作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中A，R1-R6如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可以用作药物。

说明书

本发明涉及作为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶的、特别是半胱氨酸蛋白 酶组织蛋白酶S或L的优先抑制剂的化合物。

本发明特别涉及式(I)化合物

其中

R¹是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷 基，烷基环烷基，卤代烷基环烷基，苯基环烷基，卤代环烷基，苯 基卤代烷基，卤代苯基环烷基，烷氧基羰基氨基环烷基，氰基烷 基环烷基，卤代苯基烷基，吡啶基环烷基，氨基环烷基烷基，氨 基羰基苯基环烷基，卤代烷基氧基苯基环烷基，烷基吡唑基苯基 环烷基，双(卤代苯基)烷基，苯基环烷基，烷基苯基环烷基，卤代 烷基苯基环烷基，卤代苯基二氧戊环，萘基环烷基，卤代吡啶基 环烷基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，萘基二氧戊环，卤代-1H-吲 唑基，卤代苯基羟基烷基，(卤代苯基)(烷氧基羰基氨基)烷基，烷 基噻唑基环烷基，卤代嘧啶基烷基，(卤代苯基)(氨基)烷基，(卤代 苯基)(卤代烷基氨基)烷基，卤代烷基吡唑基烷基，(卤代苯基)(烷 氧基羰基哌啶基)，(卤代苯基)(吗啉基)烷基，卤代苯基卤代烷基， 烷基苯基环烷基，羟基烷基环烷基，(卤代苯基)(烯基氨基)烷基， 烷氧基卤代苯基环烷基，卤代萘基环烷基，卤代苯基氧基环烷基， 苯基四氢吡喃基或R¹¹；

A是-CH₂-，-CH₂CH₂-，羰基，-C(O)O-，-SO₂-或不存在；

R²是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，苯基，苯基烷基或苯基磺酰基烷 基；

或A，R¹和R²一起形成-CH₂CH₂-，-CH₂CF₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-， -CH₂CH₂CH₂CH₂-；-CH₂CH₂OCH₂-或-CH₂CH₂CH(CN)-；

R³是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基 是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，卤 代烷基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷基氧基，卤素，吡唑基，烷氧 基吡唑基(alkylopyrazolyl)，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪 基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二 氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代-唑烷基，吗啉 基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基， 卤代烷基哌啶基，哌啶基烷氧基，氧杂环丁烷基氧基，烷基吡唑 基，卤代吡啶基，烷基吡啶基，环烷基，环烷基烷基，卤代苯基， 烷基羰基氨基环烷基烷基，卤代烷基哌嗪基，烷基氨基，烷氧基 烷基哌嗪基，环烷基哌嗪基，六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基，5，6-二氢 -8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基，烷基咪唑基，氮杂环丁烷基， 环烷基哌嗪基，烷基咪唑基，烷氧基烷氧基，咪唑并[4，5-c]吡啶 基，烷基哌嗪基，六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基，卤代氮杂环丁烷基， 嘧啶基和烯基氧基；

R⁴是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基氧 基，苯基，烷基苯基，卤代苯基，苯基氧基或卤代苯基氧基；

R⁵和R⁶独立地选自氢，烷基，环烷基，烷基氧基，羟基烷基，卤代烷 基，卤代烷基氧基，苯基和苯基烷基氧基；

或R⁵和R⁶与它们连接的碳原子一起形成环烷基，吡咯烷基或哌啶基； 并且

R¹¹是苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，烷基吡啶基，卤代烷 基吡啶基，氧杂环丁烷基，烷基氧杂环丁烷基，吡咯烷基，烷基 吡咯烷基，嘧啶基，卤代烷基嘧啶基，烷基哌啶基，萘基，联苯基 卤代烷基-[1，3，4]噻二唑基，烷氧基羰基哌啶基，卤代-[1，2，4]噻二 唑基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基 是各自被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基，所述取代基独立 地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基羰基，卤代苯基， 卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基，硝基，噻唑基，卤代烷基苯基，烷 基苯基，苯基，烷基吡啶基，四氢吡喃基，哒嗪基，环烷基，苯基 烷基，唑基，烷氧基苯基，喹啉基，烷基羰基氨基苯基，卤代烷 氧基，烷基磺酰基，苯基烷氧基羰基哌啶基，哌啶基，噻喃基，二 氧代噻喃基，吗啉基烷基和烷基咪唑基；

或其药用盐。

本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)的、特别是组织蛋 白酶S或组织蛋白酶L的优先抑制剂，并因此可用于治疗代谢疾病如糖尿 病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病和糖 尿病性肾病中的心血管事件。另外，免疫介导的疾病如类风湿性关节炎，多 发性硬化，舍格伦综合征，红斑狼疮，神经性疼痛，I型糖尿病，哮喘和变 态反应以及皮肤相关的免疫疾病是适合用组织蛋白酶S抑制剂治疗的疾 病。

本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐本身以及它们作为治疗 活性物质的应用，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含 所述化合物的药物，它们的药用盐，所述化合物和盐用于预防和/或治疗疾 病的应用，尤其是在治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周 动脉疾病，癌症，减少慢性肾病和糖尿病性肾病中的心血管事件中的应 用，以及所述化合物和盐用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防 糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，减少慢性肾病 和糖尿病性肾病中的心血管事件。

哺乳动物组织蛋白酶是生物学和病理学事件的关键步骤中涉及的半 胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易处理的药物靶点，因为其容易被 小分子抑制酶活性，因此为制药行业所感兴趣(Bromme 2001；Roberts 2005)。

组织蛋白酶S主要表达在抗原呈递细胞如巨噬细胞和树突细胞以及平 滑肌细胞中(Hsing和Rudensky 2005；Rudensky和Beers 2006)。尽管组织 蛋白酶S在正常动脉组织中仅微弱地表达，但是在动脉粥样硬化的动脉中 却看到了强的向上调节(Liu等2006；Sukhova等1998)。

临床前数据显示，组织蛋白酶S的功能对于动脉粥样硬化是关键性的， 因为在适当小鼠模型中进行测试时，组织蛋白酶S缺失小鼠具有减少的动 脉粥样硬化表型。报道了在LDL-Rec缺失小鼠中减少了脂质积聚，弹性蛋 白纤维破坏和慢性动脉炎症。还报道了在APO E缺失小鼠中显著减少了 急性斑块破裂事件。当将慢性肾病引入CatS/In APO-E缺失小鼠时，除动 脉和心脏瓣膜中的抗动脉粥样硬化活性外，还观察到加速钙化的强烈减少 (Aikawa等2009；de Nooijer等2009；Rodgers等2006；Sukhova等2003)。 这表明，组织蛋白酶S的潜在抑制剂将通过减少细胞外基质破坏，通过减 少促炎状态和通过减少加速的钙化来使动脉粥样硬化斑块稳定，以及随后 稳定其临床表现。

动脉粥样硬化模型中所述的这些表型与组织蛋白酶S的已知细胞功能 一致。首先，组织蛋白酶S涉及使斑块稳定的细胞外基质的降解。特别是， 组织蛋白酶S具有强有利的解弹性蛋白(elastinolytic)活性并且可以在中性 pH发挥该功能，这是组织蛋白酶S区别于所有其他组织蛋白酶的特征。 其次，组织蛋白酶S是抗原加工中涉及的主要蛋白酶，特别是抗原呈递细 胞中不变链的分裂中涉及的主要蛋白酶，导致T细胞对动脉粥样硬化组织 的慢性炎症的贡献减少。升高的炎症导致进一步的氧化性和解蛋白性组织 损伤以及随后的斑块不稳定化(Cheng等2004；Driessen等1999；Rudensky 和Beers 2006)。

Cat S抑制剂的抗炎和抗-解弹性蛋白性质使其也成为慢性阻塞性肺病 的突出的靶点(Williams等2009)。此外，由于其基质降解的细胞外功能， 抑制组织蛋白酶S将影响新内膜形成和血管生成(Burns-Kurtis等2004； Cheng等2004；Shi等2003；Wang等2006)。因此，组织蛋白酶S的抑 制剂对于数种不同的疾病定位(setting)可能是有用的。

组织蛋白酶S还在减少肿瘤生长和肿瘤细胞侵入中起作用，如Roberta E.Burden在Clin Cancer Res 2009；15(19)中所述。另外，肾切除的组织蛋 白酶S敲除小鼠与肾切除的野生型小鼠相比，表现出动脉钙化的显著减少。 这表明，抑制组织蛋白酶S可以对减少慢性肾病患者的心血管事件具有有 益的效果(Elena Aikawa，Circulation，2009，1785-1794)。

组织蛋白酶L显示出比组织蛋白酶S宽的表达分布，并且还有数据表 明组织蛋白酶L在动脉粥样硬化中所起的作用，例如，LDLrec & Cat L缺 失小鼠表现出减少的动脉粥样硬化表型(Kitamoto等2007)。另外，Cat L 被认为涉及代谢综合征，因为其控制脂肪生成和外周葡萄糖耐量。在肾病 中，组织蛋白酶L被描述为通过解蛋白性加工发动蛋白和因此的蛋白尿而 调节足细胞功能(Sever等2007)。

组织重构、细胞外基质降解、活性神经肽的生成和胸腺上皮细胞中抗 原呈递中的角色是对组织蛋白酶L描述的细胞活性(Funkelstein等2008； Rudensky和Beers 2006)。

在本说明书中，术语″烷基″，单独或组合的，表示具有1至8个碳原 子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且 特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C₁-C₈烷基 的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基， 异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基， 异丁基和叔丁基。

术语″环烷基″，单独或组合的，表示具有3至8个碳原子的环烷基环， 并且优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C₃-C₈环烷基的实例为环丙基， 环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基，环丁 基，环戊基和环己基。

术语″烷氧基″，单独或组合的，表示通式烷基-O-的基团，其中术语“烷 基”具有之前给出的含义，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正 丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基，乙氧基，丙氧基， 异丙氧基和叔丁氧基。

术语″环烷基氧基″，单独或组合的，表示通式环烷基-O-的基团，其中 术语″环烷基″具有之前给出的含义，例如环丁基氧基，环戊基氧基或环己 基氧基。

术语″苯基氧基″，单独或组合的，表示苯基-O-基团。

术语“氧基”，单独或组合的，表示-O-基团。

术语″卤素″或“卤代”，单独或组合的，表示氟，氯，溴或碘，并且优选 氟，氯或溴。

术语“卤代烷基”，“卤代环烷基”和“卤代烷氧基”，单独或组合的，表示 被至少一个卤素取代的、优选被1至5个卤素取代的烷基、环烷基和烷氧 基。氟代烷基是卤代烷基的子集。优选的卤代烷基为二氟甲基，三氟甲基， 三氟乙基，三氟丙基，五氟乙基和五氟丙基。氟代环烷基是卤代环烷基的 子集。优选的氟代环烷基是二氟环丙基。优选的卤代烷基是二氟甲基，三 氟甲基，三氟乙基，三氟丙基，五氟乙基和五氟丙基。

术语″羰基″，单独或组合的，表示-C(O)-基团。

术语“羧基”，单独或组合的，表示-COOH基团。

术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学效力和性能，并且不 是在生物学上或在其他方面不适宜的那些盐。所述盐用无机酸和有机酸形 成，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所 述有机酸例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸， 丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸， 甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰基半胱氨酸等。另外，这 些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中而制备。来自无机碱的盐 包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来自有机碱的盐包括但不限 于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环 状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙 胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式(I) 化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式(I)化合物的药用盐是盐 酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐和甲磺酸盐，特别是盐酸盐和甲酸盐。

本发明的一个实施方案是式(I)化合物，其中：

R¹是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷 基，烷基环烷基，卤代烷基环烷基，苯基环烷基，卤代环烷基，苯 基卤代烷基或R¹¹；

A是-CH₂-，-CH₂CH₂-，羰基，-C(O)O-，-SO₂-或不存在；

R²是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，苯基或苯基烷基；

或A，R¹和R²一起形成-CH₂CH₂-，-CH₂CF₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-， -CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂OCH₂-；

R³是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基，苯基烷基或取代的苯基，其中 取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地 选自烷基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷基氧基，卤素，吡唑基， 咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基， 哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧 代-吡咯烷基，氧代-唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶 基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶基，卤代烷基哌啶基，哌啶基烷 氧基和氧杂环丁烷基氧基；

R⁴是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基氧基， 苯基，卤代苯基，苯基氧基或卤代苯基氧基；

R⁵和R⁶独立地选自氢，烷基，环烷基，烷基氧基，羟基烷基，卤代烷 基，卤代烷基氧基，苯基和苯基烷基氧基；

或R⁵和R⁶与它们连接的碳原子一起形成环烷基，吡咯烷基或哌啶基； 并且

R¹¹苯基，取代的苯基，四氢吡喃基，吡啶基，烷基吡啶基，卤代烷基 吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，嘧啶基，卤代 烷基嘧啶基，烷基哌啶基，吡唑基或取代的吡唑基，其中取代的 苯基和取代的吡唑基是被1至3个取代基取代的苯基和吡唑基， 所述取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基 羰基，卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基；

或其药用盐。

在本发明的另一实施方案中，R¹是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧 基烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，卤代烷基环烷基，苯基环烷基， 卤代环烷基，苯基卤代烷基或R¹¹。

在本发明的再一实施方案中，R¹是氢，烷基，氟代烷基，苯基氟代烷 基，烷氧基，烷氧基甲基，烷基环丙基，二氟环丙基，三氟甲基环丙基，苯 基环丙基，氯代苯基环丙基，环丁基，环己基，三氟甲基环己基，三氟甲基 环丁基或环戊基氧基。

此外，在另一实施方案中，R¹是氢，甲基，乙基，丙基，丁基，二氟甲 基，三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基，三氟丙基，苯基三氟乙基，甲氧基， 丙基氧基，丁基氧基，甲氧基甲基，甲基环丙基，二氟环丙基，三氟甲基环 丙基，苯基环丙基，氯代苯基环丙基，环丁基，环己基，三氟甲基环己基， 三氟甲基环丁基或环戊基氧基。

在本发明的再一实施方案中，R¹是叔丁基，三氟甲基环丙基，甲基环 丙基或氯代苯基环丙基。

其中R¹是烷基，卤代烷基环烷基，烷基环烷基或卤代苯基环烷基的式

(I)化合物也是本发明的另一实施方案。

其中R¹是烷基，氟代烷基环丙基，烷基环丙基或氯代苯基环丙基的式

(I)化合物是本发明的再一实施方案。

而且，在本发明一个具体的实施方案中，A是-CH₂-，-CH₂CH₂-，羰基 或不存在。

在本发明的再一实施方案中，A是羰基。

其中R²是氢或烷基的式(I)化合物是本发明的另一实施方案。

其中R²是氢的式(I)化合物是本发明一个具体的实施方案。

在本发明的一个具体的实施方案中，R²中的烷基是丁基，特别是异丁 基。

此外，在本发明的另一实施方案中，A，R¹和R²一起形成-CH₂CH₂-， -CH₂CF₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂OCH₂-。在此情 况下，其中A，R¹和R²一起形成-CH₂CF₂CH₂-的式(I)化合物是本发明一个 具体的实施方案。

在本发明的另一实施方案中，R³是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或 取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代 基独立地选自烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，卤素，吡唑基，咪 唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基， N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧 代-唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二 氟哌啶基，三氟甲基哌啶基，哌啶基甲氧基和氧杂环丁烷基氧基。

此外，在另一实施方案中，R³是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或取代 的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独 立地选自甲基，三氟甲基，三氟乙基氧基，三氟甲氧基，羟基甲基，氟，溴， 氯，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒 嗪基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代- 吡咯烷基，氧代-唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代 -2H-吡嗪基，二氟哌啶基，三氟甲基哌啶基，哌啶基甲氧基和氧杂环丁烷 基氧基。

式(I)化合物，其中R³是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基 独立地选自氯，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟乙基氧基和吡唑基，是本发明 一个具体的实施方案。

此外，式(I)化合物，其中R³是二氯苯基，(氯)(吡唑基)苯基，(氯)(三氟 乙氧基)苯基，(氯)(三氟丙氧基)苯基，三氟甲基苯基，(三氟乙氧基)(三氟甲 基)苯基或氯代苯基，是本发明另一个具体的实施方案。

式(I)化合物，其中R³是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基 独立地选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和吡唑基，也是本发明的一个实 施方案。

在本发明的一个具体的实施方案中，R⁴是氢。

在本发明的另一实施方案中，R⁵是氢，烷基，环烷基或苯基。

在本发明的再一实施方案中，R⁵是氢，甲基，环丙基或苯基。

在本发明的还再一个实施方案中，R⁶是氢。

在本发明的一个实施方案中，R⁵和R⁶与它们连接的碳原子一起形成 环烷基。

此外，式(I)化合物，其中R⁵和R⁶与它们连接的碳原子一起形成环丙 基，环丁基或环己基，是本发明一个具体的实施方案。

式(I)化合物，其中R⁵和R⁶与它们连接的碳原子一起形成环丙基，是 本发明的另一实施方案。

在本发明的一个具体的实施方案中，R¹¹是苯基，取代的苯基，四氢吡 喃基，吡啶基，烷基吡啶基，烷基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，烷基 吡咯烷基，嘧啶基，卤代烷基嘧啶基，烷基哌啶基，吡唑基或取代的吡唑 基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是各自被1至3个取代基取代的苯基 和吡唑基，所述取代基独立地选自烷基，卤素，烷氧基，烷氧基羰基，卤代 烷氧基，卤代烷基，卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基。

在本发明另一个具体的实施方案中，R¹¹是苯基，取代的苯基，四氢吡 喃基，吡啶基，甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基， 甲基吡咯烷基，嘧啶基，三氟甲基嘧啶基，甲基哌啶基，吡唑基或取代的 吡唑基，其中取代的苯基和取代的吡唑基是各自被1至3个取代基取代的 苯基和吡唑基，所述取代基独立地选自甲基，氟，甲氧基，甲氧基羰基，三 氟甲氧基，三氟甲基，氯代苯基，氟代苯基，氯代吡啶基，氧代二氢吡啶基 和硝基。

