一种可装载大剂量难溶性药物并促进其吸收的渗透泵片

摘要

本发明公开了一种可装载大剂量难溶性药物并促进其吸收的渗透泵片。该制剂片芯为单层片：药物，促吸收剂，渗透促进剂，吸收剂，崩解剂，黏性聚合物，润滑剂。药物溶解在促吸收剂中，与渗透促进剂，吸收剂，崩解剂，黏性聚合物混合均匀，制粒，烘干加入润滑剂，压片得片芯。在片芯外包一层包衣膜，再在任一面打一小孔。黏性聚合物为羟乙基纤维素，在处方中用量为3％时，即可使药物分散均匀，释药持久平稳，实现了渗透泵片大剂量装载难溶性药物目的。促吸收剂的加入明显提高了难溶性药物的吸收效果。该制剂含药量最多可达500mg，不仅可以控制药物恒速释放，药效持久稳定，给药次数少，毒副作用小，而且具有体内吸收多，生物利用度高等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种可装载大剂量难溶性药物并促进其吸收的渗透泵片及其制备方法。 

背景技术

据统计资料，水难溶性药物约占世界药物总量的40％，个体内及个体间药物吸收情况差异度大，血药浓度与药物剂量之间缺乏量效关系，生物利用度差是这些药物存在的普遍问题，这给对它们的开发利用造成了极大的难题。 

难溶性药物，将其做成渗透泵片有一定困难，因为其溶解度(Cs)较低，在片芯的微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度，或者要维持持久恒定的渗透压需要大量的渗透压促进剂(超过了正常的片重范围)，所以难溶性药物通常采取双层渗透泵(或称为推拉型渗透泵)制剂技术，使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔，达到恒速释药的目的。可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂最为成熟、最适宜工业化生产的方法。 

但是，与初级渗透泵相比，双层渗透泵制剂的制备工艺则显得较为繁琐：首先，要用适宜的高分子材料(通常采用聚氧化乙烯)压制带有含药层和助推层的双层片；随后将片芯进行包衣，由于含药层在释药过程中将形成高分子和药物的混悬液，其粘度较通常水溶液大，因此所需释药动力要比初级单室渗透泵高，为保证安全有效释药(防止衣膜破裂导致药物突释)所需包衣膜的厚度也要高于初级单室渗透泵，这就造成了包衣工艺操作的冗长，同时也可能导致释药初期“时滞”过长的问题；在对包衣片的制孔工艺中，由于存在双层包衣片的双面辨识问题，所以制孔之前首先要识别激光器所对片面是否为含药层，这就造成了工艺操作的进一步繁琐，同时也对辨识设备的准确程度有较高的要求。而且双层片既含有药物层还含助推层，能装载的药量有限，一般低于200mg。所以，尽管双层渗透泵释药平稳、完全(零级释药分数可达90％以上)，但由于影响双层渗透泵制剂释药行为的因素较多，制备工艺繁琐，对生产设备的性能要求较高，这些都制约了其大规模、广泛地应用。 

本发明提供了一种可装载大剂量难溶性药物并促进其吸收的单层渗透泵片。将难溶性药物与一种水可溶性并能形成适当黏度的高分子化合物一起压制单层片芯，外面包被半渗透性衣膜，并打孔。将此渗透泵片投入水性环境中，渗透压作用下，水分进入药室，高分子化合物逐渐溶解，形成具有适当黏度的溶液，和难溶性药物粉末共同形成均匀的混悬液。利用高分子化合物溶解时产生的溶胀压和渗透压，难溶性药物的混悬液可通过释药小孔释放出来。 

影响这类难溶性药物单室渗透泵片释放的因素，除包衣膜材料性质与厚度、片芯处方和释药孔的大小等因素外，特别注意选择合适的高分子化合物作辅料，该高分子化合物应能迅速溶解，体积不宜过分膨胀以免包衣膜破裂，同时还要产生适当的黏度。研究表明，在包衣膜不破裂的情况下，此类高分子化合物加入的量越多，形成的混悬液黏度越大，药物粉末越不容易沉降，稳定性越高；高分子化合物加入量越多，溶解产生的溶胀压和渗透压越大，药物的释药速度越快。但此类化合物用量的增加会使装载药物的量相对减少。为装载大剂量难溶性药物，本发明采用羟乙基纤维素作为黏性聚合物。结果表明，当聚合物用量仅为片重3％时，药物即可有效混悬，又能恒速释放，聚合物用量大大减少，装载药物量明显提高，使装载药物量最多可达500mg，实现了初级渗透泵装载大剂量难溶性药物的目的。 

