用于体外血液处理装置的测量血液中血液成分的装置和方法

摘要

本发明涉及用于体外血液处理装置的测量血液中血液成分的装置和方法，其包括被半透膜(2)分隔成第一室(3)和第二室(4)的透析器(1)，或包括过滤器，并包括可穿透电磁辐射的软管管线(5，7；10，11)的软管管线系统(I，II)。本发明基于变化在软管管线系统(I)的一个软管管线(5)中的测量部位处流动的液体的动力学的事实。这可以通过改变软管管线中的测量部位处液体的流动性质来实现，特别是通过停止布置在所述软管管线(5)中的血液泵(6)和/或通过闭合所述软管管线中的关闭构件(22)来实现。根据应用患者手指处压力套箍的已知方法，然后进行得到的测量数据的实际分析以确定血液成分的浓度，但是其中本发明分析进入软管管线(5)的测量部位处的光的强度和离开软管管线的测量部位处的光的强度。

说明书

本发明涉及用于体外血液处理设备的测量血液中血液成分的装置 和方法，其包括被半透膜分成第一室和第二室的透析器或过滤器，和 具有可透射电磁辐射的柔性管线的柔性管线系统。

在慢性肾衰竭的情况下，各种体外血液治疗或净化方法用于除去 需要排泄的物质和用于回收流体。血液透析中，患者的血液在身体外 部的透析器中净化。透析器具有被半透膜隔开的血液室和透析流体室。 处理期间，患者的血液流过血液室。为了能够有效清除血液中需要排 泄的物质，有新鲜的透析流体连续流过透析流体室。

然而，在血液透析(HD)中，低分子物质运输过透析器的膜实质上 是由透析流体和血液之间的浓度差异决定的(扩散)，在血液过滤(HF) 中，溶解在血浆的水中的物质，特别是分子量相当高的物质，被高流 量流过透析器的膜的流体除去(运流)。这两种方法的组合被称作血液透 析过滤(HDF)。

在透析患者中，在肾衰竭之外经常发生的是伴随疾病，其中之一， 在所有病例中排第三位的，是糖尿病。为了使任何进一步的损害性后 遗症最小化，有必要将糖尿病治疗到最佳调整状态。糖尿病的诊断和 治疗的监测通过测量血糖(血液葡萄糖)来执行。

测量血糖的有创和无创方法是已知的。测定血糖的已知无创方法 是基于测量患者血液中光的透射。在红外区中，葡萄糖的吸收谱带是 在760nm、920nm和1000nm处。但是，吸收少得简直不可检测。因此 应用了所谓的人工血液动力学。

用于已知的无创方法以测量患者血液的葡萄糖浓度的是一种测量 机构，其具有加在患者手指上的压力套箍，该压力套箍具有光源和测 量透射的光学传感器。简单地向患者手指上的压力套箍施加超过收缩 压的压力，从而停止手指中的血流，借此产生所谓的人工血液动力学。 红血球聚集在一起成群，从而增加了散射体的尺寸。用这种方法有可 能浓缩血液中的葡萄糖，从而在测量透射的基础上进行测定。

已知的测量方法提供了以不同方式分析的个体测量结果。然而， 所有测量方法的共同之处在于，向带有压力套箍的患者手指施加压力 以产生人工血液动力学的同时，在患者手指处测量透射。

上面描述的测量血液中葡萄糖浓度的方法详细记载于例如标题为 “Ilya Fine等人：Occlusion Spectroscopy as a New Paradigm for  Non-Invasive Blood Measurement(作为无创血液测量新范例的阻塞光谱 术)，Proceedings of SPIE，Vol.4263，pp.122-130，2001”的论文中。测量 葡萄糖浓度的已知测量方法也详细记载于WO 2006/006153 A1、WO  2007/020647 A1和WO 2004/105596 A1中。

WO 2004/105596 A1描述了测量葡萄糖浓度的方法，其中通过第 一压力套箍停止手指中的血流，并通过布置在第一套箍和指尖之间的 第二压力套箍调节指尖中的血流。用这种手段在指尖中产生人工血液 动力学，这些实现了透射的测量并用来允许计算血红蛋白值。