在本发明的再一实施方案中，R¹¹是苯基，氟代苯基，氯代苯基，甲氧 基苯基，甲氧基羰基苯基，三氟甲基苯基，硝基苯基，四氢吡喃基，吡啶基， 甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，甲基吡咯烷基， 嘧啶基，三氟甲基嘧啶基，甲基哌啶基，吡唑基，甲基-苯基-吡唑基，氯代 吡啶基-甲基-吡唑基，氯代苯基-甲基-吡唑基，氟代苯基-甲基-吡唑基或氧 代二氢吡啶基-甲基-吡唑基。

以下的式(I)化合物是本发明的具体实施方案：

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺；

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基 甲基-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(4-三氟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐；

(2S，4R)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸乙 酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸环 戊酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸4- 氟-苯酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-苯乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-甲基-酰 胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-丙酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基- 酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺；

(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺；

(2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲 基-酰胺；

(2S，4R)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基 甲基-酰胺；

(2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基- 酰胺；

(2S，4R)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰 基甲基-酰胺；

(2S，4R)-1-(吡啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基 -酰胺；

(2S，4R)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰 基甲基-酰胺；

(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸 环戊酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

6-苯磺酰基-2，2-二氟-四氢-吡咯里嗪(pyrrolizine)-7a-甲酸氰基甲基-酰胺；

1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺；

1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺；

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸甲 酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸异 丙酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-甲基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-1-苄基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺；

(2S，4R)-1-吡啶-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-甲基-苯基-甲基)-酰胺；

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环己基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-丙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-乙基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

4-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -1-羰基]-苯甲酸甲酯；

(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-2-[(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基 氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯；

(2R，4S，5R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺 酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2R，4S，5R)-4-苯磺酰基-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基 甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基 -苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基 甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺；

4-[(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 羰基]-苯甲酸甲酯；

(2S，4R)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基 甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-唑烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺； (2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙 烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯；

(2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基 -酰胺；

(2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基 甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-三氟甲基-苯甲酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺；

(R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基 -环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基 -环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2- 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基 -吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基 -吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基- 丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基 -丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲 基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-氯-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；和

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺。

以下的式(I)化合物是本发明的更具体的实施方案：

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基 -环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基- 丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺。

以下的式(I)化合物是本发明的进一步的实施方案：

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环 丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基- 环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环 丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

{1-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-氰基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙 烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-苯基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-苯基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯 磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-2-苯基-乙酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸4-氯-苯酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(4-{2-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基 氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-1-[2-(4-氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(4-乙酰基氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氨基甲酰基-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯 磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4S)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(4-苯基-四氢-吡喃-4-羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-苯基]-环丙烷羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲 基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3- 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氟-苯基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲基 -环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲 基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯磺酰 基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环戊烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环己烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-对甲苯基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

(R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-[4-(2，2，2-三氟-乙 氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-三氟甲基-苯基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环己烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(联苯-4-磺酰基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-唑-5-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(3-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(3-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-异丙基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺；

(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-1-基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-2-基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙 烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙 烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

4-[2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]- 哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(5-三氟甲基 -[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环 丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

(2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-[1-(6-氯-吡 啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合 物；

(2S，4R)-4-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯- 吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复 合物；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(6R，7aS)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三 氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟 甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-萘-1-基-[1，3]二氧戊 环-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2R，4S)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基 -2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢- 吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯；

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氯-1H-吲唑-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[(R)-2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙酰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[(R)-2-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(5-氯-嘧啶-2-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[(R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-嘧啶-4-基-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-氟苯基)环丙烷羰基) 吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-1-(1-(4-溴苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基) 吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环 丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-1-(1-(3-氯苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基) 吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环 丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡 咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡 咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙 基)吡咯烷-2-甲酰胺；

4-(4-氯苯基)-4-((2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-2-(1-氰基环丙基氨基甲酰基) 吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-对甲苯基环丙烷羰基) 吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环 丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺；

(2S，4R，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)-2-(2-(苯基 磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

4-苯磺酰基-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯；

(2S，4R)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基- 苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[(R)-2-烯丙基氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-烯丙基氧基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙 基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)吡 咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-4-(苄基磺酰基)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)吡 咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-碘-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙 基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃 -4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺酰基-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(二苯基-甲磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(4-溴-苯基甲磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基甲磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(4R)-4-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-(1-氰基环丙基)-1-[1-(1，1-二氧代四氢-2H-噻 喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-L-脯氨酰胺(prolinamide)；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲 基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃 -4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃 -4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙 基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺；

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

本发明的化合物可以通过例如下述的通用合成程序制备。

方案1

使正交保护的(orthogonally protected)顺式-4-羟基脯氨酸衍生物如 (2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯与合适的氨基乙腈衍生物在各 种酰胺偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT， DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一存在下反应，产生相应的酰胺。该酰胺与 磺酰氯如Mes-Cl，Nos-Cl，Tos-Cl或三氟甲磺酸酐反应，产生化合物A。A 与硫醇在合适的碱如NaH，LiHMDS，DIPEA，TEA等存在下反应，产生B 类型的化合物。所得硫醚的氧化用合适的氧化剂如H₂O₂，Oxone，MCPBA 等完成，产生化合物C。移除保护基，在Boc作为保护基的情况下，用 TFA，HCl或甲酸在合适的溶剂如THF，二烷，CH₂Cl₂等中除去保护基， 产生最终化合物D。

方案2

PG＝保护基(例如Cbz，Boc，Fmoc)；LG＝离去基团(例如F，Cl，Br，I)。

正交保护的顺式-4-羟基脯氨酸衍生物如(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二 甲酸1-叔丁酯2-甲酯与合适的磺酰氯如Mes-Cl，Nos-Cl，Tos-Cl或三氟甲 磺酸酐反应，产生化合物E。E与硫醇在合适的碱如NaH，LiHMDS，DIPEA， TEA等存在下反应，产生F类型的化合物。所得硫醚的氧化用合适的氧化 剂如H₂O₂，Oxone，MCPBA等完成，产生化合物G。用碱如LiOH，NaOH， KOH或K₂CO₃，Na₂CO₃，Cs₂CO₃等或用酸进行皂化，产生化合物H。H与 氨基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop， HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成，产生化合物I。 用酸如TFA，甲酸，HCl等或用碱如哌啶类将化合物I脱保护，获得化合物 K。然后可以用烷基化试剂如R¹-Hal(Hal＝Cl，Br，I，TfO等)和醛/酮或酰化 剂如羧酸，羧酰氯，酸酐，混合酸酐，磺酰氯等修饰脯氨酸胺K，产生化合 物L。

另外，本发明的化合物可以按照以下合成程序制备。

方案3

R^a和R^b独立地选自氢和氟。R^c是烷基或苄基，优选甲基，乙基或苄基。

在合适的乙烯基砜存在下，将任选取代的羧基-保护的环状氨基酸衍生 物，如L-脯氨酸甲酯，L-脯氨酸苄酯，L-脯氨酸乙酯，4，4-二氟-L-脯氨酸甲 酯，4，4-二氟-L-脯氨酸乙酯，4，4-二氟-L-脯氨酸苄酯和相应的同种(homo)脯 氨酸衍生物，与甲醛缩合。所得到的吡咯里嗪区域异构体M和N用碱如 LiOH，NaOH，KOH或K₂CO₃，Na₂CO₃，Cs₂CO₃等或用酸皂化，产生相应的 酸，或通过催化氢化产生相应的酸，所述酸在各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU， BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一存在下 与氨基乙腈衍生物在酰胺偶联条件下反应，产生化合物O和P。

方案4

R是甲基，乙基，异丙基或叔丁基。

1类型的化合物，其采用上述方法或类似方法制备，可以通过本领域 熟知的方法转化成2类型的N-芳基衍生物(其中R¹＝R¹¹)，例如通过铜或 钯促的N-芳基化，使用芳基硼酸或芳基硼酸酯作为芳基源和各种类型的含 或不含配体的钯或铜盐，最终在添加剂如碱或氧存在下进行转化。备选地， 其中R¹＝R¹¹的2类型的化合物可以通过用合适的芳基给体进行芳族亲核 取代而制备。这样的反应在室温或在加热下，最终在碱存在下进行。用碱 如LiOH，NaOH，KOH或K₂CO₃，Na₂CO₃，Cs₂CO₃等或用酸皂化，产生化合 物3。3与氨基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP， PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成，或通过 与烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，然后与氨基 乙腈反应，产生化合物4。

方案5

R是甲基，乙基，异丙基或叔丁基。

R⁸是烷基，苯基，对甲苯甲酰基，间甲苯甲酰基，对卤代苯基，对硝基 苯基或间硝基苯基，优选甲基，乙基，苯基，对甲苯甲酰基，间甲苯甲酰基， 对溴苯基，对硝基苯基或间硝基苯基。R^d是氢，甲基，氟，氯或三氟甲基。 R^e是烷基，卤代烷基，羟基烷基，卤代烷基氧基，卤素，吡唑基，咪唑基， 苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基，N-烷基 哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧代-唑 烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二氟哌啶 基，卤代烷基哌啶基，哌啶基烷氧基或氧杂环丁烷基氧基。R^e优选是甲基， 三氟甲基，三氟乙基氧基，三氟甲氧基，羟基甲基，氟，溴，氯，吡唑基， 咪唑基，苯并咪唑基，6-氧代-6H-哒嗪基，烷基-6-氧代-6H-哒嗪基，哌嗪基， N-烷基哌嗪基，哌啶基，二氟吡咯烷基，苯基咪唑基，氧代-吡咯烷基，氧 代-唑烷基，吗啉基，氧代-吗啉基，氧代-吡啶基，2-氧代-2H-吡嗪基，二 氟哌啶基，三氟甲基哌啶基，哌啶基甲氧基或氧杂环丁烷基氧基。

顺式-羟基脯氨酸烷基酯5可以通过本领域熟知的方法转化成6类型的 化合物，其中R¹＝R¹¹，例如通过铜或钯促的N-芳基化，使用芳基硼酸或 芳基硼酸酯作为芳基源和各种类型的含或不含配体的钯或铜盐，最终在添 加剂如碱或氧存在下进行转化。备选地，其中R¹＝R¹¹的6类型的化合物 可以通过用合适的芳基给体进行芳族亲核取代而制备。这样的反应在室温 或在加热下，最终在碱存在下进行。6类型的化合物与合适的磺酰氯如 Mes-Cl，Nos-Cl，Tos-Cl或三氟甲磺酸酐反应，产生化合物7。7与苯硫酚(其 最终含有合适的离去基团(例如F，Cl，Br，I等))在合适的碱如NaH，LiHM S， DIPEA，TEA等存在下反应，产生8类型的化合物。所得硫醚的氧化用合 适的氧化剂如H₂O₂，Oxone，MCPBA等完成，产生化合物9。用碱如LiOH， NaOH，KOH或K₂CO₃，Na₂CO₃，Cs₂CO₃等或用酸皂化，产生化合物10。10 与氨基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP， PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成，或者通 过与烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，接着与氨 基乙腈反应，产生化合物11。如果需要，可以通过在碱(例如DIEA，TEA， K₂CO₃，Na₂CO₃，Cs₂CO₃等)存在下与胺、醇或杂芳族部分的亲核芳族取代， 或通过金属催化的偶联反应引入残基R^e，产生化合物12。

方案6

R，R^d和R^e如上所定义。

R^f，R^g和R^h独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷氧基羰基， 卤代苯基，卤代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基，优选独立地选自甲基， 氟，甲氧基，甲氧基羰基，三氟甲氧基，三氟甲基，氯代苯基，氟代苯基， 氯代吡啶基，氧代二氢吡啶基和硝基。

13类型的化合物，其采用上述方法或类似方法制备，可以按照本领域 已知的方法，通过在热交换条件下与合适的β-酮酯，典型地叔丁基β-酮酯 反应而转化成类型14的β-酮酰胺。向相应的硫代酰胺15的转化可以例如 用拉韦松试剂容易地实现。吡唑16的环化通过用肼在热条件下处理而实 现。任选地，β-酮酰胺14向吡唑16的转化还可以以一罐反应进行。用碱 如LiOH，NaOH，KOH或K₂CO₃，Na₂CO₃，Cs₂CO₃等或用酸皂化，产生化合 物17。17与氨基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU， BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成， 或者通过与烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，接 着与氨基乙腈反应，产生化合物18。

方案7

PG＝保护基(例如Cbz，Boc，Fmoc)；LG＝离去基团(例如F，Cl，Br，I)。 Rⁱ＝甲基，乙基，CF₃，异丙基，苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-硝基苯基， 3-硝基苯基，4-溴苯基或3-溴苯基。

正交保护的顺式-4-羟基脯氨酸衍生物如(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二 甲酸1-叔丁酯2-甲酯与合适的磺酰氯如Mes-Cl，Nos-Cl，Tos-Cl或三氟甲 磺酸酐反应，产生化合物19。19与苯硫酚(其含有合适的离去基团(例如 F，Cl，Br，I等))在合适的碱如NaH，LiHMDS，DIPEA，TEA等存在下反应， 产生20类型的化合物。所得硫醚的氧化用合适的氧化剂如H₂O₂，Oxone， MCPBA等完成，产生化合物21。可以通过在碱(例如DIEA，TEA，K₂CO₃， Na₂CO₃，Cs₂CO₃等)存在下用胺、醇或杂芳族部分进行亲核芳族取代，或者 通过金属催化的偶联反应引入残基R^e，产生化合物22。用碱如LiOH，NaOH， KOH或K₂CO₃，Na₂CO₃，Cs₂CO₃等或用酸皂化，产生化合物23。23与氨 基乙腈衍生物的酰胺偶联用各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop， HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一完成，产生化合物24。 用酸如TFA，甲酸，HCl等或用碱如哌啶类将化合物24脱保护，获得化合 物25。然后可以用烷基化试剂如R¹-Hal(Hal＝Cl，Br，I，TfO等)和醛/酮或 酰化剂如羧酸，羧酰氯，酸酐，混合酸酐，磺酰氯等修饰脯氨酸胺25，产生 化合物26。

备选地，所述化合物可以通过方案8的反应序列，使用与上述类似的 反应条件制备。在该序列中，在从33至34的最后步骤中引入R^e。

方案8

备选地，所述化合物可以通过方案9的反应序列，使用与上述类似的 反应条件制备。在该序列中，在从41至42的最后步骤中引入 H₂N-C(R⁵R⁶)-CN。

方案9

方案10

类似于J.C.Carretero等在Org.Lett.，Vol.8，No.9，2006，1795-1798中所 述的程序制备四取代的吡咯烷衍生物。在脱水剂如Na₂SO₄，CaCl₂，MgCl₂， 分子筛等存在下，合适的氨基酸与醛缩合，产生相应的亚胺。在Cu(I)源 如CuClO₄，CuOAc或Ag(I)源存在下，取代的乙烯基砜和手性配体如Binap， Chiraphos，Norphos，Josiphos，Mandyphos，Taniaphos等发生1，3-偶极环加成 反应。随后用合适的保护基如Boc，Fmoc，Cbz等保护和用LiOH，NaOH等 皂化，产生相应的N-保护的氨基酸。该氨基酸与环丙基氨基乙腈在合适的 酰胺偶联剂如CDI，EDCI，DIC，DCC，HATU，TBTU，BOP，PyBop存在下反 应，随后脱保护，产生最终化合物。

方案11

在方案11中，R¹和R²独立地选自氢和烷基。R⁴是烷基或苄基，优选 甲基，乙基或苄基。R⁵和R⁶如上定义。R^z是CN，COOR，C(O)ONHR或SO₂R (R＝烷基，烷基芳基，芳基，杂芳基(hetaryl))。

将芳基磺酰基取代的羧基-保护的环状氨基酸衍生物X在酸催化(TFA， MesOS，三氟甲磺酸，HCl，HBr，H₂SO₄，H₃PO₄等)下与甲醛或醛或酮Y在合 适的活化乙烯基衍生物Z存在下缩合。所得的吡咯里嗪衍生物用碱如LiOH， NaOH，KOH或K₂CO₃，Na₂CO₃，Cs₂CO₃等或用酸皂化，或通过催化氢化， 产生相应的酸，所述酸在酰胺偶联条件下、在各种偶联剂如BOP-Cl，TBTU， BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT，DCC/HOBT等之一存在下， 与氨基乙腈衍生物反应，产生最终化合物。如果化合物Z含有在一步或多 步反应步骤的反应条件下不稳定或反应性的官能团，可以采用本领域熟知 的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(PG)(如，例如T.W.Greene和 P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry”，第二版，1991， Wiley N.Y.中所述)。这样的保护基可采用文献中描述的标准方法在合成的 后期除去。

方案12

方案12描述了对上述合成的改进。其利用了已知的(1S，4S)-2-氧杂-5- 氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，甲磺酸盐43(CAS#：769167-53-5)固定相对和绝 对构型的优点。在引入N-取代基后，然后使用例如2-乙基己酸钠在水中 将氨基乙腈偶联，形成羟基酰胺45。45中的游离醇用例如氯代苯基磺酸 酯活化。该磺酸酯在SN₂反应中被取代，引入硫醚。然后例如使用过硫酸 氢钾制剂(oxone)将该硫醚47氧化成砜48。

本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤之 一：

(a)式(Ia)化合物

在胺脱保护剂存在下的反应；

(b)式(Ib)化合物

在R¹-A-X存在下的反应；或者

(c)式(Ic)化合物

在H₂N-CR⁵R⁶-CN存在下的反应；

其中A，R¹至R⁶如上定义，并且其中Y是胺保护基。

胺脱保护剂的实例为TFA，HCl，MeSO₃H，HBr/AcOH，HCOOH，TBAF， 六氟异丙醇，哌啶和Pd(PPH₃)₄/Bu₃SnH。

合适胺保护基的实例为Z(苄氧羰基)，Boc(叔丁氧羰基)，Fmoc(9-芴基 氧基羰基)，Teoc(三甲硅烷基乙基氧基羰基)，Trt(三苯甲基)，Moz(4-甲氧 基苯基甲基氧基羰基)和Alloc(烯丙基氧基羰基)。

