够滴来确定平均滴重量，以便于精确测量。图14 示出了其一个实例，示出了对于每一突发5滴和800滴，取决于驱动振幅的 平均滴质量。尽管较大的滴数表现出优异的线性，较小的滴数显示出非线性 行为，其中区域A和C的低振幅和高振幅分别具有相同的斜率但彼此不同， 区域B为中间过渡区域。尽管此行为按惯常的报告是线性的，但是此图清楚 地表明情况并非总是如此。对于这些研究中所使用的液体，较少的液滴序列 显示出非线性行为，在此振幅范围内有三个明显的时段：低(区域A)和高 (区域C)振幅具有相同的斜率但是具有不同的截距，而它们之间的过渡区 域(区域B)具有不同的斜率和截距。

对于喷墨装置的校准需要高度精确的应用(例如，递送活性医药成分) 而言，此非线性很关键。在一些情况下，从工艺设计的角度来看，通过在一 个序列中分配较多数量的液滴(而非较少的、更反映工艺的突发)来校准喷 墨装置可能是有吸引力的，例如用于改善校准精度或减少校准时间。然而， 此数据表明其并非总是合适的溶液，因为平均滴质量将随着每一突发所分配 的滴数而改变。因此，只有通过在每一突发分配与实际工艺中所使用滴数相 同的滴数才能实现真正精确的校准。

由于这些曲线在一个特定驱动振幅处相交，所以也可考虑在此设定下操 作喷墨装置，而不考虑该效应。然而，应该指出的是，对于该液体，该过渡 区域随时间推移不会出现在相同的振幅处。即，这些曲线相交处的振幅经过 一周时间会改变+/-2伏特。其原因不清楚；然而，从实践的角度来看，必须 按适当的时间间隔重新建立这种关系，以便确保不会发生这种跨越振幅现 象。

为了理解促成此行为的效应，有必要如上所述重复高速摄像，以驱使振 幅高于过渡区。然而，这是不可行的，因为这些振幅处的液滴形态非常不规 则，为非球形液滴形态，并带有许多伴随液滴。因此，图像分析无法产生足 够精确的结果。相反，通过确定取决于每一突发的液滴的平均滴质量来定量 地获得结果。为了实现这一目的，分配相同的总滴数(在这种情况下，1800 滴)，但是每一突发中具有不同数量的液滴。

结果示出于图15中，该图是取决于突发中的滴数量的平均滴质量的图。 所得的平均滴质量行为表明第一滴与之后的那些滴的相异性。喷墨参数给定 为18微秒的驻留时间，38v的振幅，2.8kHz的驱动频率，并且序列之间具 有30ms的延迟。误差条线表明两个标准偏差。图15所示的这些结果看起来 与图13所呈现的高速摄像数据相矛盾。然而，该研究以不同的喷墨参数进 行，使得其以高于图14中所标识的过渡区(区域C)运行。结果，第一滴 现在看起来质量显著高于后续的液滴，而在较低振幅处(区域A)，其具有 较低的质量(参见图13)。作为该第一滴相异性的结果，在相同的驱动振幅 下产生的小和大的突发大小预期将显示出不同的平均滴质量，因此小突发受 第一滴的影响程度大，而足够大的液滴组将掩盖该效应。

因此，这一发现证实了图14所呈现的数据。对于较大的液滴组，滴重 量随着驱动振幅线性改变，因为这样的液滴组足够大以克服第一滴的效应。 然而，较小的液滴组对该效应敏感很多。另外，第一滴的质量也对驱动振幅 非常敏感，远远超过序列中随后的液滴。结果，对于低振幅，第一滴小于后 续的液滴，对于高振幅，第一滴大于后续的液滴。因此，这产生了如上所述 的非线性行为。

尽管上述微量天平测量似乎识别出促成此效应的现象，但是没有直接测 量各个滴质量，因此可能已经引入了混淆效应，例如在样品收集时间对喷嘴 的不同热传递分布(可能是由于突发中变化的滴数所造成的不同整体流速而 引起的)。因此，利用足够灵敏以对单滴进行量化的UV光谱学来进行确认 性研究。该方法允许精确地量化单液滴突发，而非重量测定所需的较大的多 液滴突发。