从EP 1 083 948 B1了解了在透析治疗期间测定透析流体中葡萄糖 浓度的方法。然而，这种已知方法的前提是在透析治疗期间获取透析 流体样品。

测量葡萄糖的已知方法已经在实践中证明是成功的。然而，它的 缺点在于压力套箍必须安装到患者的手指或者必须取样。

本发明的目的是提供一种装置，通过它在利用血液处理设备进行 体外血液处理期间可以无创测量血液成分、例如血液中葡萄糖的浓度。 本发明的目的还在于指定在利用血液处理设备进行体外血液处理期间 用于无创测量血液中的血液成分的一种方法。

依照本发明，这些目标凭借权利要求1和14的特征实现。有利的 实施例形成从属权利要求的主题。

本发明的装置和本发明的方法利用了以下事实：在已知的血液处 理设备的部件中使用的柔性管线系统通常是透射电磁辐射、特别是透 光的柔性管线。本发明基于改变在柔性管线系统的至少一个柔性管线 中的测量点处流动的流体的动力学。这可以通过改变在柔性管线系统 的至少一个柔性管线的测量点处的流体的流体动力学行为来完成。为 了测定血液成分的浓度，然后通过利用患者手指上套箍的已知方法执 行所得到的测量数据的实际分析，但是在这种情况下本发明分析的是 进入柔性管线的测量点处并从柔性管线的该测量点出来的电磁辐射的 各种波长的强度。在柔性管线中流动的流体的流体动力学行为改变， 致使能够通过测量透射、反射和散射光来测定血液成分。

除所述测量机构以外，本发明的装置和本发明的方法能够利用已 经存在于体外血液处理设备的已知部件中的组件。这些包括例如中央 控制和计算单元，通过它们可以进行测量需要的设置，并可以执行所 得到的测量数据的分析。本发明的装置和本发明的方法的关键优势在 于在体外血液处理前、后或期间有可能无创测量血液成分，但是不需 要必须安装到患者手指的压力套箍或者必须获取透析流体的样品。

体外血液处理使得有可能做到连续访问患者血液。血液的各种成 分，例如葡萄糖，能够通过体外血液处理设备的透析器或过滤器，因 此，测量可以根本上在体外血液回路和透析流体回路二者中进行。但 是优选在体外血液回路的柔性管线系统的至少一个柔性管线中进行测 量，特别是在通向所述血液处理设备的透析器或过滤器的血液室的血 液进给(infeed)管线中进行。

在体外血液回路的至少一个柔性管线中流动的流体的流体动力学 行为可以用不同的方式加以改变。在本发明的一种特别优选的实施例 中，提供了通过改变布置在体外血液回路、特别是在血液进给管线中 的血液泵的泵送速度，对在血液进给管线或血液返回管线中流动的血 液的流体动力学行为进行改变。优选将血液泵停止短暂的时间间隔， 例如2至20秒，特别是8-12秒。但是血液泵不需要彻底停止，血流 可以只是突然减少。基本上讲，也可能短暂改变血液泵的泵送速度， 特别是短暂提高和降低，以便改变流体动力学行为。血流可以例如从 250ml/min提高到400ml/min，然后在血流再次设定到250ml/min之前 降低到100ml/min。

在另一种特别优选的实施例中，将血液泵停止预先设置的短暂时 间间隔，同时闭合布置在体外血液回路、特别是血液进给管线中血液 泵上游点的关闭构件，例如管夹，在关闭构件上游的柔性管线部分中 执行测量。然后再次打开关闭构件，血液泵恢复运行。关闭构件也可 能打开和关闭不止一次，以造成血液动力学的人工改变。关闭构件优 选彻底闭合，但是关闭构件也可能仅仅部分闭合，使得柔性管线没有 被彻底地夹闭。唯一重要的事情是，柔性管线中的血液动力学显著改 变，从而能够通过基于测量透射、反射或散射光的已知测量方法来测 定血液成分。