步骤(a)优选在选自二氯甲烷，二烷，乙腈，甲苯，DMF，DMA，NMP， THF或乙酸的溶剂中进行。步骤(a)的温度优选为-10℃至+100℃。

步骤(b)优选在选自二氯甲烷，二烷，乙腈，甲苯，DMF，DMA，NMP 和THF的溶剂中进行。步骤(b)的温度优选为-10℃至+100℃。

步骤(c)优选在选自二氯甲烷，二烷，乙腈，甲苯，DMF，DMA，NMP 和THF的溶剂中进行。步骤(c)的温度优选为-10℃至+100℃，更优选为 -10℃至+50℃。

本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。

此外，包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物也是本发明的一 个目的。

本发明还涉及式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或 预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病或糖尿病性肾病。

式(I)化合物可用于治疗癌症或减少慢性肾病患者的心血管事件或疾 病。

按照根据本发明的方法制备的式(I)化合物也是本发明的一个目的。

此外，本发明还涉及用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动 脉瘤，外周动脉疾病或糖尿病性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的 式(I)化合物。

现将通过以下不具限制特性的实施例来说明本发明。

实施例

缩写

ACN：乙腈；

BOP：苯并三唑基-N-氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐；

BOP-Cl：双-(2-氧代-3-唑烷基)-次膦酰氯；

CDI：1，1’-羰基二咪唑；

DIEA：二异丙基乙胺；

DMA：N，N-二甲基乙酰胺；

DMF：N，N-二甲基甲酰胺；

EDCI：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐；

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；

HOBT：1-羟基苯并三唑；

iPrOAc：乙酸异丙酯

LiHMDS：双(三甲硅基)氨基锂；

MCPBA：3-氯过苯甲酸；

Mes-Cl：甲磺酰氯；

Na₂SO₄：硫酸钠

NMP＝N-甲基吡咯烷酮；

Nos-Cl：3-硝基苯磺酰氯；

PyBOP：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷六氟磷酸盐；

quant.：定量；

TEA：三乙胺；

TBAF：氟化四丁铵；

TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐；

THF：四氢呋喃；

TFA：三氟乙酸；和

Tos-Cl：甲苯-4-磺酰氯。

A.中间体(2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯A的合成

A1.将(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2.2mmole)和1-氨基-环 丙烷甲腈盐酸盐(2.2mmole)在乙腈(5ml)中的混合物用二异丙基乙胺 (10.8mmole)，水合1-羟基苯并三唑(2.2mmole)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.4mmole)顺序处理并且在22℃继续搅拌4h。 将混合物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液(1N)之间分配，并将有机物干燥并 蒸发。残余物在二氧化硅上使用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)进行色谱分离，得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(390 mg)，为白色固体。MS：196.2[M+H-Boc]⁺。

A2.向甲磺酸(1.6mmole)在THF(3ml)中的溶液中加入三乙胺(1.6 mmole)和三苯膦(1.7mmole)并且将混合物在22℃搅拌30min。将混合物 加入到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.3mmole)在THF(10ml)中的溶液中，接着加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.7 mmole)并且在回流温度继续搅拌3天。反应混合物在乙酸乙酯和KHSO₄水溶液之间分配，将有机层干燥，蒸发，残余物在二氧化硅上使用环己烷/ 乙酸乙酯(1∶2)进行色谱分离，得到含少量三苯基氧化膦的标题化合物(273 mg)，为白色固体。MS：372.3[M-H]^-。

B.中间体硫醚B的合成

通用程序

在22℃向硫醇(0.41mmole)在THF(4ml)中的溶液中加入NaH(55％， 在油中，0.41mmole)并且继续搅拌直至气体逸出停止。向混合物中加入 (2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯(0.28mmole，获自实验A2)在THF(4ml)中的溶液并且在50℃继续搅拌 直至反应完成。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层干燥，蒸发， 残余物在二氧化硅上使用环己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱分离，得到 硫醚B。

B1.来自实验A2的甲磺酸酯与2-乙基苯硫酚的反应得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-乙基-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯，为无色油状物。MS：414.4[M-H]^-。

B2.来自实验A2的甲磺酸酯与2-巯基苄醇的反应得到(2S，4R)-2-(1- 氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-羟基甲基-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为 无色油状物。MS：416.5[M-H]^-。

B3.来自实验A2的甲磺酸酯与2-三氟甲氧基-苯硫酚的反应得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲氧基-苯硫基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS：470.3[M-H]^-。

B4.来自实验A2的甲磺酸酯与4-咪唑-1-基-苯硫酚(按照专利申请 FR 2267101，1975制备)的反应得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰 基)-4-(4-咪唑-1-基-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS：454.2 [M+H]⁺。

B5.来自实验A2的甲磺酸酯与2，4-二氯苯硫酚的反应得到 ((2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氯-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯，为无色油状物。MS：454..3[M-H]^-。

B6.来自实验A2的甲磺酸酯与2，6-二氯苯硫酚的反应得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，6-二氯-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯，为白色固体。MS：454.4[M-H]^-。

B7.来自实验A2的甲磺酸酯与2，4-二氟苯硫酚的反应得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氟-苯硫基)-吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯，为无色泡沫。MS：422.2[M-H]^-。

B8.向4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰氯(4.85g)在二烷(29ml)中的溶液 中在22℃加入水(6.5ml)和三-(2-羧基乙基)膦盐酸盐(17.3g)并且将混合物 加热到回流温度6h。冷却的混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机层用 水洗涤，干燥和蒸发，得到纯的4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚(3.85g)，为无色 液体。MS：257.2和255.1[M-H]^-。

来自实验A2的甲磺酸酯与4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚的反应得到 (2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯硫基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS：436.2和434.2[M+H-Boc]⁺。

C.砜C的合成

通用程序

向硫醚B(0.1mmole)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入间氯过苯甲酸 (70％，0.4mmole)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，并且在22℃继续搅拌直至反 应完成。将混合物与NaHSO₃水溶液一起剧烈震荡，有机层用Na₂CO₃水 溶液和水洗涤，并将有机层干燥，蒸发，残余物在二氧化硅上使用环己烷 和乙酸乙酯的混合物进行色谱分离，得到砜C。

C1.来自实验B1的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-4-(2-乙基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS： 348.2[M+H-Boc]⁺。

实施例1

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯

C2.来自实验B2的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS： 448.4[M-H]^-。

实施例2

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯

C3.来自实验B3的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫。MS： 502.4[M-H]^-。

实施例3

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯

C4.来自实验B4的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS： 484.3[M-H]^-。

实施例4

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸-叔丁酯

C5.来自实验B5的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS：486.5 [M-H]^-。

实施例5

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯

C6.来自实验B6的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS： 486.5[M-H]^-。

实施例6

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯

C7.来自实验B7的硫醚的氧化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS： 454.4[M-H]^-。

实施例7

(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯

C8.来自实验B8的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。 MS：566.2和564.2[M-H]^-。

C9.对来自实验C8的溴化物(0.18mmole)，1H-吡唑(0.20mmole)， K₂CO₃(30mg)和CuI(7mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在 140℃进行微波辐照直至反应完成。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配， 将有机层干燥并蒸发。残余物用制备型HPLC在RP-18柱上使用乙腈和水 混合物的梯度纯化，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-吡唑 -1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色固体。MS： 552.2[M-H]^-。

C10.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和1H-咪唑的反应，得 到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。MS：554.3[M+H]⁺。

实施例8

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基 -苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

C11.来自实验C8的溴化物和1-甲基-哌嗪的反应按照实验C9进行， 得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟 甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色粉末。MS：586.2[M+H]⁺。

实施例9

(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基 甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

C12.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和1H-苯并咪唑的反应，得 到(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体。MS：604.3[M+H]⁺。

实施例10

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

C13.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和6-甲基-2H-哒嗪-3- 酮的反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3-甲基-6-氧代 -6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色粉末。 MS：596.2[M+H]⁺。

C14.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和2-甲基-1H-咪唑的反 应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-2- 三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS：568.3 [M+H]⁺。

C15.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和2-苯基-1H-咪唑的反 应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-2- 三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS：630.3 [M+H]⁺。

C16.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和吡咯烷-2-酮的反应， 得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：471.3 [M+H-Boc]⁺。

C17.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和唑烷-2-酮的反应， 得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-氧代-唑烷-3-基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS：571.5 [M-H]^-。

C18.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和3，3-二氟-吡咯烷的反 应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS： 493.2[M+H-Boc]⁺。

C19.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和吗啉的反应，得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅红色油状物。MS：473.1[M+H-Boc]⁺。

C20.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和吗啉-3-酮的反应，得 到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-2-三氟甲 基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS：487.3 [M+H-Boc]⁺。

C21.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和1H-吡啶-2-酮的反应， 得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2- 三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：481.2 [M+H-Boc]⁺。

C22.按照实验C9进行来自实验C8的溴化物和1H-吡嗪-2-酮的反应， 得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-2- 三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。MS：482.1 [M+H-Boc]⁺。

D.脯氨酸D的合成

通用程序

向砜C(0.1mmole)在1，4-二烷(2ml)中的溶液中加入4M HCl的1，4- 二烷溶液(0.8mmole)并且在22℃继续搅拌直至反应完成。将混合物用 二乙醚(8ml)稀释，过滤悬浮液并干燥残余物，得到脯氨酸D。

实施例11

(2S，4R)-4-(2-乙基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D1.来自实验C1的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-乙基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：346.3[M-H]^-。

实施例12

(2S，4R)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐 酸盐

D2.来自实验C2的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-羟基甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：348.3 [M-H]^-。

实施例13

(2S，4R)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺 盐酸盐

D3.来自实验C3的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲氧基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：404.3 [M+H]⁺。

实施例14

(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐 酸盐

D4.来自实验C4的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为浅黄色固体。MS：386.1 [M+H]⁺。

实施例15

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D5.来自实验C5的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：388.1 [M+H]⁺。

实施例16

(2S，4R)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D6.来自实验C6的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：388.1[M+H]⁺。

实施例17

(2S，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D7.来自实验C7的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：356.1 [M+H]⁺。

实施例18

(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺盐酸盐

D8.来自实验C8的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS： 468.0和466.1[M+H]⁺。

实施例19

(2S，4R)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺盐酸盐

D9.来自实验C9的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为浅黄色泡沫。MS： 454.2[M+H]⁺。

实施例20

(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺盐酸盐

D10.来自实验C10的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为浅黄色固 体。MS：454.2[M+H]⁺。

实施例21

(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D11.来自实验C11的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为 白色固体。MS：486.3[M+H]⁺。

实施例22

(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺盐酸盐

D12.来自实验C12的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-苯并咪唑-1-基-2- 三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固 体。MS：504.1[M+H]⁺。

实施例23

(2S，4R)-4-[4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D13.来自实验C13的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(3-甲基-6-氧代 -6H-哒嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺盐酸盐，为白色固体。MS：496.3[M+H]⁺。

实施例24

(2S，4R)-4-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D14.来自实验C14的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-甲基-咪唑-1- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为 浅黄色固体。MS：468.2[M+H]⁺。

实施例25

(2S，4R)-4-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D15.来自实验C15的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-苯基-咪唑-1- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为 浅黄色固体。MS：530.1[M+H]⁺。

实施例26

(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D16.来自实验C16的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为 黄色油状物。MS：471.3[M+H]⁺。

实施例27

(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-唑烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D17.来自实验C17的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-唑烷-3- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为 黄色油状物。MS：473.1[M+H]⁺。

实施例28

(2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D18.来自实验C18的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷 -1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐， 为黄色油状物。MS：493.2[M+H]⁺。

实施例29

(2S，4R)-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺盐酸盐

D19.来自实验C19的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为浅棕色固 体。MS：473.2[M+H]⁺。

实施例30

(2S，4R)-4-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D20.来自实验C20的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(3-氧代-吗啉-4- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为 黄色固体。MS：487.3[M+H]⁺。

实施例31

(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D21.来自实验C21的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐， 为黄色固体。MS：481.2[M+H]⁺。

实施例32

(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

D22.来自实验C22的砜的脱保护得到(2S，4R)-4-[4-(2-氧代-2H-吡嗪 -1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐， 为黄色油状物。MS：482.1[M+H]⁺。

E.中间体(2S，4S)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯E 的合成

采用程序A2由(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯获 得标题化合物。MS：324.4[M+H]⁺。

F.中间体硫醚F的合成

通用程序

采用通用程序B由来自实验E的(2S，4S)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯2-甲酯和硫醇制备硫醚F。

F1.所述甲磺酸酯与苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-苯硫基-吡咯烷 -1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为浅黄色油状物。MS：338.4[M+H]⁺。

F2.所述甲磺酸酯与2-氯-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯硫 基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为白色固体。MS：372.1[M+H]⁺。

F3.所述甲磺酸酯与2-三氟甲基-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(2-三 氟甲基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS： 406.2[M+H]⁺。

F4.所述甲磺酸酯与2，4-二甲基-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(2，4-二 甲基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS： 366.2[M+H]⁺。

F5.所述甲磺酸酯与4-氯-2-甲基-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(4-氯 -2-甲基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS： 386.2[M+H]⁺。

F6.所述甲磺酸酯与2，3-二氯-苯硫酚的反应得到(2S，4R)-4-(2，3-二氯 -苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为浅黄色油状物。MS：306.1 [M+H-Boc]⁺。

G.中间体砜酯G的合成

采用通用程序C由硫醚F制备砜酯G。

G1.来自实验F1的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：370.1[M+H]⁺。

G2.来自实验F2的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：404.5[M+H]⁺。

G3.来自实验F3的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：438.1 [M+H]⁺。

G4.来自实验F4的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：298.3 [M+H-Boc]⁺。

G5.来自实验F5的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：318.1 [M+H-Boc]⁺。

G6.来自实验F6的硫醚的氧化得到(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为无色油状物。MS：338.1 [M+H-Boc]⁺。

H.中间体酸H的合成

通用程序

向砜酯G(1.35mmole)在THF(10ml)中的溶液中加入LiOH(3.0 mmole)在水(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液并且在22℃继续搅拌直至反应完 成。将混合物蒸发，残余物在乙酸乙酯和盐酸(0.1N)之间分配。将有机层 干燥，蒸发，残余物用乙醚或戊烷研磨，得到酸H。

H1.来自实验G1的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯，为无定形白色固体。MS：354.4[M-H]^-。

H2.来自实验G2的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为无色泡沫。MS：289.9[M+H-Boc]⁺。

H3.来自实验G3的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为白色固体。MS：422.3[M-H]^-。

H4.来自实验G4的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为白色固体。MS：382.4[M-H]^-。

H5.来自实验G5的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为白色固体。MS：402.4[M-H]^-。

H6.来自实验G6的砜酯的水解得到(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为白色固体。MS：424.2[M-H]^-。

I.腈I的合成

通用程序

向酸H(10mmole)和4-甲基吗啉(30mmole)在THF(50ml)中的溶液中 在-15℃加入氯甲酸异丁酯(12mmole)并且继续搅拌直至形成中间体混合 酸酐。将混合物在相同的温度用氨基腈盐酸盐(12mmole)在二甲基甲酰胺 (17ml)中的溶液处理并且继续搅拌直至反应完成。将混合物在乙酸乙酯和 NH₄Cl水溶液之间分配，有机层用NaHCO₃水溶液洗涤，干燥，蒸发，残 余物在二氧化硅上使用乙酸乙酯和正庚烷混合物进行色谱分离，得到腈I。

I1.来自实验H2的酸和氨基-乙腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯 磺酰基)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无定形白色固 体。MS：426.2[M-H]^-。

I2.来自实验H3的酸和氨基-乙腈盐酸盐的偶联得到(2S，4R)-2-(氰基甲 基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无定形 白色固体。MS：460.5[M-H]^-。

I3.来自实验H1的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到 (2S，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯， 为无定形白色固体。MS：320.1[M+H-Boc]⁺。

I4.来自实验H2的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯，为无色泡沫。MS：354.1[M+H-Boc]⁺。

I5.来自实验H3的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯，为白色固体。MS：486.5[M-H]^-。

实施例33

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯

I6.来自实验H2的酸和2-氨基-2-甲基-丙腈盐酸盐的偶联得到

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：456.2[M+H]⁺。

实施例34

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯

I7.来自实验H2的酸和1-氨基-环丁烷甲腈盐酸盐的偶联得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯，为无色油状物。MS：468.2[M+H]⁺。

实施例35

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯

I8.来自实验H2的酸和1-氨基-环己烷甲腈盐酸盐的偶联得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯，为无色固体。MS：496.3[M+H]⁺。

实施例36

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯

I9.来自实验H2的酸和外消旋氨基-苯基-乙腈盐酸盐的偶联得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯，为无色泡沫。MS：504.1[M+H]⁺。

实施例37

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-甲基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯

I10.来自实验H2的酸和外消旋2-氨基-2-苯基-丙腈盐酸盐的偶联得 到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[(氰基-甲基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色固体。MS：518.2[M+H]⁺。

实施例38

(2S，4R)-2-[(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯

I11.来自实验H3的酸和外消旋氨基-环丙基-乙腈盐酸盐(如T. Gabriel等，国际专利申请WO2004106285，2004中所述制备)的偶联得到 (2S，4R)-2-[(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：402.2[M+H-Boc]⁺。

实施例39

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯

I12.来自实验H4的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS：348.2[M+H-Boc]⁺。

实施例40

(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯

I13.来自实验H5的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到 (2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯，为白色无定形固体。MS：368.0[M+H-Boc]⁺。