尽管用于测量少量液滴(1至10滴)的质量的UV方法的可重复性不 如重量测定法(需要接近2,000滴)那样稳定，但是UV方法的灵敏度允许 确定单滴的质量，从而允许验证其他方法中所看到的趋势，而没有混淆因素。 在这种情况下，如图16所示，利用在图14的区域C中运行的喷嘴，这些数 据支持早前的结果，表明序列中第一滴的平均质量大于随后的液滴，平均滴 质量在第三滴附近达到平衡。在减去水坯之后分析208nm处的吸收光谱，以 检测DMSO。由浓度计算质量，该浓度通过来自吸光度数据的标准曲线确定。 图16示出了10个样品的平均值和两个标准偏差。

此前的研究已经表明常称为“第一滴问题”的现象的存在，但是该现象的 时标看起来不同于本文所提出的时标。通常所称的第一滴问题指的是喷墨装 置由于孔口处的溶剂蒸发而堵塞或失效。根据所使用的溶剂，该效应将花费 大约几秒或几分钟时间来使其自身达到足以具有这样的影响的水平。然而， 当前的效应出现于每一液滴序列中，它们之间仅有30ms的间隔，表明超过 溶剂蒸发或者(与当前情景更相关的)吸水性的现象。因此，该效应假设是 由包括以下效应的组合效应引起的：a)喷墨装置的通道中的声波不稳定性， 在该通道中建立规则的声波回响的时间不足的结果；b)孔口润湿效应，流 体累积在喷口周围的结果，其仅在液滴开始被分配之后才会发生。在突发之 间的30ms间隔之后声波不稳定的情况下，对于该第一滴现象，这些声波回 响将显著衰减以重新建立声波回响，导致在每一液滴突发中观察到这一现 象。对于表面润湿情况遵循类似的解释：30ms的延迟将足以允许在弹出期 间孔口周围收集的液体缩回喷墨通道中，导致在每一突发的开始处重复这一 现象。限制溶剂蒸发的尝试(如已经在别处提出的)将不会改善这些问题中 的任一者，这可从甚至在弹出纯水过程中也存在该效应而看出。

喷墨装置的按需滴定操作提供一种简单的方式来精确控制到达目标的 材料量。然而，本文已经说明，实现按需滴定分配所需的表征显著多于连续 分配操作所需的表征。这在很大程度上是弹出的第一滴与后续滴之间的相异 性所引起的结果，其中第一滴常常在形态和轨迹方面(这两者将影响准确到 达目标的能力)以及质量方面(这将影响分配精度)有所不同。这将是那些 在目标的多个点上沉积少量液滴的应用所最关注的，因为正是小液滴突发对 第一滴所引入的效应最敏感。由于第一滴相对于随后的那些液滴的大小取决 于驱动振幅，由该效应引入的偏置的方向和大小将都不一致，因此无法在数 学上计算出。尽管使该第一滴偏离以防止其到达目标将是理想的解决方法， 但是在实践中，由于快速弹出频率以及将引入系统中的增加的复杂度，这可 能难以实现。相反，推荐的方法是针对所关注的特定溶液仔细设计由全面的 喷墨装置表征支持的分配方案，以虑及这些效应。

由于单滴重量在10毫微克至1微克范围内，因此很难精确地确定其质 量，甚至在离线模式下也是如此。实际液滴沉积所使用的复杂几何和机械设 计使得这一问题进一步复杂化。因此，液滴大小的在线测量和沉积过程中的 反馈控制极具挑战性。因此，采用校准方案，其中收集很多滴(5000至20000 滴)并称重，以确定弹出的液滴的平均质量。该方案假设无论弹出多少滴， 液滴质量保持相同。如本文所述，由于校准与实际沉积之间的差异，实际产 品没有接纳正确量的所需物质。

如上所述，还发现与这种差异有关的其他问题。已经发现的是，前面的 若干滴的重量取决于产生这些液滴所使用的电压振幅而变化。因此，利用上 述校准程序计算的平均质量与前面的1至20(大约)滴的平均质量之间的差 异取决于电压振幅而变化。这在图14中通过图形示出。