本发明将在下文中参考附图详细说明。在附图中：

图1是示出体外血液处理设备的主要部件以及测量血液中血液成 分的装置的高度简化示意图，

图2是测量血液成分的装置中的测量机构的高度简化的立体示意 图，

图3是测量血液成分的装置的测量机构的示意平面图，

图4是测量机构的截面图，

图5示出了当血液泵停止时由测量机构测量的信号波形，

图6示出了在测量透射的测量过程中测定的第一中间变量Y₁对葡 萄糖浓度的依赖性，

图7示出了在测量反射的测量过程中测定的第一中间变量Y₁对葡 萄糖浓度的依赖性，

图8示出了在测量透射的测量过程中测定的第二中间变量Y₂对葡 萄糖浓度的依赖性，

图9示出了在测量透射的测量过程中测定的第三中间变量Y₃对葡 萄糖浓度的依赖性。

图1是可以作为血液透析设备和/或作为血液过滤设备操作的体外 血液处理设备的与本发明有关的那些组件的高度简化示意图。因此体 外血液处理设备在下面被称为血液透析过滤设备。

血液透析过滤设备具有透析器或过滤器1，其被半透膜2分隔成血 液室3和透析流体室4。血液室的入口3a与动脉血进给管线5的一端 连接，进给管线5中连接血液泵6，血液室的出口3b与静脉血返回管 线7的一端连接，返回管线的后部中连接了滴注室8。在动脉和静脉血 液管线5和7的另一端设置了动脉和静脉针头(未显示)供与患者连接。 这部分流体系统构成了血液透析过滤设备的体外血液回路I。血液管线 5和7是由充分透明的材料制成的柔性管线，其基本上可透光。

血液透析过滤设备的透析流体系统II包括供应新鲜透析流体的部 件9，其通过同样透明的透析流体进给管线10与透析器1或过滤器的 透析流体室4的入口4a连接。通向排放部件12的透明的透析流体返回 管线11引导离开透析器1或过滤器的透析流体室4的出口4b。布置在 透析流体返回管线11中的透析流体泵13用来泵送透析流体。

此外，血液透析过滤设备还具有替代源14，替代管线15从其通向 静脉滴注室8，替代管线15中连接替代泵16。如果流体经过透析器1 从血液回路流出的话，来自替代源14的预置量的替代流体可以被替代 泵16送入体外血液回路I。

所述透析过滤设备还包括中央控制和计算单元17，其通过控制线 6’、13’、16’与血液泵6、透析流体泵13和替代泵16连接。所述 控制和计算单元17向各组件发送控制命令，并从所述组件接收关于它 们的运行状态的数据，例如泵的泵送速率。

下面将描述测量血液中的血液成分的本发明装置，其可以形成独 立的单元或可以是体外血液处理设备的一部分。在本实施例中，本发 明的装置是体外血液处理设备的一部分。在这样的情况下，本发明的 装置用来测量患者血液中葡萄糖的浓度，所述血液然后经动脉血管线5 流入透析器1的血液室3。但是，基本上讲，用本发明的装置测量葡萄 糖以外的血液成分也是可能的。

测量葡萄糖的装置具有测量机构21(在图1中仅大致显示)，布置 在动脉血管线5的位于血液泵6上游的部分中。位于动脉血管线5的 血液泵6和测量机构21之间的是关闭构件18，具体地是可电磁操作的 管夹，用它可以部分或完全夹闭柔性管线。可电磁操作的管夹18通过 控制线18’与中央控制和计算单元17连接。测量机构21因此被布置 在动脉血管线5中的关闭构件18的上游。

测量葡萄糖的装置还具有分析单元24，其通过数据线19与测量机 构21连接。分析单元24分析来自测量机构21的测量数据，并确定血 液中葡萄糖的浓度，所述浓度显示在显示单元上(未显示)。

如何分析测量机构得到的测量数据对于本发明不重要。但重要的 事实是由于不是在患者手指而是在动脉血管线5中人为改变血液动力 学，所以用已知的方法进行测量是可能的。用来测量血液成分的方法 可以例如是记载于WO 2006/006153 A1或WO 2007/020647 A1中的方 法，它们的公开内容在此明确并入作为参考。