实施例41

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯

I14.来自实验H6的酸和1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐的偶联得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯，为白色无定形固体。MS：388.1[M+H-Boc]⁺。

K.脯氨酸K的合成

采用通用程序D由腈I制备脯氨酸K。

K1.来自实验I1的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：328.1[M+H]⁺。

K2.来自实验I2的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：362.2[M+H]⁺。

K3.来自实验I3的腈的脱保护在三氟乙酸中于22℃进行，得到 (2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐，为无 色油状物。MS：320.0[M+H]⁺。

实施例42

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

K4.来自实验I4的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为无色固体。MS：354.1[M+H]⁺。

实施例43

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

K5.来自实验I5的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为无色固体。MS：388.1 [M+H]⁺。

实施例44

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺盐酸盐

K6.来自实验I6的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：356.0 [M+H]⁺。

实施例45

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺盐酸盐

K7.来自实验I7的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：368.1[M+H]⁺。

实施例46

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环己基)-酰胺盐酸盐

K8.来自实验I8的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环己基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：396.1[M+H]⁺。

实施例47

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯

K9.来自实验I9的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺盐酸盐的差向异构体的1∶1混合物，为浅 黄色固体。MS：404.2[M+H]⁺。

实施例48

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(氰基-甲基-苯基-甲基)-酰胺盐酸 盐

K10.来自实验I10的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(氰基-甲基-苯基-甲基)-酰胺盐酸盐的差向异构体的1∶1混合物， 为浅黄色固体。MS：418.2[M+H]⁺。

实施例49

(2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸 盐

K11.来自实验I12的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，4-二甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：348.1 [M+H]⁺。

实施例50

(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐 酸盐

K12.来自实验I13的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：368.0 [M+H]⁺。

实施例51

(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐

K13.来自实验I14的腈的脱保护得到(2S，4R)-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐，为白色固体。MS：388.1 [M+H]⁺。

L.脯氨酸L的合成

由脯氨酸K制备脯氨酸L。

实施例52

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

L1.将类似于实验K1制备的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基 甲基-酰胺盐酸盐与苯甲酸类似于实验A1偶联，得到(2S，4R)-1-苯甲酰基 -4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。MS： 458.2[M+H]⁺。

实施例53

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

L2.将类似于实验K1制备的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基 甲基-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸类似于实验A1偶联，得到(2S，4R)-4-苯磺 酰基-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为白色固体。MS：404.3 [M+H]⁺。

实施例54

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

L3.向类似于实验K1制备的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基 甲基-酰胺盐酸盐(0.13mmole)在THF(1ml)中的悬浮液中加入乙酸(15ul)， 接着加入苯甲醛(0.14mmole)，并且在22℃继续搅拌1h。一次性加入三 乙酰氧基硼氢化钠(0.38mmole)并且在22℃继续搅拌3h。混合物用HCL 水溶液和MeOH猝灭，并且将溶液用制备型HPLC(RP-18)使用乙腈和水 的混合物纯化，得到(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基- 酰胺，为无色油状物。MS：384.1[M+H]⁺。

实施例55

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

L4.类似于实验L3，将类似于实验K1制备的(2S，4R)-4-苯磺酰基- 吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐用环己烷甲醛还原胺化，得到 (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为白色固 体。MS：390.4[M+H]⁺。

实施例56

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基- 酰胺

L5.在-50℃向1-苯基-2，2，2-三氟乙醇(0.4mmole)在二氯甲烷(1.4ml) 中的溶液中加入二异丙基乙胺(2.0mmole)和三氟甲磺酸酐(0.42mmole)并 且在-50°继续搅拌1h。在-50℃向混合物中加入类似于实验K1制备的 (2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐(0.4mmole)在二 氯甲烷(0.4ml)中的溶液并且在22℃继续搅拌2天。混合物在乙酸乙酯和 水之间分配，将有机层干燥，蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱分离，得 到(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基- 酰胺，为无色固体。MS：452.1[M+H]⁺。

实施例57

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基 甲基-酰胺

L6.如实验L5中所述，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与1-苯基-2，2，2-三氟乙醇反应，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸氰基 甲基-酰胺，为白色无定形固体。MS：486.2[M+H]⁺。

实施例58

(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

L7.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-1-苯甲酰 基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无定形固体。MS： 432.2[M+H]⁺。

实施例59

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺

L8.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与4-氟苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2- 氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油 状物。MS：450.1[M+H]⁺。

实施例60

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

L9.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2- 氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。 MS：438.1[M+H]⁺。

实施例61

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-丙酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

L10.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与丙酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺 酰基)-1-丙酰基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：384.1 [M+H]⁺。

实施例62

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基- 酰胺

L11.类似于实验A1，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与甲氧基-乙酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2- 氯-苯磺酰基)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色 泡沫。MS：400.1[M+H]⁺。

实施例63

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺

L12.类似于实验L3，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐用氧杂环丁烷-3-酮(按照G.Wuitschik 等，Angewandte Chemie，国际版(2006)，45(46)，7736制备)还原胺化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺，为无色泡沫。MS：384.1[M+H]⁺。

实施例64

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺

L13.类似于实验L3，将来自实验K1的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐用四氢-4H-吡喃-4-酮还原胺化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺，为无色油状物。MS：412.1[M+H]⁺。

实施例65

(2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲 基-酰胺

L14.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与4-氟-苯甲酸偶联，得到 (2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲 基-酰胺，为无色油状物。MS：484.1[M+H]⁺。

实施例66

(2S，4R)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基 甲基-酰胺

L15.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与4-甲基-苯甲酸偶联，得到 (2S，4R)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基 甲基-酰胺，为无色油状物。MS：480.1[M+H]⁺。

实施例67

(2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基- 酰胺

L16.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸偶联，得到 (2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基- 酰胺，为无色油状物。MS：472.2[M+H]⁺。

实施例68

(2S，4R)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰 基甲基-酰胺

L17.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与四氢-吡喃-4-甲酸偶联，得到 (2S，4R)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰 基甲基-酰胺，为无色油状物。MS：474.1[M+H]⁺。

实施例69

(2S，4R)-1-(吡啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基 -酰胺

L18.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与异烟酸偶联，得到 (2S，4R)-1-(吡啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基 -酰胺，为无色油状物。MS：467.2[M+H]⁺。

实施例70

(2S，4R)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 氰基甲基-酰胺甲酸盐

L19.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与1-甲基哌啶-4-甲酸偶联，得 到(2S，4R)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 氰基甲基-酰胺；与甲酸形成盐，为无色油状物。MS：487.3[M+H]⁺。

实施例71

(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰 胺

L20.类似于实验A1，将来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐与苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-1- 苯甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺，为无色 油状物。MS：466.2[M+H]⁺。

实施例72

(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲 酸环戊酯

L21.在22℃向来自实验K2的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺盐酸盐(0.13mmole)在乙腈(1ml)中的悬浮液中加 入二异丙基乙胺(0.40mmole)和氯甲酸环戊酯(0.15mmole)并且继续搅拌2 h。将混合物用甲醇猝灭，用乙酸酸化并经过使用乙腈和水的混合物的制备 型HPLC(RP-18)，得到(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸环戊酯，为无色油状物。MS：474.1[M+H]⁺。

实施例73

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

L22.类似于实验A1，将来自实验K3的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐与苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-苯磺 酰基-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为浅黄色固体。MS： 424.2[M+H]⁺。

实施例74

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺

L23.类似于实验A1，将来自实验K3的(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐与四氢-吡喃-4-甲酸偶联，得到 (2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺，为无色油状物。MS：432.3[M+H]⁺。

实施例75

(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺

L24.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与苯甲酸偶联，得到(2S，4R)-1- 苯甲酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色 固体。MS：458.2[M+H]⁺。

实施例76

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

L25.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与4-氟苯甲酸偶联，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺，为无定形白色固体。MS：476.0[M+H]⁺。

实施例77

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺

L26.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸偶联，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己烷羰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺，为无色油状物。MS：464.1[M+H]⁺。

实施例78

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

L27.在22℃向来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐(0.12mmole)在乙腈(1.0ml)中的溶液中加 入N，N-二异丙基乙胺(0.38mmole)和甲酸对硝基苯酯(0.14mmole)并且继 续搅拌2h。将混合物蒸发，残余物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间分配， 有机层用水洗涤，干燥并蒸发。残余物用制备型HPLC(RP-18)使用乙腈和 水的混合物纯化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：482.3[M+H]⁺。

实施例79

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

L28.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与乙酸偶联，得到(2S，4R)-1-乙 酰基-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。 MS：496.0[M+H]⁺。

实施例80

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

L29.在22℃向来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐(0.13mmole)在乙腈(2.0ml)中的混合物中 加入N，N-二异丙基乙胺(0.77mmole)和三氟乙酸酐(0.61mmole)并且继续 搅拌3h。将混合物蒸发，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并且将有机层 干燥并蒸发。残余物用色谱法使用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)纯化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺，为浅黄色油状物。MS：450.1[M+H]⁺。

实施例81

(R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺甲酸盐

L30.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与(S)-1-甲基-吡咯烷甲酸偶联， 得到(R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸形成的盐，为无色固体。MS：465.2[M+H]⁺。

实施例82

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

L31.类似于实验A1，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与1-甲基-哌啶-4-甲酸偶联，得 到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺，为白色固体。MS：479.1[M+H]⁺。

实施例83

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

L32.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用乙醛还原胺化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为 无色油状物。MS：382.3[M+H]⁺。

实施例84

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

L33.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用环丁酮还原胺化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺， 为无色油状物。MS：408.3[M+H]⁺。

实施例85

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

L34.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用环己酮还原胺化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-环己基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺， 为无色油状物。MS：436.2[M+H]⁺。

实施例86

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

L35.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用4-吡啶甲醛还原胺化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺，为无色油状物。MS：445.3[M+H]⁺。

实施例87

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-苯乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

L36.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用苯基乙醛还原胺化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-苯乙基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺， 为无色油状物。MS：458.2[M+H]⁺。

实施例88

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

L37.在22℃向来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐(0.13mmole)在THF(2ml)中的悬浮液中 加入二异丙基乙胺(0.75mmole)和三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(0.60mmole)并 且在60℃继续搅拌24h。将混合物用甲醇猝灭，用乙酸酸化并经过使用乙 腈和水的混合物的制备型HPLC(RP-18)，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰 基)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。 MS：418.2[M+H]⁺。

实施例89

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

L38.类似于实验L37，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯烷 基化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：436.2[M+H]⁺。

实施例90

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

L39.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用外消旋-2-甲基-三氟丙醛还原 烷基化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-2-甲基-丙基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。MS：464.1[M+H]⁺。

实施例91

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

L40.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用3，3，3-三氟丙醛还原烷基化， 得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：450.2[M+H]⁺。

实施例92

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

L41.类似于实验L37，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用三氟甲磺酸2，2，3，3，3-五氟丙 酯烷基化，得到(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：486.2[M+H]⁺。

实施例93

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

L42.类似于实验L3，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用甲醛水溶液还原烷基化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为 无色油状物。MS：368.0[M+H]⁺。

实施例94

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-甲基-酰 胺甲酸盐

第二级分含有(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-甲基-酰胺，为无色油状物。MS：382.3[M+H]⁺。

实施例95

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸甲 酯

L43.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸甲酯酰化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸甲 酯，为无色油状物。MS：412.1[M+H]⁺。

实施例96

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸乙 酯

L44.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸乙酯酰化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸乙 酯，为无色油状物。MS：426.0[M+H]⁺。

实施例97

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸异 丙酯

L45.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸异丙酯酰化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸异 丙酯，为无色油状物。MS：440.2[M+H]⁺。

实施例98

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸环 戊酯

L46.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸环戊酯酰化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸环 戊酯，为无色油状物。MS：466.2[M+H]⁺。

实施例99

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸4- 氟-苯酯

L47.类似于实验L21，将来自实验K4的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用氯甲酸4-氟苯酯酰化，得到 (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸4- 氟-苯酯，为无色油状物。MS：492.1[M+H]⁺。

实施例100

(2S，4R)-1-甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

L48.类似于实验L27，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与甲酸对硝基苯酯偶联， 得到(2S，4R)-1-甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：416.2[M+H]⁺。

实施例101

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

L49.类似于实验L29，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用乙酸酐酰化，得到 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺，为无色固体。MS：430.2[M+H]⁺。

实施例102

(2S，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

L50.类似于实验L29，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用三氟乙酸酐酰化，得到 (2S，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺，为浅黄色固体。MS：484.1[M+H]⁺。

实施例103

(2S，4R)-1-丙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

L51.类似于实验L29，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用丙酸酐酰化，得到 (2S，4R)-1-丙酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺，为无色油状物。MS：444.3[M+H]⁺。

实施例104

(2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

L52.类似于实验A1，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与环己烷甲酸偶联，得到 (2S，4R)-1-环己烷羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺，为无定形浅黄色固体。MS：498.3[M+H]⁺。

实施例105

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(4-三氟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

L53.类似于实验A1，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与4-(三氟甲基)-环己烷 甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(4-三氟甲基-环己烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为浅黄色油状物。MS：566.3 [M+H]⁺。

实施例106

(2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

L54.类似于实验A1，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐与4-氟苯甲酸偶联，得到 (2S，4R)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺，为浅黄色固体。MS：510.2[M+H]⁺。

实施例107

(2S，4R)-1-苄基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺

L55.类似于实验L3，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用苯甲醛还原胺化，得到 (2S，4R)-1-苄基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺，为无色油状物。MS：478.1[M+H]⁺。

实施例108

(2S，4R)-1-吡啶-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

L56.类似于实验L3，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用吡啶-4-甲醛还原胺化， 得到(2S，4R)-1-吡啶-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：479.1[M+H]⁺。

实施例109

(2S，4R)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

L57.类似于实验L3，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用三氟甲磺酸2，2，3，3，3- 五氟丙酯还原胺化，得到(2S，4R)-1-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为浅棕色油状物。MS：520.1 [M+H]⁺。

实施例110

(2S，4R)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

L58.类似于实验L3，将来自实验K5的(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用甲氧基乙醛还原胺化， 得到(2S，4R)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺，为无色油状物。MS：446.3[M+H]⁺。

实施例111

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

L59.类似于实验L29，将来自实验D9的(2S，4R)-4-(4-吡唑-1-基-2-三 氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺用乙酸酐酰化，得到 (2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。MS：496.3[M+H]⁺。

实施例112

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

L60.类似于实验L29，将来自实验D10的(2S，4R)-4-(4-咪唑-1-基-2- 三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐酸盐用乙酸酐 酰化，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-咪唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为无色固体。MS：496.3[M+H]⁺。

实施例113

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯

L61.按照通用程序B使来自实验A2的(2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基 甲酰基)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与2-甲基-1-丙烷硫醇(thiole) 反应，得到(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-异丁硫基-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯，为白色固体。MS：366.3[M-H]^-。

按照通用程序C将该中间体硫醚用间氯过苯甲酸氧化，得到 (2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯，为白色泡沫。MS：400.2[M+H]⁺。

实施例114

(2S，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐 酸盐

L62.按照通用程序D将来自实验L61的(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨 基甲酰基)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护，得到 (2S，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺盐 酸盐，为浅黄色固体。MS：300.0[M+H]⁺。

实施例115

6-苯磺酰基-2，2-二氟-四氢-吡咯里嗪(pyrrolizine)-7a-甲酸氰基甲基-酰胺

a)6-苯磺酰基-2，2-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸苄酯(115a1)和1-苯磺 酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸苄酯(115a2)的异构体混合物

将(R)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸苄酯盐酸盐(500mg)悬浮在THF(5mL) 中并且加入DIEA(1.8mL)。向得到的溶液中加入甲醛水溶液(36.5％w/w) 并且将溶液在25℃搅拌15min。之后，加入TFA(20.5mg)，并且向反应 混合物中加入苯基乙烯基砜(303mg)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合 物在25℃搅拌18h。之后，根据LC-MS分析，形成产物(m/z＝422.1 [M+H]⁺⁺)。为进一步完成反应，将混合物在60℃加热2h。之后，将混合 物冷却至25℃，蒸发至干燥，溶解在AcOEt中并且用NH₄Cl水溶液， Na₂CO₃溶液和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。 通过急骤色谱，使用硅胶柱(20g)和在1小时内正庚烷∶AcOEt(100∶0)-＞ 正庚烷∶AcOEt(50∶50)的梯度，纯化得到的油状物。可以分离两种异构体， 各自约32mg(4％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝422.1[M+H]⁺。

b)6-苯磺酰基-2，2-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺

将实施例115(a1)(30mg)溶解在THF(2mL)中并且向该溶液加入 NaOH水溶液(2N，107μL)。将混合物在25℃搅拌18h。LC-MS分析显示 酯向相应酸的完全转化。之后，通过使用甲苯完全移除水，将溶液蒸发至 干燥。将固体剩余物悬浮在乙腈(2mL)中并且加入EDCI(27mg)，HOBT (19mg)和DIEA(50L；2eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将氨基乙腈盐 酸盐(13mg)悬浮在ACN(2mL)中并且加入DIEA(50μL；2eq)。将得到 的溶液加入到活化酸中。反应混合物在25℃搅拌3天。将反应混合物蒸 发至干燥，并且溶解在DMSO(1mL)中并用制备型HPLC纯化，得到标题 化合物，为浅棕色泡沫(12mg；45％)。MS(ESI)：m/z＝370.4[M+H]⁺。