其原因在于，当在区域A中运行时，在液滴序列内，各滴的重量逐渐 增加，然后趋于平稳(参见图17，其通过图形示出了对于图14的区域A， 取决于或接近于突发内的弹出顺序的一滴质量)。与突发中的随后液滴相比， 任何液滴突发中的第一滴对驱动振幅更加敏感，使得与随后液滴相比，第一 滴的质量取决于驱动振幅更快速地增加。因此，在区域C中的振幅下，各突 发中的第一滴比随后的液滴大许多。对于小液滴突发(例如，图14所示的 每一突发5滴)，这样较大的第一滴具有较大影响，增大了突发的平均质量。 然而，对于较大的突发(例如，图14所示的每一突发800滴)，该效应被 分配如此多液滴的平均效应所掩盖，因此响应是线性的。由此该平均效应， 平均滴质量将取决于突发中的滴数，第一滴效应慢慢地被越来越大的滴计数 所减弱。因此，不能使用恒定的偏移量来补偿校准与实际液滴沉积应用之间 的差异，因为其将依赖于分配了多少液滴。

可使用多种方法来校正第一滴效应，并在沉积应用期间获得正确量的分 配材料。本发明涉及在所关注物体上的各种明确限定的位置处沉积精确相等 量的特定物质的方法。在本文所述的示例性实施例中，明确限定的位置是贮 存器，所关注物体是支架。如上所述，喷嘴在所述位置处沉积多滴，然后喷 嘴或物体移动，以使得喷嘴处于下一位置上方。

如图17所示，该图示出了取决于相邻突发之间的时间的整个液滴序列 的平均滴质量，根据操作区域(图14)，滴质量可能首先增大或减小，然后 趋于平稳。因此，根据第一示例性方法，如果突发频率和喷嘴/物体移动可被 控制以使得Ts＜Td，其中Ts是两个液滴序列之间的时间或者使喷嘴逐位置 移动所需的时间，Td是液滴序列中相邻液滴的弹出之间的时间，然而，由 于喷嘴使用初始突发频率来产生液滴，则Td等于1/(突发频率)，则下面概述 的第一示例性方法可用于在每一位置处获得精确相等的总滴质量。

在第一步，收集许多滴，以使得在填充处理的开始，装置在平稳区域中 运行。这应该仅需要收集几百至几千滴。由此，可计算平均滴重量，这样， 初始液滴的重量将不会显著改变平均值。在第二步，计算在各位置获得所需 的滴质量需要多少滴。在第三步和最后一步，当喷嘴打开以开始实际的液滴 沉积操作时，将前面的若干滴收集在废物收集容器中，直到达到平稳区域， 在确保Ts＜Td的同时在每一位置处沉积液滴。由于操作现在处于平稳区域， 所以将确保一致的滴质量。

由于包括高分配频率和伺服速度限制等在内的因素，可能难以满足条件 Ts＜Td，因此可能需要不同的方法。图18通过图形示出了取决于相邻突发 之间的时间的整个液滴序列的平均滴质量。图18示出了如果连续的液滴序 列之间允许足够的时间Tr，其中Tr是重置第一滴效应所需的时间，则第一 滴效应可被重置。因此，如果Ts＞Tr，则每一液滴序列将具有相同的总重量。 在这种情况下，可使用下面示出的第二示例性方法并在每一位置处获得相同 的总滴质量。

在第一步，通过在收集容器中沉积液滴序列来收集许多滴。这必须针对 许多不同的情况进行，其中序列中的滴数从1变化至许多，以确定在何处实 现滴重量的平稳，同时确保对于所有的液滴序列，保持Ts＞Tr。然后，确定 不同滴数的平均滴重量。在第二步，计算在各位置获得所需的质量需要多少 滴。在第三步和最后一步，利用上述选择的滴数，确保Ts＞Tr，在物体的每 一位置处沉积液滴。

如果这些条件均不满足，则通过许多滴的校准与较少滴数的分配处理之 间的差异将一直存在。然而，其可以两种方式中的一种来解决。针对具体处 理确定图14所示的关系，以理解校准与分配处理之间的差异。下面概述的 第三示例性方法可用于从数学上补偿该差异，其根据操作处于区域A还是C 来应用比通过校准处理计算出的材料多或少的材料。作为另外一种选择，确 保校准和分配处理对于所有参数(包括序列中的滴数)均是相同的，以不引 入任何偏置。第一滴效应将仍然存在，但是其在校准中与在分配处理中是相 同的，因此仍将精确地获得待递送的目标材料。