图2至4是示出测量机构21的放大示意图。该测量机构与WO  2004/057313 A1中详细描述的相同，所述申请的公开内容在此明确并 入作为参考。

测量期间，充满着血液的动脉血管线5在测量机构21处被夹住。 为了这种目的，测量机构21具有夹紧装置22，其具有四个彼此垂直定 位的平面接触面22A、22B、22C、22D，在它们之间可以夹紧柔性管 线5。夹紧装置22的尺寸要使得柔性管线5能够以它优选具有平坦的 外表面和内表面5A、5B的方式来变形。此外，测量机构21还具有发 射电磁辐射的发射器24，其具体包括多个光源E1、E2、E3、E4，并具 有电磁辐射接收器25，其具体包括多个光检测器D11、D21、D31、D41、 D12、D22、D32、D42。与光检测器一起，光源形成测量透射的测量装 置、测量散射光的测量装置和测量反射的测量装置。

在顶部和底部以及沿着纵向侧面，夹紧装置22分别具有彼此等距 离排列的三孔系列，光源和光检测器布置在相应的孔中。

图2示出的光源E1、E2、E3、E4具体是LED，布置在流动方向 的第一个相应孔中，而光检测器D11、D12、D21、D22、D31、D32、 D41、D42具体是光电二极管，布置在流动方向的第二和第三个相应的 孔中。光源和光检测器在流动方向的位置互换同样是可能的。

LED的E1、E2、E3、E4发射两种不同波长的光，优选λ₁＝610 nm/670nm和λ₂＝805nm，所述光作为透过充满血液的柔性管线的光 (透射测量)、作为在充满血液的柔性管线中散射的光(散射光测量)、和 作为在充满血液的柔性管线中反射的光(反射测量)，被光电二极管 D11、D12、D21、D22、D31、D32、D41、D42检测。

为了允许测量葡萄糖，在充满血液的柔性管线中的测量点处产生 人工血液动力学。在本发明优选的实施例中，中央控制和计算单元17 运行血液泵6，致使血液泵停止短暂的时间间隔，特别是10秒。然后 再次开动血液泵。因此，血液动力学被最大化，由此得到提高的信噪 比。当由于血液泵停止使得重力停止作用时，红血球自身再次取向， 并主要是沉降。

为了允许血液动力学改变，替选的实施例提供了中央控制和计算 单元17来操作血液泵6，致使血液泵的泵送速度从250ml/min增加到 例如400ml/min，保持短暂的第一个时间间隔，然后降低到例如 100ml/min，保持短暂的第二个时间间隔，然后再次回到原来的泵送速 度。

代替完全停止血液泵6，另一种替选实施例提供了仅仅大幅度降低 血液泵的泵送速度。血液泵的泵送速度例如从250ml/min降低到至少 100ml/min。但是，用该实施例得到的信噪比没有完全停止泵的情况中 的好。

在另一种替选实施例中，中央控制和计算单元17操作血液泵6和 可电磁操作的管夹18，致使血液泵6停止预置的短暂时间间隔，然后 在所述预置的短暂时间间隔期间闭合管夹18，优选完全闭合或至少部 分闭合。从而在动脉血管线5的位于管夹18上游的部分中的测量点处 改变支配流动的条件。然后让血液泵6恢复运行并再次打开管夹18。 在血液泵6停止时的测量期间可以连续进行管夹的闭合和打开，即在 血液泵停止时，管夹在时间t_1n时闭合和管夹在时间t_2n时打开，如此往 复。