实施例116

1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺，非对映异构 体Δ1

将实施例115(a2)(30mg)溶解在THF(2mL)中并且向该溶液中加入 NaOH水溶液(2N，107μL)。将混合物在25℃搅拌18h。LC-MS分析显示 酯向相应酸的完全转化。之后，通过使用甲苯完全除去水，将溶液蒸发至 干燥。将固体剩余物悬浮在乙腈(2mL)中并且加入EDCI(27mg)，HOBT (19mg)和DIEA(50μL；2eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将氨基乙腈盐 酸盐(13mg)悬浮在ACN(2mL)中并且加入DIEA(50μL；2eq)。将得到 的溶液加入活化酸中。反应混合物在25℃搅拌3天。将反应混合物蒸发 至干燥，并且溶解在DMSO(1mL)中并用制备型HPLC纯化，得到标题化 合物，为浅黄色泡沫(12mg；45％)。MS(ESI)：m/z＝370.4[M+H]⁺。

实施例117

1-苯磺酰基-6，6-二氟-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸氰基甲基-酰胺，非对映异构 体Δ2

在合成实施例116的过程中作为异构体获得标题化合物，得到淡黄色 泡沫(4.6mg；16％)。MS(ESI)：m/z＝370.4[M+H]⁺。

实施例118

4-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -1-羰基]-苯甲酸甲酯

使用4-氯羰基苯甲酸甲酯，三乙胺和二甲基氨基吡啶，类似于实施例 106制备标题化合物。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]⁺。

实施例119

(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺

类似于实施例151(参见方案AB)，在步骤c中使用1-氨基环丙基氰 (cyanic)盐酸盐代替2-氨基乙腈盐酸盐，获得标题化合物。MS(ESI)：m/z＝ 464.1[M+H]⁺。

实施例120

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯

a)(2S，4S)-4-(3-硝基-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2- 甲酯

将N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯(1.0eq，6.0g)溶解在MeCl₂(60.0ml) 中并且加入3-硝基苯磺酰氯(1.06eq；5.747g)。将该澄清无色溶液冷却至 0-5℃并且小心加入Et₃N(3.0eq.，10.19ml)。0.5h后，形成带黄色的稀悬 浮液，将其在环境温度搅拌18h。然后混合物变成淡棕色悬浮液。LC-MS- 分析显示反应完全。将反应混合物用另外的MeCl₂(100ml)稀释并且用0.5 N HCl水溶液，10％Na₂CO₃连续萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用 Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥，得到淡棕色粘稠油状物(10.8g；102％)。 MS(ESI)：m/z＝331.2[M+H-Boc]⁺

b)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

将实施例120a(10.8g)溶解在丙腈(10.0ml)中，向该淡棕色溶液中加入 2-氯-4-氟苯硫酚(4.35g)和TEA(10.43ml)。将反应混合物在110℃搅拌18 h。LC/MS分析显示完全转化。之后，将反应混合物用AcOEt(250ml)稀 释，用10％Na₂CO₃水溶液连续萃取，然后用AcOEt洗涤水层3次，合并 的有机层用饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，随后在二氧化 硅上用AcOEt∶正庚烷纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(8.8g；88％)。 MS(ESI)：m/z＝390.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲 酯

在环境温度将实施例120b(8.5g)溶解在MeCl₂(50.0ml)中，之后，将 3-氯过苯甲酸(9.4g，2.5eq)加入到该淡黄色溶液中，其在1h后变成白色悬 浮液。反应混合物在环境温度搅拌18h。将反应混合物用MeCl₂(150ml) 稀释并且用10％Na₂CO₃水溶液(100ml)萃取两次，用饱和NaCl洗涤，用 Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥，得到标题化合物，为无色胶状物(9.05g； 98％)。MS(ESI)：m/z＝322.2[M+H-Boc]⁺。

d)(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁 酯2-甲酯

在环境温度将实施例120c(0.6g)溶解在DMA(10.0ml)中。向该溶液 中加入吡唑(0.116g；1.2eq.)和Cs₂CO₃(0.463g；1.2eq.)。将反应混合物在 微波炉中于140℃搅拌30min。之后，将反应混合物冷却至室温并且将反 应混合物在减压下蒸发至干燥。将剩余的固体悬浮在CH₂Cl₂(50ml)中，用 0.5N HCl水溶液(30ml)和盐水连续萃取。水层用CH₂Cl₂(100ml)洗涤两次， 合并的有机层用盐水洗涤并且用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。之后， 将粗制产物在硅胶上用正庚烷∶AcOEt纯化，得到标题化合物，为无色泡 沫(0.48g；72％)。MS(ESI)：m/z＝370.1[M+H-Boc]⁺。

e)锂-(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸盐

在惰性气氛下于环境温度向实施例120d(0.480g)在THF(2.0ml)中的 无色溶液加入氢氧化锂(0.051g；1.2eq.)在H2O(3ml)中的溶液。将溶液 在环境温度搅拌18h过夜。之后，向上述溶液中加入另外的氢氧化锂(0.5 eq.+0.2eq.)并且在环境温度搅拌5h。然后将反应混合物蒸发至干燥，得到 标题化合物，为白色固体(0.49g；103％)。将粗制产物不经进一步纯化地 使用。MS(ESI)：m/z＝456.2[M-H-Li]^-。

f)(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰 基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将实施例120e(480mg)悬浮在DMF(5mL)中。将HATU(3.0eq)，DIEA (3.0eq)和1-氨基-1-环丙烷(cyclopropanole)甲腈盐酸盐(1.5eq)加入到该悬 浮液中。在加入HATU后，形成暗黄色悬浮液。将反应混合物在环境温度 搅拌18h。将反应混合物蒸发至干燥并且随后在硅胶上用正庚烷∶AcOEt 纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(536mg；99％)。MS(ESI)：m/z＝520.3 [M+H]⁺。

实施例121

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯

a)(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁 酯2-甲酯

在环境温度将实施例120c(500mg)溶解在DMA(10.0ml)中。向该溶 液加入哌啶(97mg；1.2eq)和Cs₂CO₃(371mg；1.2eq)。将反应混合物在微 波炉中于140℃搅拌30min。将反应混合物冷却至环境温度。之后，将反 应混合物蒸发至干燥，溶解在CH₂Cl₂(50ml)中，用0.5N HCl水溶液(30 ml)和盐水连续萃取。水层用CH₂Cl₂(100ml)洗涤两次，有机层用盐水洗涤， 合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将获得的粗制产物在硅 胶上用正庚烷∶AcOEt纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(453mg；78％)。 MS(ESI)：m/z＝487.4[M+H]⁺。

b)锂-(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸盐

按照实施例98e所述的方法由实施例99a(450mg)制备实施例121b， 得到标题化合物，为白色固体(460mg；104％)。MS(ESI)：m/z＝402.2 [M-H-Boc-Li]^-。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰 基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

按照实施例98f所述的方法由实施例121b(460mg)制备实施例121， 得到最终化合物，为无色泡沫(510mg；98％)。MS(ESI)：m/z＝537.3 [M+H]⁺。

实施例122

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基 氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

a)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷 -1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

由实施例120c(500mg)制备实施例122a，类似于实施例121a所述的 方法，使用1，1，1-三氟异丙醇代替哌啶，得到标题化合物，为无色泡沫(433 mg；71％)。MS(ESI)：m/z＝516.4[M+H]⁺。

b)锂-(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)- 苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸盐

按照实施例120e所述的方法，由实施例100a(430mg)制备实施例 122b，得到标题化合物，为白色固体(435mg；103％)。MS(ESI)：m/z＝402.2 [M-H-Boc-Li]^-。

c)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基- 环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

按照实施例120f所述的方法，由实施例100b(435mg)制备实施例122， 得到最终化合物，为无色泡沫(327mg；67％)。MS(ESI)：m/z＝566.3 [M+H]⁺。

实施例123

(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

a)(S)-2-{[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯

将L-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.65g)溶解在甲醇(35mL)中并且加入4-氟-苯 甲醛(2.65mL)和Na₂CO₃(4.0g)。将混合物在环境温度搅拌3天。之后， 将混合物过滤，蒸发至干燥。残余物溶解在TBME中。滤出沉淀物。将 TBME溶液蒸发至干燥，得到标题化合物，为无色油状物(4.66g；92％)。 MS(ESI)：m/z＝252.3[M+H]⁺。

b)(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

在环境温度将Taniaphos(CAS 255884-98-1；61mg)和乙酸铜(I)(10mg) 溶解在THF(2mL)中并且搅拌30min。加入实施例101a(390mg)和TEA (20μL)在THF(4mL)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃并且加入溶解在 THF(2mL)中的甲基乙烯基砜(165mg)。将得到的混合物在环境温度搅拌 6天。之后，将混合物在硅藻土填料上过滤并蒸发至干燥。得到的固体物 质用急骤色谱(正庚烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状 物(361mg；65％)。MS(ESI)：m/z＝358.2[M+H]⁺。

c)(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸 1-叔丁酯2-甲酯

将实施例123b(472mg)溶解在乙腈(5mL)中。将二叔丁基-二碳酸酯 (365mg)和K₂CO₃(432mg)加入到该溶液中。将反应混合物在环境温度搅 拌24h。之后，加入另外的二叔丁基-二碳酸酯(1.5eq)并且将混合物在环 境温度再次搅拌24h。在总共68h反应时间后，LC-MS分析显示完全转 化成标题化合物。将反应混合物蒸发至干燥并且用急骤色谱(正庚烷∶乙酸 乙酯)纯化。大多数物质再次退回到原料，其不经进一步纯化地使用。MS (ESI)：m/z＝458.2[M+H]⁺。

d)(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸锂

将由实施例123c获得的混合物(120mg)溶解在THF/水(4ml/0.4ml) 中，之后，将水合LiOH(17mg；1.2eq)加入到该溶液中。将混合物在环境 温度搅拌23h。向混合物中加入另外的水合LiOH(0.2eq)。3h后，向该 混合物中加入另外的水合LiOH(0.2eq)以使反应完成。在环境温度搅拌1h 后，将混合物蒸发至干燥，得到黄色固体(145mg，123％)，其不经进一步 纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝342.4[M-H]^-。

e)(2R，4S，5R)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

将实施例123d(145mg)溶解在DMF(2mL)中。随后向该混合物中加 入环丙基氨基乙腈盐酸盐(150mg)，DIEA(180μL)和HATU(561mg)。将反 应混合物在环境温度搅拌18h。之后，混合物用制备型HPLC纯化，得到 标题化合物，为淡黄色固体(45mg；26％)。MS(ESI)：m/z＝408.5[M+H]⁺。

实施例124

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯

使用实施例120e和120f所述的方法，由实施例120c制备标题化合物， 得到实施例124，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝472.3[M+H]⁺。

实施例125

(2R，4S，5R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-4-甲磺 酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在合成实施例123过程中作为副产物获得标题化合物。MS(ESI)：m/z ＝508.5[M+H]⁺。

实施例126

(2R，4S，5R)-4-苯磺酰基-5-(4-氟-苯基)-2-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

类似于实施例123制备标题化合物，在步骤123b中使用苯基乙烯基 砜代替甲基乙烯基砜，得到标题化合物，为粘稠黄色油状物(36mg，24％)。

MS(ESI)：m/z＝470.3[M+H]⁺。

实施例127

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺

将实施例121(480mg)溶解在甲酸(10ml)中并且在室温搅拌3.5h。然 后将反应混合物蒸发至一半体积，然后用AcOEt(30ml)稀释并且用10％ Na₂CO₃水溶液(40ml)萃取。水相用AcOEt(30ml)洗涤，合并的有机层用盐 水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥，得到标题化合物，为无色无 定形物(231mg；59％)。MS(ESI)：m/z＝437.3[M+H]⁺。

实施例128

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺

由实施例120(390mg)开始，按照实施例127所述的方法制备标题化 合物，得到无定形无色固体(236mg；75％)

MS(ESI)：m/z＝420.2[M+H]⁺。

实施例129

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

由实施例122(310mg)开始，按照实施例127所述的方法制备标题化 合物，得到无定形无色固体(220mg；86％)

MS(ESI)：m/z＝466.2[M+H]⁺。

实施例130

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基 甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温将实施例124(100mg)溶解在2.0ml DMA中。向该溶液中加入 3，3-二氟-吡咯烷HCl盐(1.2eq.；0.037g)和Cs₂CO₃(2.4eq.；0.166g)。将反 应混合物在微波炉中于140℃搅拌2x30min(直至实施例124完全转化)。 将反应混合物用CH₂Cl₂(20mL)稀释并且用水，0.1N HCl水溶液和盐水萃 取。将有机层蒸发至干燥，得到浓DMA溶液。将该溶液稀释成2.5mL DMA 溶液并且用制备型HPLC直接纯化。MS(ESI)：m/z＝559.2[M+H]⁺Cl-同 位素；503.2[M+H-tBu]⁺Cl-同位素；459.3[M+H-Boc]⁺Cl-同位素。

实施例131

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺甲酸盐

将实施例128(90mg)溶解在CH₂Cl₂(2ml)中，向该溶液中加入Et₃N (2.0eq，43mg)和乙酰氯(1.3eq；22mg)并且在环境温度搅拌过夜。将溶剂 蒸发至干燥，剩余固体物溶解在DMF中并且用制备型HPLC纯化，得到 标题化合物，为甲酸盐形式的无定形无色固体(61mg；61％)。MS(ESI)：m/z ＝462.3[M+H]⁺。

实施例132

(2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例131制备标题化合物，使用实施例129(90mg)作为原料， 得到56mg(57％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝508.2[M+H]⁺。

实施例133

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺甲酸盐

类似于实施例131制备标题化合物，使用实施例127(100mg)作为原 料，得到82mg(75％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝479.1[M+H]⁺。

实施例134

(2S，4R)-1-乙酰基-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺

类似于实施例131制备标题化合物，使用实施例144(30mg)作为原料， 得到19mg(57％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝414.2[M+H]⁺。

实施例135

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例127(70mg)溶解在DMF(2ml)中。向该溶液中加入HATU (122mg)，DIEA(41mg)和1-(三氟甲基)-环丙烷-1-甲酸(30mg)并且在环境 温度搅拌18h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为 无定形无色固体(42mg；46％)。

MS(ESI)：m/z＝573.3[M+H]⁺。

实施例136

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺甲酸盐

类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例130(18mg)作为原料， 得到16mg(96％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝459.3[M+H]⁺。

实施例137

4-[(2S，4R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 羰基]-苯甲酸甲酯

类似于实施例118制备标题化合物，在最后步骤中使用4-氯羰基苯甲 酸甲酯，三乙胺和二甲基氨基吡啶。MS(ESI)：m/z＝524.3[M+H]⁺。

实施例138

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例130制备标题化合物，使用实施例124(100mg)和N-乙 基哌嗪(29mg)作为原料，得到54mg(45％)的无定形无色固体。MS(ESI)： m/z＝566.4[M+H]⁺。

实施例139

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基 甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例130制备标题化合物，使用实施例124(100mg)和1-(2- 羟基乙基)哌啶(33mg)作为原料，得到0.5mg(0.2％)的淡棕色胶状物。MS (ESI)：m/z＝581.4[M+H]⁺。

实施例140

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺甲酸盐

类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例138(52mg)作为原料， 得到47mg(99％)的黄色胶状物。MS(ESI)：m/z＝466.2[M+H]⁺。

实施例141

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例140(37mg)作为原料， 得到6mg(13％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝602.2[M+H]⁺。

实施例142

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

(产生实施例141的备选路径)

将实施例145(200mg)溶解在DMA(4mL)中。加入N-乙基哌嗪(0.06 mL)和Cs₂CO₃(0.154g)。反应混合物在微波炉中于140℃搅拌30min。将 反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(101mg，40％)，为无定 形无色固体，为甲酸盐。MS(ESI)：m/z＝602.2[M+H]⁺。

实施例143

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例141过程中作为副产物获得标题化合物，得到14mg(39 ％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]⁺。

实施例144

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例124(500mg)作为原 料，得到345mg(88％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝372.2[M+H]⁺。

实施例145

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例144(340mg)作为原 料，得到313mg(67％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝508.2 [M+H]⁺。

实施例146

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺甲酸盐

在合成实施例135过程中作为副产物获得标题化合物，得到7mg(8％) 的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝465.3[M+H]⁺。

实施例147

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例128(128mg)作为原 料，得到103mg(61％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝556.3[M+H]⁺。

实施例148

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

在合成实施例147过程中作为副产物获得标题化合物，得到13mg(10 ％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝448.2[M+H]⁺。

实施例149

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例129(110mg)作为原 料，得到65mg(46％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝602.2[M+H]⁺。

实施例150

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例149过程中作为副产物获得标题化合物，得到25mg(21 ％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]⁺。

实施例151

(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺

a)(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

向(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(参见实施例 xx)(1.03g，1.0eq)在无水二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入新研成粉末的 分子筛(2.88g)。加入苯基硼酸(0.74g，2.0eq)，接着加入三乙胺(0.62g，2.0 eq)和乙酸铜(II)(0.61g，1.1eq)。将氧气鼓泡通过反应混合物5min。将烧 瓶用橡胶隔片密封并且通过气球置于氧气氛下。在室温搅拌24h后，将混 合物过滤，滤液用水处理并且再次过滤。分离各相，并且将有机相用硫酸 钠干燥，过滤并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯梯度纯化， 得到标题化合物，为淡黄色固体(0.23g，18％)。MS(ESI)：m/z＝414.2 [M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

将151a(0.14g，1.0eq)悬浮在甲醇(3.4mL)和THF(1.0mL)中。加入 LiOH 1N(0.66mL，2.0eq)并且将反应物在室温搅拌2h。TLC和MS分析 显示反应完成。蒸发溶剂，将得到的残余物悬浮在水中并且用1N HCl水 溶液酸化到pH 1。所需的酸沉淀，将其过滤，用水洗涤。获得标题化合物， 为白色固体(0.12g，94％)，并不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝400.1 [M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-苯基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基- 酰胺

在氩气下将151b(0.15g，1.0eq)溶解在无水DMF(3.0mL)中并且用二 异丙基乙胺(0.24g，5.0eq)和HATU(0.17g，1.2eq)处理。将混合物在室温 搅拌2h，然后用2-氨基乙腈盐酸盐(0.05g，1.5eq)处理。将混合物在室温 搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和饱 和NaCl洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙 酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.03g，19％)。MS(ESI)： m/z＝438.2[M+H]⁺。