本发明在初级渗透泵中加入促吸收剂，可促进难溶性药物的吸收，从而实现单室渗透泵既可装载大剂量难溶性药物，又能促进难溶性药物吸收的目的。 

发明内容

本发明的目的是提供一种生物利用度高、给药方便、疗效稳定、毒副作用小的大剂量药物单层渗透泵控释制剂。其特征在于其由含药片芯和带释药孔的半透性薄膜包衣构成， 

所述的片芯重量组成为： 

药物            3％-70％， 

黏性聚合物      3％-10％， 

促吸收剂      5％-20％， 

渗透促进剂    5％-25％， 

吸收剂        5％-30％， 

崩解剂        6％-10％， 

润滑剂        0.1％-10％， 

各组分之和等于100％； 

所述的半透性薄膜包衣液组成为： 

包衣材料：3％(重量体积比，g/ml)， 

增塑剂：  0.6％-0.9％(重量体积比，g/ml)； 

薄膜包衣增重为片重的8％-12％， 

所述的释药孔是在片芯一侧激光打孔。 

制备方法：将药物和辅料分别过100目筛。称取处方量药物溶解于促吸收剂中，将混合均匀的渗透促进剂和吸收剂、崩解剂、黏性聚合物加入促吸收剂中，充分混合均匀，制粒，烘干，加润滑剂压片得片芯。将半透膜包衣材料与增塑剂致孔剂溶于丙酮-水的混合溶剂中，片芯置于包衣锅中包衣，包衣工艺如下：包衣液流速为2.5ml/min，包衣锅内温度30℃，转速8-10rpm。包衣增重达预定值后将包衣片置36℃烘箱中干燥12h。将干燥后的包衣片采用激光打孔在任一面打直径0.4-1.0mm小孔，其中以0.9mm小孔释药效果最好。 

上述所述片剂中的促吸收剂由聚乙二醇月桂酸甘油酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇400构成，它们之间的比例是聚乙二醇月桂酸甘油酯∶泊洛沙姆188∶聚乙二醇400(35∶45∶20)。 

上述所述的可装载大剂量难溶性药物并促进其吸收的渗透泵型控释制剂，其特征在于所选用的黏性聚合物包括羟乙基纤维素(Natrasol 250H；Natrasol 250HH；Natrasol 250M；Natrasol 250L)；卡波姆(940；934)；羟丙甲纤维素(K100M，E50LV，E15LV，E5LV)；聚维酮K30等，其中以羟乙基纤维素250H效果最好，用量为3％-10％。 

上述所述片剂中的渗透促进剂是氯化钠、山梨醇，崩解剂为交联聚维酮，所选用的吸收剂是β-环糊精，润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁。 

上述所述片剂中的所选用的包衣材料为醋酸纤维素，所选用的增塑剂为聚乙二醇4000，包衣溶剂为丙酮与水的混合体系。 

上述所述片剂中所选用的打孔方法采用激光打孔，孔径为0.4-1.0mm，其中以0.9mm孔径释放效果最好。 

体外溶出度方法：取可装载大剂量难溶性药物并促进其吸收的渗透泵控释片，采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC)中的第三法，以250ml pH8.5磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为75rpm，依法操作，在1，2，4，6，8，10，12小时分别取溶出液5ml，用乙醇1∶1破乳，0.45μm微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补充同种溶出介质5ml。 

附图说明

图1为装载大剂量难溶性药物枸橼酸西地那非的渗透泵控释片的溶出曲线图。 

图2为装载大剂量难溶性药物格列奇特的渗透泵控释片的溶出曲线图。 

图3为装载大剂量难溶性药物G004的渗透泵控释片的溶出曲线图。 

图4为装载大剂量难溶性药物G004并促进其吸收的渗透泵控释片的溶出曲线图。 

具体实施方式

实施例1 

片芯制备： 

将原、辅料分别过100目筛，称取处方量的枸橼酸西地那非与山梨醇、羟丙纤维素、羟乙纤维素充分混合均匀，再加入处方量硬脂酸镁混匀。压片机压片得片芯。 

包衣液处方： 

醋酸纤维素      66.7％ 

聚乙二醇4000    33.3％ 

包衣工艺： 

将半透膜包衣材料与增塑剂致孔剂溶于丙酮-水的混合溶剂中，片芯置于包衣锅中包衣，包衣工艺如下：包衣液流速为2.5ml/min，包衣锅内温度30℃，转速8-10rpm。包衣增重达8％-12％后将包衣片片置36℃烘箱中干燥12h。将干燥后的包衣片采用激光打孔在任一层打直径0.9mm小孔，即得成品。 