首先以一般形式描述测量方法。在血液动力学正在被上面描述的 方法中的一个人工改变时，测量机构在波长λ₁和λ₂处进行下面说明的 测量。

测量机构21测量前向散射/透射、后向散射/反射和90°侧向散射。 所有的测量在波长λ₁和λ₂处进行。

FS_λ1(t)-波长λ₁下的前向散射/透射，

SS_λ1(t)-波长λ₁下的90°侧向散射，

FS_λ2(t)-波长λ₂下的前向散射/透射，

SS_λ2(t)-波长λ₂下的90°侧向散射，

BS_λ1(t)-波长λ₁下的后向散射/反射，

BS_λ2(t)-波长λ₂下的后向散射/反射，

其中t∈(t₁，t₂)。

分析单元24从得到的前向散射、后向散射和侧向散射的测量数据 计算以下中间变量中的至少一个：

x＝S_λ1(t)/S_λ2(t)，S＝FS，BS，SS

$y=\frac{{\mathrm{dS}}_{\lambda 1}\left(t\right)}{\mathrm{dt}}/\frac{{\mathrm{dS}}_{\lambda 2}\left(t\right)}{\mathrm{dt}},S=\mathrm{FS},\mathrm{BS},\mathrm{SS}$

$\to z=\frac{{\mathrm{FS}}_{\lambda 1}\left(t\right)/S_{\lambda 1}\left(t\right)}{{\mathrm{FS}}_{\lambda 2}\left(t\right)/S_{\lambda 2}\left(t\right)},S=\mathrm{BS},\mathrm{SS}$

然后通过已知的方法从计算的中间变量确定患者血液中葡萄糖的 浓度：

G_葡萄糖(t)＝g₁(x)，或

G_葡萄糖(t)＝g₂(y)，或

G_葡萄糖(t)＝g₃(z)。

与当测量葡萄糖时患者的血红蛋白几乎保持恒定相反，在透析治 疗过程中，透析患者的血红蛋白可以由于超滤作用而变动。在实践中 观察到血红蛋白的变化高达20％。血红蛋白的这些变化对测量葡萄糖 的准确性具有比较大的影响。因此测量葡萄糖的本发明装置提供了适 当的补偿。

透析治疗期间，优选连续测量血红蛋白。血红蛋白的测量可以用 与测量葡萄糖相同的测量机构21进行。但是，用已知的方法测量血红 蛋白C_HB(t)是在给定波长下测量90°侧向散射的基础上进行的，血液动 力学没有被改变。

C_HB(t)＝f(SS(t))t∈(t₁，t₂)。

血红蛋白C_HB(t)已经被确定，通过上面描述的方法确定的葡萄糖值 作为血红蛋白的函数进行补偿。

为此目的，提供了适当的校正因子，其凭经验确定并存储在属于 分析单元24的存储器中。

下面将详细描述本发明的实施例和本发明方法的实施例。

在实验室试验中，利用温度控制到37℃的牛血，用上面描述的 从WO 2004/057313 A1了解的测量机构21进行测量。通过短暂停止血 液泵6，产生测量点处血液动力学的人工改变。

用测量机构21进行下面指定的测量，以下中间变量y₁(t)、y₂(t)、 y₃(t)已经由分析单元24计算出。这种情况下仅用单一波长或用两种波 长执行葡萄糖的测量。

在用单一波长测量的情况下，给出与葡萄糖相关性的中间变量定 义如下：

y₁(t₁)＝s(t₁)-s(t₂)              (1)

其中t₁＝停止血液泵之前不久

t₂＝停止血液泵之后不久

s＝信号类型可以是透射/前向散射(FS)、侧向散射(SS)和反射/后 向散射(BS)。

在所述变量和血糖浓度之间得到的关系可以由试验确定，该关系 如下：

C_葡萄糖(t₁)＝f₁(y₁(t₁))。

在用两种波长测量的情况下，给出与葡萄糖相关性的中间变量定 义如下：

$y_2\left(t_1\right)=\frac{s_{\lambda 1}\left(t_1\right)-s_{\lambda 1}\left(t_2\right)}{s_{\lambda 2}\left(t_1\right)-s_{\lambda 2}\left(t_2\right)}---\left(2\right)$

或

$y_3\left(t_1\right)=\frac{s_{\lambda 1}\left(t_1\right)-s_{\lambda 1}\left(t_2\right)}{s_{\lambda 2}\left(t_1\right)-s_{\lambda 2}\left(t_2\right)}.---\left(3\right)$

在所述变量和血糖浓度之间得到的关系可以由试验确定，该关系 如下：

C_葡萄糖(t₁)＝f₂(y₂(t₁))