实施例152

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例130制备标题化合物，使用实施例124(400mg)和4，4- 二氟哌啶HCl盐(187mg)作为原料，得到66mg(14％)的无定形黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝573.4[M+H]⁺。

实施例153

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例130制备标题化合物，使用实施例124(400mg)和4-三 氟甲基哌啶HCl盐(225mg)作为原料，得到102mg(20％)的无定形黄色 固体。MS(ESI)：m/z＝605.3[M+H]⁺。

实施例154

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例137制备标题化合物，使用实施例153(95mg)作为原料， 得到75mg(95％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝505.2[M+H]⁺。

实施例155

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例152(62mg)作为原料， 得到36mg(70％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝473.3[M+H]⁺。

实施例156

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙 烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例154(70mg)作为原料， 得到34mg(38％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝641.2[M+H]⁺。

实施例157

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例135制备标题化合物，使用实施例155(35mg)作为原料， 得到9mg(20％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝609.3[M+H]⁺。

实施例158

(2S，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯

类似于实施例124制备标题化合物，使用(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯2-甲酯作为原料代替(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸 1-叔丁酯2-甲酯，得到标题化合物(130mg，31％)，为白色固体。MS(ESI)： m/z＝488.5[M+H]⁺。

实施例159

(2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例158(120mg)作为原 料，得到20mg(21％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝388.2[M+H]⁺。

实施例160

(2S，4R)-1-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例151获得标题化合物。在步骤a中使用4-甲氧基苯基硼 酸代替苯基硼酸，并且在步骤c中使用1-氨基环丙基氰(cyanic)盐酸盐代替 2-氨基乙腈盐酸盐。MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]⁺。

实施例161

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例142制备标题化合物，使用实施例145(250mg)作为原 料，得到87mg(31％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝575.3[M+H]⁺。

实施例162

(2R，4R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例161过程中作为副产物获得标题化合物，得到17mg(6 ％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]⁺。

实施例163

(2S，4R)-4-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺甲酸盐

类似于实施例142制备标题化合物，使用实施例145(250mg)作为原 料，得到186mg(66％)的淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝574.3[M+H]⁺。

实施例164

(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰基甲基 -酰胺

a)(2S，4S)-4-羟基-1-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

将2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(4.0g，1.0eq)在乙腈(55 mL)中的悬浮液用TEA(3.8g，1.36eq)和1-氯-2-硝基苯(4.1g，1.05eq)处理。 形成溶液，随后迅速形成白色沉淀物。将混合物在60℃搅拌22h然后倾 倒在HCl 1N(60mL)上并且用乙醚萃取几次。将合并的有机萃取物用硫酸 钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到 标题化合物，为白色固体(5.8g，79％)。

b)(2S，4S)-4-(3-硝基-苯磺酰基氧基)-1-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯

将164a(5.8g，1.0eq)溶解在二氯甲烷(60mL)中并且用3-硝基苯磺酰 氯(5.1g，1.06eq)处理。将混合物冷却至0℃并且用三乙胺(6.6g，3.0eq)处 理，在20min内滴加三乙胺。将混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷 (60mL)稀释并且用HCl 0.5N(45mL)，饱和碳酸钠(60mL)和盐水洗涤。将 有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物，为橙色泡沫(9.2g，94％)。 该化合物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝452.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

在氩气氛下将氢化钠(55％，在矿物油中，1.3g，1.5eq)悬浮在无水四氢 呋喃(200mL)中。在10min内滴加2-(三氟甲基)苯硫酚(5.6g，1.5eq)。混 合物在室温搅拌2h。将164b(9.0g，1.0eq)溶解在无水THF(50mL)中并且 将该溶液在10min内滴加到反应混合物中。将反应混合物在50℃搅拌2h， 之后出现白色悬浮液。在冷却到RT后，将混合物倾倒在水(400mL)上并 且用乙酸乙酯(2 x 300mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸 钠干燥并蒸发。获得标题化合物，为橙色固体(10.2g，107％)并且不经进一 步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝427.1[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯

将164c(5.3g，1.0eq)溶解在二氯甲烷(125mL)中并且用3-氯过苯甲酸 处理，所述3-氯过苯甲酸在10min内分份加入。将混合物在室温搅拌过夜， 然后用1N碳酸钠处理。分离各相并且用二氯甲烷萃取水相一次。将合并 的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用 庚烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为橙色泡沫(5.3g，54％)。MS (ESI)：m/z＝459.2[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

将164d(1.0g，1.0eq)悬浮在乙醇(50mL)中并且用LiOH 1N(4.3mL， 2.0eq)处理。将混合物在室温搅拌过夜。在用水稀释并且用HCl 1N酸化 到pH 1后，所述酸沉淀，将其过滤，用水洗涤。获得标题化合物，为黄色 固体(0.83g，86％)。MS(ESI)：m/z＝445.3[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸氰 基甲基-酰胺

将164e(0.19g，1.0eq)在氩气下溶解在无水DMF(4.0mL)中并且用二 异丙基乙胺(0.27g，5.0eq)和HATU(0.19g，1.2eq)处理。将混合物在室温 搅拌1h，然后用氨基-乙腈盐酸盐(0.06g，1.5eq)处理。在室温搅拌过夜后， 加入水并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水洗涤3次 并且用盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用 庚烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.10g，51％)。MS (ESI)：m/z＝483.3[M+H]⁺。

实施例165

(2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例147过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形淡 黄色固体。MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H]⁺。

实施例166

(2S，4R)-1-(2-硝基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

类似于实施例164获得标题化合物。最后步骤如下进行：

将164e(0.20g，1.0eq)在无水THF(6.5mL)中的溶液用4-甲基吗啉 (0.14g，3.0eq)处理并且冷却至0℃。在5min内滴加氯甲酸异丁酯(0.074g， 1.2eq)。将混合物在0℃搅拌1.5h，然后在室温搅拌1h。在冷却回到0℃ 后，滴加1-氨基环丙基氰(cyanic)盐酸盐(0.064g，1.2eq)在无水DMF(3.0 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。在加入饱和氯化铵和水后，将 混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠 干燥并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯/甲酸梯度纯化， 得到标题化合物，为黄色固体(0.051g，22％)。MS(ESI)：m/z＝509.1[M+H]⁺

实施例167

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

类似于实施例164和166获得标题化合物，其中在步骤164c中使用 2，4-二氯苯硫酚。MS(ESI)：m/z＝509.1[M+H]⁺。

实施例168

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例145制备标题化合物，使用实施例15(250mg)作为原 料，得到36mg(11％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝524.1[M+H]⁺。

实施例169

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例168制备标题化合物，使用实施例15(250mg)和1-(三 氟甲基)-1-环丁烷甲酸(167mg)作为原料，得到73mg(21％)的淡黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝538.1[M+H]⁺。

实施例170

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例168制备标题化合物，使用实施例15(250mg)和2，2- 二氟环丙烷-1-甲酸(118mg)作为原料，得到41mg(13％)的淡黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝492.0[M+H]⁺。

实施例171

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例122的反应序列制备标题化合物，使用2，2，2-三氟乙醇 代替1，1，1-三氟-丙-2-醇作为原料，得到白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝552.1 [M+H]⁺。

实施例172

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(56mg)作为原料， 得到11mg(15％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝588.1[M+H]⁺。

实施例173

(R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例171(86mg)作为原料， 得到56mg(79％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝452.1[M+H]⁺。

实施例174

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例122的反应序列制备标题化合物，使用3-羟基氧杂环丁 烷代替1，1，1-三氟-丙-2-醇作为原料，得到灰白色无定形物。MS(ESI)：m/z ＝526.4[M+H]⁺。

实施例175

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原 料，得到21mg(18％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝534.1[M+H]⁺。

实施例176

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原 料，得到14mg(12％)的灰白色无定形物。MS(ESI)：m/z＝536.1[M+H]⁺。

实施例177

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-三氟甲基-苯甲酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原 料，得到53mg(38％)的灰白色无定形物。MS(ESI)：m/z＝624.2[M+H]⁺。

实施例178

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原 料，得到54mg(39％)的灰白色无定形物。MS(ESI)：m/z＝630.1[M+H]⁺。

实施例179

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原 料，得到39mg(34％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝522.2[M+H]⁺。

实施例180

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例173(100mg)作为原 料，得到29mg(24％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝536.1[M+H]⁺。

实施例181

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例127制备标题化合物，使用实施例174(261mg)作为原 料，得到179mg(85％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝426.1[M+H]⁺。

实施例182

(R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

在合成实施例175过程中作为副产物获得标题化合物，得到33mg(31 ％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝426.1[M+H]⁺。

实施例183

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基 -环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷 -1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

在室温将实施例120c(3.0g)溶解在DMA(30mL)中。向该溶液中加入 (S)-2，2，2-三氟异丙醇(1.2eq.；0.973g)和Cs₂CO₃(1.2eq.；2.78g)。将反应 混合物在微波炉中于140℃搅拌30min。之后，向反应混合物加入另外的 (S)-2，2，2-三氟异丙醇(0.4eq.；0.324g)并且再次在微波炉中于140℃搅拌 30min。蒸发反应混合物，残余物溶解在CH₂Cl₂(250ml)中，用0.5N HCl 水溶液(100ml)和盐水连续萃取。水层用CH₂Cl₂(150ml)洗涤两次，用盐水 洗涤，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。残余物在硅胶上用正 庚烷∶AcOEt纯化，得到2.66g(73％)的183a，为无色胶状物。MS(ESI)：m/z ＝416.1[M+H-Boc]⁺。

b)(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷 -2-甲酸甲酯

将实施例183a(0.5g)溶解在CH₂Cl₂(5ml)中，向该澄清无色溶液加入 TFA(10.0eq.；0.74mL)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。形成澄清淡 黄色溶液。将反应混合物在CH₂Cl₂(20ml)中稀释，用10％Na₂CO₃水溶液 萃取，水层用CH₂Cl₂洗涤两次，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到407mg(100％)的标题化合物，为无色粘稠油状 物。MS(ESI)：m/z＝416.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三 氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

将实施例183b(400mg)溶解在DMF(4.0mL)中。将HATU(732mg)， DIEA(249mg)和1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(178mg)加入到该悬浮液中 (在加入HATU后形成淡黄色悬浮液)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。 将溶剂蒸发至干燥，残余物溶解在CH₂Cl₂(25ml)中，用0.5N HCl水溶液， 10％Na₂CO₃水溶液和盐水连续萃取。水层用CH₂Cl₂(100ml)完全洗涤，将 合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。残余物用使用正庚烷∶AcOEt 的硅胶色谱法纯化，得到219mg(41％)的标题化合物，为无色无定形固体。 MS(ESI)：m/z＝552.1[M+H]⁺。

d)锂；(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰 基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸盐

在惰性气氛下、在环境温度向实施例183c(0.21g)在THF(0.8mL)中 的无色溶液中加入氢氧化锂(1.9eq.；17mg)在水(1.2mL)中的溶液。该溶 液在环境温度搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到205mg(99％)的标题化 合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝538.1[M-H-Boc]^-。

为制备(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰 基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，将实 施例183c(200mg)溶解在DMF(2.0mL)中。将HATU(420mg)，DIEA(143 mg)和1-氨基-1-环丙烷甲腈盐酸盐加入到该溶液中。所得悬浮液在环境温 度搅拌2h。之后，将溶剂在减压下蒸发至干燥。残余物溶解在CH₂Cl₂(25 ml)中，用0.5N HCl水溶液，10％Na₂CO₃水溶液和盐水连续萃取。水层用 CH₂Cl₂(50ml)完全洗涤，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。 残余物通过使用正庚烷∶AcOEt的硅胶色谱纯化，得到130mg(59％)的标 题化合物，为无色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝602.1[M+H]⁺。

实施例184

(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲 基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例183过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形无 色固体。MS(ESI)：m/z＝602.1[M+H]⁺。

实施例185

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例186制备标题化合物，在步骤a中使用4-氯-2-(三氟甲 基)嘧啶。MS(ESI)：m/z＝534.2[M+H]⁺。

实施例186和实施例187

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

和

(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷 -2-甲酸乙酯和(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2- 基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

将化合物192e(0.20g，1.0eq)在乙腈(0.3mL)中的溶液用2-氯-3-(三氟 甲基)吡啶(0.72g，7.0eq)和三乙胺(0.14g，2.5eq)处理。将混合物在微波炉 中于190℃辐照1h，然后在200℃辐照30min。将溶剂蒸发，残余物溶 解在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过急骤 色谱，在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯梯度纯化，得到(2S，4R)-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯，为淡黄色油状物 (0.048g，17％)和(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2- 基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯，为白色固体(0.025g，8％)。MS(ESI)：m/z＝497.0 [M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和

(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷 -2-甲酸乙酯(0.043g，1.0eq)溶解在乙醇(2.0mL)中并且用LiOH 1N(0.17 mL，2.0eq)处理。将混合物在室温搅拌4.5h。将溶剂蒸发，残余物悬浮在 水中并用1N HCl酸化到pH 1。将沉淀的酸过滤并且用水洗涤，得到白色 固体(0.034g，84％)。将固体溶解在无水THF(1.0mL)中并且用N-甲基吗啉 (0.022g，3.0eq)处理。将混合物冷却至0℃并且用氯甲酸异丁酯(0.012g， 1.2eq)处理。将混合物在0℃搅拌2h，之后形成鲜红色。将1-氨基环丙基 氰(cyanic)盐酸盐(0.010g，1.2eq)溶解在无水DMF(1mL)中，然后滴加该 溶液，移除冰浴并将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵和水 处理并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥 并蒸发。通过急骤色谱，在硅胶上用甲苯/乙腈梯度纯化，得到(2S，4R)-4-(2- 三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺，为淡黄色油状物(0.005g，13％)，和(2R，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为白 色固体(0.004g，10％)。MS(ESI)：m/z＝533.1，两种化合物的[M+H]⁺。

实施例188和实施例189

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

和

(2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例164和166获得标题化合物，在步骤164a中使用2-氯-3- 三氟甲基-吡啶并且在步骤164c中使用2，4-二氯苯硫酚。最终步骤如实施 例166那样进行，得到两种化合物，其可以通过两个后续急骤色谱，在硅 胶上用二氯甲烷/甲醇梯度和甲苯/乙腈梯度而分离。MS(ESI)：m/z＝533.3 [M+H]⁺和533.1[M+H]⁺。

实施例190和实施例191

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2- 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

和

(2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2- 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺(0.084g，1.0eq)在无水DMA(1.5mL)中的溶液用N-乙 基哌嗪(piperatine)(0.032g，1.7eq)和碳酸铯(0.09g，1.7eq)处理并且在RT 搅拌3天。将混合物过滤并且蒸发滤液。通过急骤色谱，在硅胶上使用二 氯甲烷/甲醇梯度和单独使用二氯甲烷两步纯化，得到白色固体形式的标题 化合物：(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡 啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(0.003g，3％)和(2R，4R)-4-[2- 氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(0.002g，2％)。MS(ESI)：两种化合物的m/z＝611.2 [M+H]⁺。

类似于实施例164和166获得4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基- 吡啶-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，其中在步骤164c中使用 2-氯-4-氟苯硫酚。

实施例192

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯

向(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(1.0eq，5.0g)在乙酸乙 酯(250mL)中的搅拌着的溶液中加入二环己胺(2.0eq，8.62mL)并且将反应 物搅拌5分钟，期间形成白色沉淀物。蒸发部分乙酸乙酯并将浆液静置30 分钟，然后过滤并且用二乙醚(30mL)洗涤。将滤液在高真空下短暂干燥， 然后重新悬浮在无水DMF(50mL)中。然后将反应混合物用乙基溴(4.0eq， 6.46mL)处理并且在密封烧瓶中搅拌18小时。TLC和MS显示反应完成。 将反应混合物过滤并且用乙酸乙酯(2 x 20mL)洗涤。然后将滤液蒸发至干 燥，残余物置于乙酸乙酯(50mL)中，有机层用水和盐水各洗涤一次，用硫 酸钠干燥，过滤并蒸发，得到无色油状物(4.87g；87％)。将粗制产物不经 进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝204.1[M+H-Boc]⁺。

b)(2S，4S)-4-(3-硝基-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2- 乙酯

将192a(4.87g，1eq)溶解在二氯甲烷(50mL)中并且用3-硝基苯磺酰 氯(5.25g，1.20eq)处理。然后使用冰浴将反应混合物冷却至0℃并且在10 分钟内滴加三乙胺(7.81mL，3.0eq)。明显有从无色到亮黄色的颜色变化。 然后使反应混合物温热回到RT(仍在冰浴中)并且搅拌过夜。形成暗橙色 溶液。TLC和MS分析显示反应完成。将反应混合物用另外的二氯甲烷(50 mL)稀释，并且用0.5M HCl水溶液和饱和碳酸钠溶液连续萃取。然后将合 并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到棕色胶状物 (8.45g；101％)。将粗制产物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝445.2 [M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙 酯

在氩气下将NaH(1.24g，1.50eq)悬浮在无水THF(220mL)中。在氩气 下滴加2-三氟甲基苯硫酚(3.76mL，1.50eq)，历时10分钟，并且将反应物 在室温搅拌2小时。将192b(8.45g，1eq)稀释在THF(50mL)中并且将该 溶液在氩气下加入到反应混合物中，历时10分钟。然后将反应物在50℃ 搅拌2小时，期间出现白色悬浮液。TLC和MS分析显示反应完成。在 RT，将反应混合物倾倒在水(450mL)上，并且用乙酸乙酯(2 x 350mL)萃 取。然后将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到 橙色油状物(9.11g；114％)。将粗制产物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)： m/z＝419.9[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2- 乙酯