本实施例中枸橼酸西地那非的载药量为468mg，而普通片每片含药量最多可达100mg，故本实施例为可装载大剂量难溶性药物的渗透泵片。 

实施例2 

片芯制备： 

将原、辅料分别过100目筛，称取处方量的格列奇特与氯化钠、羟丙纤维素、羟乙纤维素充分混合均匀，再加入处方量硬脂酸镁混匀。压片机压片得片芯。 

包衣液处方： 

醋酸纤维素      66.7％ 

聚乙二醇4000    33.3％ 

包衣工艺： 

将半透膜包衣材料与增塑剂致孔剂溶于丙酮-水的混合溶剂中，片芯置于包衣锅中包衣，包衣工艺如下：包衣液流速为2.5ml/min，包衣锅内温度30℃，转速8-10rpm。包衣增重达8％-12％后将包衣片片置36℃烘箱中干燥12h。将干燥后的包衣片采用激光打孔在任一层打直径0.9mm小孔，即得成品。 

本实施例中格列奇特的载药量为320mg，而普通片每片含药量最多可达80mg，故本实施例为可装载大剂量难溶性药物的渗透泵片。 

实施例3 

片芯制备： 

将原、辅料分别过100目筛，称取处方量的G004与氯化钠、羟丙纤维素、羟乙纤维素充分混合均匀，再加入处方量滑石粉混匀。压片机压片得片芯。 

包衣液处方： 

醋酸纤维素    83.3％ 

聚乙二醇4000  16.7％ 

包衣工艺：将半透膜包衣材料与增塑剂致孔剂溶于丙酮-水的混合溶剂中，片芯置于包衣锅中包衣，包衣工艺如下：包衣液流速为2.5ml/min，包衣锅内温度30℃，转速8-10rpm。包衣增重达8％-12％后将 

包衣片片置36℃烘箱中干燥12h。将干燥后的包衣片采用激光打孔在任一层打直径0.9mm小孔，即得成品。 

本实施例中G004的载药量为100mg，而普通片每片含药量最多可达10mg，故本实施例为可装载大剂量难溶性药物的渗透泵片。 

实施例4 

片芯制备： 

将药物和辅料分别过100目筛。称取处方量药物溶解于促吸收剂中，将混合均匀的渗透促进剂和吸收剂、崩解剂、黏性聚合物加入促吸收剂中，充分混合均匀，制粒，烘干，加润滑剂压片得片芯。 

包衣液处方： 

醋酸纤维素    83.3％ 

聚乙二醇4000  16.7％ 

包衣工艺如下：包衣液流速为2.5ml/min，包衣锅内温度30℃，转速8-10rpm。包衣增重达8％-12％后将包衣片片置36℃烘箱中干燥12h。将干燥后的包衣片采用激光打孔在任一层打直径0.9mm小孔，即得成品。 

本实施例与实施例3剂量相同，但处方中加入了促吸收剂。 

实施例5 

取实施例3中的渗透泵片片芯与实施例4中的渗透泵片片芯，通过大鼠在体肠回流实验比较它们在大鼠肠内吸收的差别 

(1)大鼠麻醉 

将大鼠用戊巴比妥钠溶液(40mg/kg)作腹腔注射麻醉，背位固定于固定台上。 

(2)小肠两端插管 

沿腹部正中线切开腹部(约3cm)，在十二指肠上部和回肠下部各插入细玻璃管一支，并用手术线扎紧插入端，另一端分别接橡皮管 

(3)洗涤肠管 

将37℃生理盐水经十二指肠上部玻管缓慢注入肠管，洗去肠管内容物，充分洗涤后送入空气使洗涤液尽量流尽。 

(4)肠管回流 

进行肠管回流实验。即将实施例3中的渗透泵片片芯和实施例4中的渗透泵片片芯分别放置于适量Krebs-Ringer缓冲液中，分散均匀。分别吸取两种溶液50ml置贮液瓶中，开动恒流泵进行循环流动，药液从十二指肠上部入肠管，经回肠下部流入贮液瓶中。先以5ml/min的流速回流10min，然后将流速调节为2.5ml/min，再循环流动120min。 

(5)取样 

回流开始后10min，从贮液瓶取样两份，一份1ml，另一份0.5ml，分别作为药物和酚红的零时间样品。其后每隔10min亦同样取样两份，每次取样后应立即补充1.5ml酚红溶液(20μg/ml)。取样至120min后停止回流。测定样液中G004和酚红的浓度，由此计算循环液体积和G004剩余量。 

结果表明，实施例3的片芯大鼠肠回流实验G004的剩余量为88.4mg，吸收量为11.6mg，实施例4的片芯大鼠肠回流实验G004的剩余量为75.9mg，吸收量为24.1mg。上述数据表明实施例4片芯在大鼠肠内吸收量比实施例3片芯在大鼠肠内吸收量多，是实施例3中大鼠肠内吸收的2.08倍。实施例4可以促进药物的吸收。