需要着重指出的是，可利用药物/药物组合的局部递送，利用任何数量 的医疗装置治疗许多病症，或者提高装置的功能和/或寿命。例如，白内障手 术后植入的用来恢复视力的眼内透镜往往会引起二次白内障，因此疗效降 低。第二白内障往往是透镜表面细胞过度生长的结果，并且可以通过将药物 或药物组合与装置结合最大限度避免。常常由于装置内部、表面或周围组织 内生或蛋白质累积而导致故障的其他医疗装置(例如脑积水分流装置、透析 移植装置、结肠造瘘袋附接装置、耳引流管、起搏器导线和可植入的去纤颤 器)也可受益于装置-药物组合方法。用于改善组织或器官结构和功能的装 置在与适当的药剂或药剂组合结合使用时也可以表现出有益效果。例如，通 过将整形外科装置与诸如骨成形蛋白之类的药剂结合，整形外科装置和骨组 织的整合可能会得到改善，从而提高被植入装置的稳定性。类似地，利用该 药物-装置组合方法，其他外科手术器械、缝线、缝钉、吻合装置、椎间盘、 骨针、缝合锚钉、止血带、夹具、螺钉、板、夹子、血管植入物、组织粘接 剂和密封剂、组织架、各种绷带、骨替代物、腔内装置、以及血管支承件也 可以为患者提供增强的有益效果。血管周缠绕物尤其有用，其可以单独使用 或与其他医疗装置一起使用。血管周缠绕物可以为治疗部位提供额外的药 物。基本上，任何类型的医疗装置都可以通过某种方式涂布药物或药物组合， 这样会比单独使用装置或药物具有更好的疗效。

除了各种医疗装置外，这些装置上的涂层也可用来递送任何数量的治疗 剂和药物制剂。

可通过主要经腔内、主要经腔壁或主要经这两种方式传递且可单独或组 合递送的用于本发明的一些治疗药剂包括(但不限于)：抗增殖药、抗凝血 酶、免疫抑制剂(包括西罗莫司)、抗脂剂、抗炎剂、抗肿瘤药、抗血小板 药、血管生成剂、抗血管生成剂、维生素、抗有丝分裂剂、金属蛋白酶抑制 剂、NO供体、雌二醇、抗硬化剂和血管活性剂、内皮生长因子、雌激素、β- 阻滞剂、AZ阻滞剂、激素、他汀类药物、胰岛素生长因子、抗氧化剂、膜 稳定剂、钙拮抗剂、类视黄醇、比伐卢定、苯妥帝尔(phenoxodiol)、依托泊 苷、噻氯匹啶、双嘧达莫和曲匹地尔，这些药剂单独使用或与本文所提及的 任何治疗剂组合使用。治疗药剂还包括：肽、脂蛋白、多肽、编码多肽的聚 核苷酸、脂质、蛋白质-药物、蛋白质缀合物药物、酶、寡核苷酸及其衍生 物、核糖酶、其它遗传物质、细胞、反义引物、寡核苷酸、单克隆抗体、血 小板、阮病毒、病毒、细菌和真核细胞(例如，内皮细胞、干细胞)、ACE 抑制剂、单核细胞/巨噬细胞或血管平滑肌细胞，这些仅仅是其中的一些例子。 所述治疗剂还可以是在施用给宿主时可代谢成所需药物的前药。此外，治疗 药剂还可在掺入治疗层之前预先配制成微胶囊、微球、微泡、脂质体、类脂 质体、乳液、分散体等等。治疗药剂还可以是可通过某些其他形式的能量(例 如，光或超声能量)或通过其他可系统给药的其它循环分子来激活的放射性 同位素或试剂。治疗剂可行使多种功能，包括调节血管生成、再狭窄、细胞 增殖、血栓形成、血小板凝聚、凝块及血管舒张。

抗炎剂包括(但不限于)：非甾体抗炎剂(NSAID)，例如，芳基乙酸衍 生物，如双氯芬酸；芳基丙酸衍生物，如萘普生；和水杨酸衍生物，如二氟 尼柳。抗炎剂还包括糖皮质激素(类固醇)，例如地塞米松、阿司匹林、泼 尼松龙和曲安西龙、吡非尼酮、甲氯芬那酸、曲尼司特以及非甾体抗炎剂。 抗炎剂可与抗增殖剂联合使用以减缓组织与抗增殖剂的反应。