将192c(9.11g，1eq)溶解在二氯甲烷(65mL)中，向其中在RT分份加 入间氯过苯甲酸(13.4g，2.5eq)，历时20分钟。然后将反应混合物在RT 搅拌17小时，期间形成白色沉淀物。将沉淀物过滤并且用二氯甲烷(30mL) 洗涤。然后将滤液用二氯甲烷(30mL)略微稀释并且用饱和碳酸钠(50mL) 处理。然后将水相用二氯甲烷(3 x 40mL)萃取3次，并且将合并的有机相 用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物(8.30g)。将粗制产物在硅胶 上用正庚烷∶乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(5.14g； 52％)。MS(ESI)：m/z＝452.1[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

将192d(5.14g，1eq)稀释在二氯甲烷(35mL)中，向其中加入TFA (10.98mL，12.60eq)。然后将反应物在室温搅拌1.5hr。然后将反应混合物 蒸发至干燥，将残余物置于二氯甲烷(40mL)中并且用饱和碳酸氢钠(30mL) 萃取两次。然后将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到白色固 体(3.96g；99％)。将粗制产物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝352.2 [M+H]⁺。

f)(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸乙酯

将192e(3.0g，1eq)溶解在甲苯(70mL)中，在搅拌下向其中加入乙酰 乙酸叔丁酯(1.42mL，1eq)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。通过TLC 和MS监测反应进程。在完成时，将溶剂蒸发，得到棕色油状物(4.1g)。 粗制产物在硅胶上用正庚烷∶乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，为粘稠 棕色油状物(3.1g，84％)。MS(ESI)：m/z＝436.1[M+H]⁺。

g)(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸乙酯

在氩气下将192f(3.1g，1eq)稀释在甲苯(120mL)中，在搅拌下向其中 加入拉韦松试剂(1.45g，0.5eq)。然后将反应混合物在75℃搅拌过夜。通 过TLC和MS监测反应进程。在完成时，将溶剂蒸发，得到暗红色油状物 (5.0g)。将粗制产物在硅胶上用正庚烷∶乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合 物，为棕色固体(2.18g，67％)。MS(ESI)：m/z＝452.0[M+H]⁺。

h)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸乙酯

在氮气下将192g(0.290g，1eq)悬浮在甲苯(12mL)中，向其中加入苯 肼(0.08mL，1.2eq)并且将反应混合物在90℃搅拌2小时。TLC和MS分 析显示反应完成。将反应混合物稀释在甲苯(30mL)中，用0.5N HCl水溶 液萃取并用盐水洗涤一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发， 得到棕色油状物(0.35g)。将粗制产物在硅胶上用正庚烷∶乙酸乙酯梯度纯 化，得到标题化合物，为橙色固体(0.17g，51％)。MS(ESI)：m/z＝508.2 [M+H]⁺。

i)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸

将192h(0.17g，1eq)悬浮在甲醇(20mL)中。加入LiOH 1N(0.66mL，2 eq)并且将反应物在室温搅拌过夜。TLC和MS分析显示反应完成。蒸发 甲醇并将得到的残余物溶解在水(25mL)中。然后用1N HCl水溶液酸化该 溶液。所需的酸没有完全沉淀，因此将水相用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取3 次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到无色油状物(0.12g； 75％)。将粗制产物不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝480.2[M+H]⁺

j)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在氮气下将192i(0.12g，1eq)稀释在无水THF(5mL)中，向其中加入 4-甲基吗啉(0.08mL，3eq)。仍在氮气下，使用加盐冰浴将反应物冷却至 -15℃。然后滴加氯甲酸异丁酯(0.04mL，1.2eq)，历时3分钟，并且将反 应物在-15℃搅拌2小时。将1-氨基环丙基氰(cyanic)盐酸盐(0.035g，1.2eq) 溶解在无水DMF(2mL)中然后滴加该溶液，移除冰浴并将反应物在室温 搅拌过夜。通过TLC和MS监测反应进程。在完成时，将溶剂蒸发，得到 棕色油状物(0.200g)。将粗制产物在硅胶上用正庚烷∶乙酸乙酯梯度纯化， 得到标题化合物，为无色固体(0.118g，87％)。MS(ESI)：m/z＝544.1 [M+H]⁺。

实施例193

(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

通过在步骤h中用(2-氯-吡啶-4-基)-肼取代苯肼，类似于实施例192 制备标题化合物。MS(ESI)：m/z＝579.1，581.0[M+H]⁺。

实施例194

(2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

通过在步骤h中用4-氯-苯肼取代苯肼，类似于实施例192制备标题化 合物。MS(ESI)：m/z＝578.1，580.0[M+H]⁺。

实施例195

(2S，4R)-1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

通过在步骤h中用4-氟-苯肼取代苯肼，类似于实施例192制备标题化 合物。MS(ESI)：m/z＝562.2[M+H]⁺。

实施例196

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

通过在步骤h中用4-肼基-1H-吡啶-2-酮取代苯肼，类似于实施例192 制备标题化合物。MS(ESI)：m/z＝561.2[M+H]⁺。

实施例197

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基 -吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

由实施例183a，按照实施例149所述的程序，经由中间体197a(锂； (2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰 基]-吡咯烷-2-甲酸盐)，197b((2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)和 197c((2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；150mg)，制备标题化合物，得到76mg(44 ％)的无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝534.2[M+H]⁺。

实施例198

(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-环丙烷羰基 -吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例197过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形无 色固体。MS(ESI)：m/z＝534.2[M+H]⁺。

实施例199

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例197制备标题化合物，使用实施例197c(150mg)作为原 料，得到101mg(57％)的无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝548.2[M+H]⁺。

实施例200

(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例199过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形无 色固体。MS(ESI)：m/z＝548.2[M+H]⁺。

实施例201

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙 烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例181(90mg)作为原料， 得到10mg(8％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝562.2[M+H]⁺。

实施例202

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例43(160mg)作为原料， 得到161mg(75％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝566.2[M+H]⁺。

实施例203

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基- 丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例197制备标题化合物，使用实施例197c(150mg)作为原 料，得到63mg(36％)的无色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]⁺。

实施例204

(2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二甲基 -丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例203过程中作为副产物获得标题化合物，得到无定形无 色固体。MS(ESI)：m/z＝550.3[M+H]⁺。

实施例205

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例43(80mg)作为原料， 得到44mg(45％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝524.1[M+H]⁺。

实施例206

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例43(80mg)作为原料， 得到56mg(60％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝498.1[M+H]⁺。

实施例207

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例43(80mg)作为原料， 得到47mg(53％)的无定形固体。MS(ESI)：m/z＝470.1[M+H]⁺。

实施例208

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲 基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

a)4-氟-2-三氟甲基-苯硫酚

在氮气气氛下，于环境温度将4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰氯(2.0g)溶解 在二烷(12mL)中。之后加入水(3.0mL)和三-(2-羧基乙基)膦盐酸盐(8.73 g)。反应混合物在回流下搅拌6h。将反应混合物冷却至25℃并且用水(30 mL)溶解。产物用CH₂Cl₂(100mL)萃取数次。将合并的有机层用水洗涤并 且用Na₂SO₄干燥。将有机层过滤并蒸发至干燥，得到1.27g(85％)的无色 液体，其不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：m/z＝194.9[M-H]^-。

b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯

类似于实施例120b所述的方法，由实施例120a(1.1g)和实施例208a (0.6g)制备标题化合物，得到标题化合物，为无色粘稠油状物(0.93g；86％)。 MS(ESI)：m/z＝332.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯

类似于实施例120c所述的方法，由实施例208b(0.932g)制备标题化 合物，得到标题化合物，为淡黄色粘稠油状物(0.958g；96％)。MS(ESI)：m/z ＝456.1[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷 -1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

类似于实施例122a所述的方法，由实施例208c(0.5g)和2，2，2-三氟乙 醇(0.132g)制备标题化合物，得到标题化合物，为棕色油状物(0.587g； 99％)。MS(ESI)：m/z＝536.1[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯

类似于实施例122b所述的方法，由实施例208d(0.587g)制备标题化 合物。将获得的锂盐用CH₂Cl₂处理并且用0.1M HCl水溶液和盐水萃取。 有机层用Na₂SO₄干燥。将有机层过滤并蒸发至干燥，得到标题化合物， 为灰白色固体(0.587g；100％)。MS(ESI)：m/z＝544.1[M+Na]⁺。

(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例122所述的方法，由实施例208e(0.587g)制备最终化合 物208，得到0.544g(84％)的灰白色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝586.1 [M+H]⁺。

实施例209

(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

类似于实施例208e所述的方法，由实施例208c(250mg)制备标题化 合物，得到236mg(97％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝342.0[M+H-Boc]⁺。

b)(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例208所述的方法，由实施例209a(236mg)制备标题化合 物，得到373mg(138％)的无色粘稠油状物。MS(ESI)：m/z＝504.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

类似于实施例197c所述的方法，由实施例209b(373mg)制备实施例 209c，得到318mg(106％)的无定形棕色固体。MS(ESI)：m/z＝404.1 [M+H]⁺。

(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例135所述的方法，由实施例209c(106mg)制备最终实施 例209，得到42mg(30％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝542.3[M+H]⁺。

实施例210

(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例209所述的方法，由实施例209c(106mg)制备标题化合 物，得到14mg(11％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝490.2[M+H]⁺。

实施例211

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例209c所述的方法，由实施例208(389mg)制备标题化合 物，得到实施例211a(258mg；80％)，为淡黄色无定形物。MS(ESI)：m/z＝ 486.2[M+H]⁺。

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基- 苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例210所述的方法，由实施例211a(100mg)制备最终实施 例211，得到85mg(73％)，为淡黄色无定形物。MS(ESI)：m/z＝568.3 [M+H]⁺。

实施例212

(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例211所述的方法由实施例211a(100mg)制备标题化合 物，得到78mg(67％)，为淡黄色无定形物。MS(ESI)：m/z＝570.3[M+H]⁺。

实施例213

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料， 得到90mg(72％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝490.2[M+H]⁺。

实施例214

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料， 得到83mg(75％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝436.2[M+H]⁺。

实施例215

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料， 得到113mg(83％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝532.1[M+H]⁺。

实施例216

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料， 得到97mg(76％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝498.2[M+H]⁺。

实施例217

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料， 得到72mg(64％)的无定形固体。MS(ESI)：m/z＝438.2[M+H]⁺。

实施例218

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料， 得到86mg(79％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝424.2[M+H]⁺。

实施例219

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料， 得到89mg(75％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝464.1[M+H]⁺。

实施例220

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用实施例42(100mg)作为原料， 得到83mg(74％)的无定形淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝438.2[M+H]⁺。

实施例221

(2S，4R)-4-[4-氯-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

当由(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲 酯代替(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲 酯开始时，在合成实施例171过程中作为副产物分离标题化合物，得到341 mg(25％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝552.2[M+H]⁺。

实施例222

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例149制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150 mg)作为原料，得到117mg(64％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝470.1 [M+H]⁺。

实施例223

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150 mg)作为原料，得到143mg(65％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝568.2 [M+H]⁺。

实施例224

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150 mg)作为原料，得到131mg(64％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝532.1 [M+H]⁺。

实施例225

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150 mg)作为原料，得到99mg(54％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝472.1 [M+H]⁺。

实施例226

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺

类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150 mg)作为原料，得到103mg(58％)的无色无定形固体。 MS(ESI)：m/z＝458.1[M+H]⁺。

实施例227

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150 mg)作为原料，得到98mg(51％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝498.0 [M+H]⁺。

实施例228

(2S，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

类似于实施例222制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例15(150 mg)作为原料，得到90mg(49％)的无色无定形物。

MS(ESI)：m/z＝472.1[M+H]⁺。

实施例229

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环 丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例122制备标题化合物，使用(S)-三氟异丙醇作为原料， 得到74％的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝566.1[M+H]⁺。

实施例230

(2S，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例229(8.1g)溶解在甲酸(40.0mL)中并且在环境温度搅拌总共 8.0h。将反应混合物用冷的10％Na₂CO₃水溶液(400ml)小心处理直至达到 pH＝8。用CH₂Cl₂(500mL)萃取混合物。水相用CH₂Cl₂洗涤总共4次，将 合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥，得到6.43 g(96％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝466.1[M+H]⁺。

实施例231

4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-2-氧代-2H-吡啶-1-甲酸异丁酯

通过在步骤h中用4-肼基-1H-吡啶-2-酮取代苯肼，类似于实施例192 制备标题化合物。MS(ESI)：m/z＝661[M+H]⁺。

实施例232

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

通过在步骤h中用4-三氟甲基-苯肼取代苯肼，类似于实施例192制备 标题化合物。MS(ESI)：m/z＝612.2[M+H]⁺。

实施例233

(2S，4R)-1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

通过在步骤h中用3-氯-苯肼取代苯肼，类似于实施例192制备标题化 合物。MS(ESI)：m/z＝578.1[M+H]⁺。

实施例234

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

通过在步骤h中用2-肼基-1，3-噻唑取代苯肼，类似于实施例192制备 标题化合物。MS(ESI)：m/z＝551.1[M+H]⁺。

实施例235

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例215制备标题化合物，使用实施例17(44mg)作为原料， 得到25mg(42％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝534.1[M+H]⁺。

实施例236

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例215制备标题化合物，使用实施例114(28mg)作为原料， 得到25mg(63％)的无色固体。MS(ESI)：m/z＝472.1[M+H]⁺。

实施例237

(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在氮气气氛下于环境温度将(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟 甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(20mg，41umol；实施 例211a)溶解在DMF(0.4ml)中。加入1-三氟甲基-环丙烷甲酸(10mg，62 umol；CAS Reg.No.277756-46-4)，HATU(23mg，62umol)和DIEA(10ul， 62umol)并且将反应混合物在环境温度搅拌48h。加入冰水/盐水1/1 和iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用 冰水/盐水1/1洗涤并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到黄色 油状物，其用制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，获得标题化合物 (13mg，21umol；51％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝622.3[M+H]⁺。

实施例238

(2S，4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基- 环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

类似于实施例145制备实施例238a，使用实施例18(375mg)作为原料， 得到297mg(61％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝604.0[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三 氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

将氩气鼓泡通过238a(0.100g)，1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂 硼杂环戊烷)-1H-吡唑(0.048g，1.4eq.)和Na₂CO₃(0.048g，2.7eq.)在DMF (3.0mL)和水(226μL)中的混合物15分钟。然后加入[1，1-双(二苯基-膦基) 二茂铁]氯化钯(II)与CH₂Cl₂的1∶1配合物(0.014g，0.1eq.)，并且将该橙色 混合物在80℃加热3小时(TLC检查显示反应完全)。将混合物冷却至 25℃，然后倾倒入5％NaHCO₃水溶液/冰混合物中并且用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗 制物吸附在Si-胺硅胶上并用急骤色谱(20g Si-胺CH₂Cl₂/EtOAc)纯化一 次。之后，将得到的混合物用手性制备型HPLC纯化，得到17mg(17％) 的无定形无色物质。MS(ESI)：m/z＝604.2[M+H]⁺。

实施例239

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环 丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例173(75mg)溶解在乙腈(1ml)中。向该溶液中加入(2-(7-氮杂 -1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)(126mg)，二异丙基乙 胺(44mg)和1-(3，4-二氯苯基)环丙烷甲酸(46mg)并且在环境温度搅拌24 h。将反应混合物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色半固体(79mg； 68％)。MS(ESI)：m/z＝664.1[M-H]^-。

实施例240

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-苯基-1-环丙烷甲酸，类似于实施例239 制备标题化合物，得到53mg(53％)的无色半固体。MS(ESI)：m/z＝696.12 [M+H]⁺。

实施例241

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和2，2-二氟环丙烷甲酸，类似于实施例239制 备标题化合物，得到59mg(59％)的无色半固体。

MS(ESI)：m/z＝554.0[M-H]^-。

实施例242

{1-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨 基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁酯

使用实施例173(75mg)和1[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙烷甲酸，类似于 实施例239制备标题化合物，得到30mg(27％)的白色固体。MS(ESI)：m/z ＝657.1[M+Na]⁺。

实施例243

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-氰基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-氰基环丙烷甲酸，类似于实施例239制备 标题化合物，得到55mg(58％)的无色半固体。

MS(ESI)：m/z＝662.1[M+Na]⁺。

实施例244

(2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和4-氯苯基乙酸，类似于实施例239制备标题 化合物，得到100mg(定量)的无色液体。MS(ESI)：m/z＝604.1[M+H]⁺。

实施例245

(2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙 烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例238a)(100mg)作为原料，类似于实施例238制备标题化 合物，得到53mg(50％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝634.1[M+H]⁺。

实施例246

2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-苯基-环丙烷羰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例173(75mg)溶解在乙腈(1mL)中。向该溶液中加入(2-(7-氮杂 -1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)(126mg)，二异丙基乙 胺(44mg)和反式-2-苯基-1-环丙烷甲酸(32mg)并且在环境温度搅拌24h。 将反应混合物用硅胶色谱纯化，得到非对映异构体的混合物。该混合物用 制备型手性HPLC(reprosil手性NR固定相；溶剂∶乙醇/庚烷3∶7)进一步 纯化，得到标题化合物(第一个被洗脱)；白色固体(21mg；28％)。MS(ESI)： m/z＝596.1[M+H]⁺。

实施例247

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例246制备标题化合物，得到标题化合物(第二个被洗脱)； 白色固体(24mg；32％)。MS(ESI)：m/z＝596.1[M+H]⁺。

实施例248

(2S，4R)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例238a)(100mg)作为原料，类似于实施例238制备标题化 合物，得到46mg(45％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝615.1[M+H]⁺。

实施例249

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯 磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例270，120mg)作为原料，类似于实 施例238制备标题化合物，得到111mg(92％)的淡棕色固体。MS(ESI)：m/z ＝550.2[M+H]⁺。