或

C_葡萄糖(t₁)＝f₃(y₃(t₁))。

测量可以例如在不同波长λ1＝610nm/670nm和λ2＝805nm下进行。

可以从利用经验得到的相关性所确定的中间变量来确定葡萄糖含 量。为了允许调节分析单元24和测量机构21，以规定的方式人工改变 人类献血者血液的葡萄糖浓度。然后将确定的中间变量与已知的葡萄 糖含量关联。将用这种方式作出的中间变量对葡萄糖含量的映射作为 函数存储在属于分析单元24的存储器中，用于后续在每次测量之后能 够计算葡萄糖含量。为此目的所需要的通常是线性等式。但是也可能 是以表(查找表)的形式储存的相关性，在所述表中用于测定的中间变量 和变量彼此相映射。

本发明装置的校准不需要对每个装置单独执行。在实践中，对参 考装置确定中间变量和葡萄糖含量的相关性就足够了。但是，为了能 够补偿个体制造公差，例如测量机构21的LED和光电二极管之间的距 离不同，可以在工厂中通过测量具有规定的特征的参考标准，来个别 校准每个葡萄糖测量装置。人血可以用于此目的，但是也可以是替代 流体，特别是牛血。

当测量透射时，图5示出了血液泵6停止时用测量机构21测量的 信号的波形。可以看出，当血液泵停止时，信号突然下降。为了允许 确定葡萄糖浓度，分析单元24估算血液泵停止之前例如时间间隔期间 t₁的信号水平，和泵停止之后例如时间间隔t₂期间的信号水平，以便确 定中间变量。

图6示出了测量机构21在仅一个波长λ＝670nm和仅一个波长λ ＝805nm下测量透射的情况下的测量结果(单波长测量)。在波长λ＝670 nm下的透射测量结果显示为圆点，在波长λ＝805nm下的显示为圆圈。 根据血液泵停止之前不久的时间间隔t₁期间的信号水平和血液泵停止 之后即刻的时间间隔t₂期间的信号水平，从等式(1)计算中间变量。在 这种情况下，血液泵在300ml/min血流量时停止。相关系数在波长λ＝ 670nm下是0.9735，在λ＝805nm下是0.9805。

图7示出了在仅一个波长λ＝670nm和仅一个波长λ＝805nm下 测量反射的情况下的测量结果(单波长测量)。在波长λ＝670n下测量 反射的结果显示为圆点，在波长λ＝805nm下的显示为圆圈。根据血 液泵停止之前不久的时间间隔t₁期间的信号水平和血液泵停止之后即 刻的时间间隔t₂期间的信号水平，从等式(1)计算中间变量。在这种情 况下，血液泵在300ml/min血流量时停止。相关系数在波长λ＝670nm 下是0.9771，在λ＝805nm下是0.9735。

图8示出了在两个波长λ₁＝670nm和λ₂＝805nm下两次测量透 射的情况下的测量结果(双波长测量)。根据血液泵停止之前不久的时间 间隔t₁期间的信号水平和血液泵停止之后即刻的时间间隔t₂期间的信 号水平，从等式(2)分别计算λ₁＝670nm和λ₂＝805nm的第一和第二 波长的中间变量。在这种情况下，血液泵在200ml/min血流量下停止。 相关系数是0.9713。

图9示出了在两个波长λ₁＝670nm和λ₂＝805nm下两次测量透 射的情况下的测量结果(双波长测量)。根据血液泵停止之前不久的时间 间隔t₁期间的信号水平和血液泵停止之后即刻的时间间隔t₂期间的信 号水平，现在从等式(3)分别计算λ₁＝670nm和λ₂＝805nm的第一和 第二波长的中间变量。在这种情况下，血液泵在200ml/min血流量下停 止。相关系数是0.9927。

发现葡萄糖含量的测定可以用单波长测量和双波长测量两种方式 进行，用测量机构测量透射、反射和/或侧向散射是可能的。可以看出， 利用等式(3)时，中间变量和变量对于测定(葡萄糖浓度)的相关性最佳。 鉴于血红蛋白浓度或氧饱和度的影响，优选以两种不同波长测量。