所述试剂还可包括抗淋巴细胞剂；抗巨噬细胞物质；免疫调节剂；环氧 合酶抑制剂；抗氧化剂；降胆固醇药物；斯达汀和血管紧张素转化酶(ACE)； 纤溶剂；内源性凝血连锁的抑制剂；抗高脂蛋白血药；和抗血小板剂；抗代 谢药，例如2-氯脱氧腺苷(2-CdA或克拉屈滨)；免疫抑制剂，包括西罗莫司、 依维莫司、他克莫司、依托泊苷和米托蒽醌；抗白细胞剂，例如2-CdA、IL-1 抑制剂、抗CD116/CD18单克隆抗体、对VCAM或ICAM的单克隆抗体、 锌原卟啉；抗巨噬细胞物质，例如提高NO的药物；对胰岛素的细胞敏化剂， 包括格列酮；高密度脂蛋白(HDL)及衍生物；和HDL的合成副本，例如立普 妥、洛维他汀、普拉那他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀及他汀类衍生物；血管 扩张剂，例如腺苷和双嘧达莫；一氧化氮供体；前列腺素及其衍生物；抗 TNF化合物；高血压药物，包括β阻滞剂、ACE抑制剂以及钙通道阻滞剂； 血管活性物质，包括血管活性肠肽(VIP)；胰岛素；对胰岛素的细胞敏化剂， 包括格列酮、P par激动剂和二甲双胍；蛋白激酶；反义寡核苷酸，包括 resten-NG；抗血小板剂，包括替罗非班、依非巴肽和阿昔单抗；保心剂，包 括VIP、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、apoA-I milano、氨氯地平、尼 可地尔、西洛他松和噻吩并吡啶；环氧合酶抑制剂，包括COX-1和COX-2 抑制剂；以及增加糖酵解代谢的肽酶抑制剂，包括奥帕曲拉。可用于治疗炎 症的其它药物包括降脂剂、雌激素和孕激素、内皮素受体激动剂以及白介素 -6拮抗剂和脂联素。

还可使用基于基因疗法的方法与可扩张医疗装置结合来递送药剂。基因 疗法指将外源基因递送至细胞或组织，由此致使靶细胞表达外源基因产物。 基因通常通过机械方法或载体介导方法来递送。

可将本文所述的一些药剂与保持药剂活性的添加剂组合。例如，可使用 包括表面活性剂、抗酸剂、抗氧化剂和去垢剂在内的添加剂来将蛋白质药物 的变性和聚集作用降到最低。可使用阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂 或非离子表面活性剂。非离子赋形剂的例子包括但不限于：糖类，包括山梨 醇、蔗糖、海藻糖；葡聚糖类，包括葡聚糖、羧甲基(CM)葡聚糖、二乙基氨 基乙基(DEAE)葡聚糖；糖衍生物，包括D-葡萄糖胺酸和D-葡萄糖二乙基缩 硫醛；合成的聚醚，包括聚乙二醇(PEO)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧酸类， 包括D-乳酸、羟基乙酸和丙酸；对疏水性界面具有亲和性的表面活性剂，包 括正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正辛基-β-D-糖苷、PEO-脂肪酸酯(例如，硬 脂酸酯(myrj 59)或油酸酯)、PEO-脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，Tween 80， PEO-20脱水山梨糖醇单油酸酯)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，SPAN 60， 脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、PEO-甘油基-脂肪酸酯；甘油基脂肪酸酯(例 如，甘油基单硬脂酸酯)、PEO-烃-醚(例如，PEO-10油基醚)；triton X-100； 以及芦布若尔。离子型去垢剂的例子包括但不限于：脂肪酸盐，包括硬脂酸 钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌；磷脂，包括卵磷脂和磷脂酰胆碱；(PC)CM-PEG； 胆酸；十二烷基硫酸钠(SDS)；多库酯(AOT)；和牛黄胆酸。

尽管所示和所述的据信是最为实用和优选的实施例，但显然，对所述和 所示的具体设计和方法的变更对本领域中的技术人员来说显而易见，并且可 在不脱离本发明精神和范围的情况下使用这些变更形式。本发明并非局限于 所述和所示的具体构造，而是应该理解为与落入所附权利要求书的范围内的 全部修改形式相符。