实施例250

(2S，4R)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-(吡啶-4-基)环丙烷甲酸，类似于实施例 239制备标题化合物，得到114mg(99％)的橙色泡沫。MS(ESI)：m/z＝ 597.1.1[M+H]⁺。

实施例251

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2，2-二氟-2-苯基-乙酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和2，2-二氟-2-苯基乙酸，类似于实施例239制 备标题化合物，得到86mg(86％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝623.1 [M+Na]⁺。

实施例252

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-吡咯烷-1-甲酸4-氯-苯酯

将实施例173(75mg)溶解在乙腈(1mL)中。向该溶液中加入氯碳酸4- 氯苯酯(39mg)和二异丙基乙胺(44mg)并且在环境温度搅拌6h。将反应混 合物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(86mg；84％)。 MS(ESI)：m/z＝623.1[M+NH₄]⁺。

实施例253

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

在氩气氛下向冰冷的(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1- 叔丁酯2-甲酯(2.97g，7mmol；实施例I4)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中加 入三氟乙酸(2.82ml，37mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌14h。在减 压下除去溶剂。将残余物溶解在iPrOAc(200ml)中并且冷却至0℃。小心 加入饱和碳酸钠水溶液(100ml)并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取两次， 将合并的有机层用冰水和盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。在减压下除去溶 剂，得到标题化合物(1.8g，7mmol；81％)，为红色油状物，其对于用于下 一步骤足够纯。MS(ESI)：m/z＝304.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为黄色固体。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯

类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3- 氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为 红色固体。MS(ESI)：m/z＝404.1[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与4-(三氟甲基)苯肼(CAS Reg.No. 368-90-1)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝528.2 [M+H]⁺。

e)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸

将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(27mg，51umol)溶解在THF(0.2ml)中。加入一 水合氢氧化锂(3mg，72umol)在水(0.2ml)中的溶液并且将混合物在环境温 度搅拌14h。加入冰水/0.1N HCl水溶液1/1和iPrOAc并且分离各层。 水层用iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤并且 用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物化合物(26mg，51 umol；定量)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS (ESI)：m/z＝514.3[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5- 甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得 到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝578.1[M+H]⁺。

实施例254

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3- 基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与(2-氯-吡啶-4-基)-肼 (CAS Reg.No.700811-29-6)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)： m/z＝495.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3- 基]-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰 基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧 化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝481.0 [M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3- 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰 基)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基- 环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下 反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝545.2[M+H]⁺。

实施例255

(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与甲基-肼 (CAS Reg.No.60-34-4)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z ＝432.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑 -3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂 化，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝418.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3- 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝482.2[M+H]⁺。

实施例256

(2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在密封管中将实施例238a)(50mg)溶解在甲苯(2.0mL)和水(0.1mL) 中。引入氩气15分钟。在氩气流下将三环己基膦(0.15eq.)，磷酸三钾(3.5 eq.)和乙酸钯(II)(0.1eq.)加入到该溶液中。将混合物在100℃搅拌4h，然 后在25℃搅拌过夜。LC-MS分析显示原料完全转化。将反应混合物用 AcOEt(10mL)溶解并且用H₂O(2 x 5mL)萃取。水层用AcOEt洗涤，将合 并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，滤出并蒸发至干燥。将反应混合 物用急骤色谱(4g SiO₂，梯度∶正庚烷15％-＞正庚烷/EtOAc 1∶4，在45分 钟内)纯化，得到32mg(68％)的无定形无色物质。MS(ESI)：m/z＝564.2 [M+H]⁺。

实施例257

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例249制备标题化合物，使用(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基- 苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实 施例270，100mg)作为原料，得到84mg(82％)的淡棕色泡沫。MS(ESI)： m/z＝561.2[M+H]⁺。

实施例258

(2S，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例249制备标题化合物，使用(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基- 苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实 施例270，100mg)作为原料，得到64mg(60％)的灰白色固体。MS(ESI)： m/z＝581.2[M+H]⁺。

实施例259

(2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例249制备标题化合物，使用(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基- 苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实 施例270，100mg)作为原料，得到90mg(85％)的淡棕色泡沫。MS(ESI)： m/z＝582.2[M+H]⁺。

实施例260

(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环 丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例238a)(70mg)溶解在ACN(2ml)中。在25℃将1-甲基-哌嗪 (0.02mL，1.4eq.)和许尼希碱(0.05mL，2eq.)加入到该溶液中。将混合物搅 拌过夜。LC/MS分析显示没有反应。因此将另外的1-甲基-哌嗪(0.5eq.) 加入到反应混合物中并且将混合物在55℃搅拌24h。由于反应仍未完全， 向该溶液中加入另外的1-甲基-哌嗪(0.2eq.)并且在80℃搅拌24h。将反应 混合物冷却至25℃并且用制备型HPLC纯化，得到17mg(20％)的无定 形无色物质。MS(ESI)：m/z＝622.4[M+H]⁺。

实施例261

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

按照通用程序C，将(2S，4R)-4-苯硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2- 甲酯(Kyle，Donald James；Hiner，Roger Neal PCT国际申请(1992)，WO 9218155A1)用间氯过苯甲酸氧化，得到标题化合物，为黄色油状物。MS (ESI)：m/z＝370.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯2-甲酯用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，得到标题化合物， 为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝270.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-吡咯烷-2- 甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为黄色固体。

d)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代- 丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为红色 油状物。

e)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代- 硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与4-(三氟甲基)苯肼(CAS Reg.No. 368-90-1)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝394.1 [M+H]⁺。

f)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在 下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝480.1[M+H]⁺。

g)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[5-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈 盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到 标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝544.2[M+H]⁺。

实施例262

(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-(3-氧代- 硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例261d)与(2-氯-吡啶-4-基)-肼 (CAS Reg.No.700811-29-6)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)： m/z＝461.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯- 吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂 化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝447.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-苯磺酰基-1-[2-(2-氯-吡 啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝511.2[M+H]⁺。

实施例263

(2S，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例238制备标题化合物，使用实施例238a)(100mg)作为 原料，得到92mg(87％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝636.2[M+H]⁺。

实施例264

(4-{2-[(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基 氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

使用实施例173(75mg)和反式-4-叔丁氧基羰基氨基环己基乙酸，类似 于实施例239制备标题化合物，得到107mg(33％)的白色泡沫。MS(ESI)： m/z＝691.1[M+H]⁺。

实施例265

(2S，4R)-1-[2-(4-氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例264(87mg)溶解在甲酸(0.4mL)中并且在环境温度搅拌过 夜。将反应混合物在冰水和二氯甲烷之间分配。加入固体碳酸钠将pH调 节到10。水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩至干燥 并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(74mg；96％)。MS (ESI)：m/z＝591.3[M+H]⁺。

实施例266

(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例208c)用三氟乙酸在 二氯甲烷中处理，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝356.1 [M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2- 甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为 黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标 题化合物，为棕色固体。

d)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与(2-氯-吡啶-4-基)-肼 (CAS Reg.No.700811-29-6)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)： m/z＝547.2[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5- 甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在 氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝533.1 [M+H]⁺。

f)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5- 甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨 基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在 下反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝597.2[M+H]⁺。

实施例267

(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例266c)与4-(三 氟甲基)苯肼(CAS Reg.No.368-90-1)反应，得到标题化合物，为黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝580.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯 在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z ＝566.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨 基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在 下反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝630.2[M+H]⁺。

实施例268

(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与异丙基 肼盐酸盐(CAS Reg.No.16726-41-3)反应，得到标题化合物，为黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝460.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在 下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝446.3[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈 盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到 标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝510.2[M+H]⁺。

实施例269

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与2，2，2-三 氟乙基肼(CAS Reg.No.5042-30-8)反应，得到标题化合物，为黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝500.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟- 乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧 化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝486.2 [M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟- 乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环 丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反 应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝550.1[M+H]⁺。

实施例270

(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例238a)制备标题化合物，得到1230mg(76％)的白色泡 沫。MS(ESI)：m/z＝548.0[M+H]⁺。

实施例271

(2S，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例256制备标题化合物，得到13mg(23％)的灰白色蜡。 MS(ESI)：m/z＝510.2[M+H]⁺。

实施例272

(2S，4R)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例260制备标题化合物，得到32mg(31％)的淡红色固体。 MS(ESI)：m/z＝568.4[M+H]⁺。

实施例273

(2S，4R)-1-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(1.0g)和1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸，类似于实施例239 制备标题化合物，得到1.24g(83％)的白色泡沫。

MS(ESI)：m/z＝676.0[M+H]⁺。

实施例274

(2S，4R)-1-[2-(4-乙酰基氨基-环己基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例265(41mg)和乙酰氯，类似于实施例252制备标题化合物， 得到34mg(77％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝633.0[M+H]⁺。

实施例275

(2S，4R)-1-[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(200mg)和双-(4-氯-苯基)-乙酸，类似于实施例239制 备标题化合物，得到264mg(84％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝716.10 [M+H]⁺。

实施例276

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与3-甲基苯 肼盐酸盐(CAS Reg.No.637-04-7)反应，得到标题化合物，为黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝508.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂 存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝494.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-间甲苯基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]⁺。

实施例277

(2S，4R)-1-[1-(4-氨基甲酰基-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例273(200mg)，六羰基钼(209mg)，赫尔曼氏催化剂(36mg)， 三叔丁基四氟硼酸盐(23mg)，羟胺盐酸盐(220mg)，1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(0.235mL)和二异丙基乙胺(365mg)悬浮在二烷(4mL) 中。将反应混合物在微波反应器中于120℃辐照20min。然后将反应混合 物在硅藻土填料垫上过滤。用二氯甲烷，乙酸乙酯洗涤该垫。将粗制的混 合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(42 mg；21％)。MS(ESI)：m/z＝638.1[M+H]⁺。

实施例278

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-(4-氯苯基)-1-环丁烷甲酸，类似于实施例 239制备标题化合物，得到78mg(73％)的白色蜡。

MS(ESI)：m/z＝644.10[M+H]⁺。

实施例279

(2S，4R)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯 磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和4-氯-二甲基苯基乙酸，类似于实施例239 制备标题化合物，得到51mg(49％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝632.10 [M+H]⁺。

实施例280

(2R，4S)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-三氟甲基-环丙烷甲酸，类似于实施例239 制备标题化合物，得到50mg(50％)的粉红色油状物。

MS(ESI)：m/z＝605.1[M+NH₄]⁺。

实施例281

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制 备标题化合物，得到78mg(47％)的无色无定形物。

MS(ESI)：m/z＝582.2[M+H]⁺。

实施例282

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制 备标题化合物，得到24mg(16％)的无色无定形物。

MS(ESI)：m/z＝534.1[M+H]⁺。

实施例283

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制 备标题化合物，得到92mg(60％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝546.2 [M+H]⁺。

实施例284

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制 备标题化合物，得到57mg(36％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝568.2 [M+H]⁺。

实施例285

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-吡啶-4-基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

使用游离碱形式的实施例42(100mg)作为原料，类似于实施例215制 备标题化合物，得到33mg(23％)的无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝499.2 [M+H]⁺。

实施例286

(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与一水合 肼(CAS Reg.No.7803-57-8)反应，得到标题化合物，为黄色固体。

b)(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化， 得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝404.4[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝468.2[M+H]⁺。

实施例287

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(4-苯基-四氢-吡喃-4- 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(90mg)和1-苯基环己烷甲酸[CAS#1135-67-7]，类似 于实施例239制备标题化合物，得到28mg(22％)的黄色固体。MS(ESI)： m/z＝640.1[M+H]⁺。

实施例288

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-苯基]-环丙烷羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例273(200mg)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)1H-吡唑，(89mg)，碳酸钠(85mg)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁] 氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1配合物(24mg)悬浮在二甲基甲酰胺(4mL)和 水(0.4mL)中，然后用氮气脱气。将反应混合物在75℃搅拌2天。将反应 混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取 并且将合并的有机层用水和盐水洗涤。将粗制的混合物浓缩至干燥并且用 HPLC纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(10mg；5％)。MS(ESI)：m/z ＝674.3[M-H]^-。

实施例289

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与2-肼基 -2-甲基吡啶(CAS Reg.No.100518-39-6)反应，得到标题化合物，为棕色固 体。MS(ESI)：m/z＝509.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡 啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢 氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝495.2 [M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(2-甲基-吡啶 -4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环 丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反 应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝559.2[M+H]⁺。

实施例290

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例145(40mg)溶解在乙腈(2mL)中，加入许尼希碱(30μL)和1- 甲基哌嗪(16mg)。将反应混合物在25℃搅拌24h。LC/MS显示仍存在原 料。加入另外的1-甲基哌嗪(16mg，2.0eq.)并且在25℃搅拌24h。LC/MS 显示仍存在原料。加入另外的1-甲基哌嗪(16mg，2.0eq.)并且在25℃搅拌 48h。LC/MS显示完全转化。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到38 mg(82％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝588.2[M+H]⁺。

实施例291

(2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲 基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例145(80mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物， 得到7mg(7％)的淡棕色固体。MS(ESI)：m/z＝656.3[M+H]⁺。

实施例292

(2S，4R)-4-(2-氯-4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

作为实施例301的副产物获得标题化合物，得到27mg(32％)的白色 泡沫。MS(ESI)：m/z＝533.1[M+H]⁺。

实施例293

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例145(20mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物， 得到16mg(66％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝616.3[M+H]⁺。

实施例294

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3- 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和3-氧杂环丁烷甲酸(23mg)，类似于实施例 239制备标题化合物，得到90mg(99％)的黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝ 567.1[M+NH₄]⁺。

实施例295

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氟-苯基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸(36mg)，类似于实 施例239制备标题化合物，得到81mg(76％)的淡黄色泡沫。MS(ESI)：m/z ＝612.2[M-H]^-。

实施例296

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例145(60mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物， 得到74mg(99％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝630.5[M+H]⁺。

实施例297

(2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-(1-三氟甲基 -环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例145(60mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物， 得到57mg(76％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝632.4[M+H]⁺。

实施例298

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷 羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例145(60mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物， 得到51mg(70％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝614.2[M+H]⁺。

实施例299

(2S，4R)-4-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-1-(1-三氟甲 基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例145(60mg)作为原料，类似于实施例290制备标题化合物， 得到59mg(81％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝614.2[M+H]⁺。

实施例300

(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-肼叉)-硫代丁酰基]-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与N-甲基- 肼甲酸叔丁酯(CAS Reg.No.21075-83-2)反应，得到标题化合物，为灰白 色固体。MS(ESI)：m/z＝566.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸甲酯

在氩气氛下将三氟乙酸(61ul，0.8mmol)加入到(2S，4R)-1-[3-(叔丁氧基 羰基-甲基-肼叉)-硫代丁酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯(90mg，160umol)在二氯甲烷(0.3ml)中的溶液中。将混合物在环境温度 搅拌72h。加入冰水/10％碳酸钠水溶液1/1和iPrOAc并且分离各层。 水层用iPrOAc再萃取4次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤并且 用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到棕色油状物，其用制备型薄层 色谱(硅胶，iPrOAc)纯化，获得标题化合物(20mg，46umol；29％)，为黄色 固体。MS(ESI)：m/z＝432.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑 -3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂 化，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝418.2[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3- 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝482.1[M+H]⁺。

实施例301

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯磺酰 基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例290制备标题化合物，使用实施例145(20mg)作为原料 并且在70℃搅拌48h，得到6mg(25％)的灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝ 612.2[M+H]⁺。

实施例302

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环戊烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-(4-氯苯基)-1环戊烷甲酸(46mg)，类似于实 施例239制备标题化合物，得到47mg(43％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝ 658.2[M+H]⁺。

实施例303

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-苯基-环己烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-苯基-1-环己烷甲酸(43mg)，类似于实施例 239制备标题化合物，得到15mg(14％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝638.2 [M+H]⁺。

实施例304

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-对甲苯基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例273(200mg)和在四氢呋喃中的三甲基环三硼氧烷(50％ w/w，104mg)，类似于实施例288制备标题化合物，得到12mg(7％)的无色 油状物。MS(ESI)：m/z＝608.1[M-H]^-。

实施例305

(R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例145(60mg)作为原料，在合成实施例290过程中作为副产 物获得标题化合物，得到9mg(10％)的淡棕色固体。MS(ESI)：m/z＝588.1 [M+H]⁺。

实施例306

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-[4-(2，2，2-三氟-乙 氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在氩气氛下将2，2，2-三氟乙醇(2.2ul，29umol)和碳酸铯(9mg，29umol) 加入到(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(15mg，24umol；实 施例267c)在N，N-二甲基乙酰胺(0.2ml)中的溶液中。将混合物在环境温度 搅拌12h并且在40℃搅拌5h。加入冰水/0.1N HCl水溶液1/1和 iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用冰 水/盐水1/1洗涤并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到黄色油 状物，其用制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，获得标题化合物(7 mg，9.9umol；44％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝710.1[M+H]⁺。

实施例307

(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与(四氢吡 喃-4-基)肼盐酸盐(CAS Reg.No.194543-22-1)反应，得到标题化合物，为 橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝502.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃 -4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧 化锂存在下皂化，得到标题化合物，为橙色油状物。

c)(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃 -4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环 丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反 应，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝552.3[M+H]⁺。

实施例308

(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

类似于实施例306中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例208c)用2，2，2-三氟乙醇 和碳酸铯处理，得到标题化合物和原料的混合物，为黄色油状物。MS(ESI)： m/z＝436.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2- 甲酸甲酯

类似于实施例253a中所述的程序，将含有(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟 -乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯用三 氟乙酸在二氯甲烷中处理，得到标题化合物和(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝ 436.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯 磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使含有(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟 甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合 物和(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲 酸甲酯的混合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝520.2[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

在氩气氛下将拉韦松试剂(39mg，106umol；CAS Reg.No.19172-47-5) 和异丙基肼盐酸盐(12mg，106umol；CAS Reg.No.16726-41-3)加入到 (2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰 基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代- 丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(50mg，96umol)在四氢呋喃(2.9ml)和吡啶(0.1 ml)中的溶液。将混合物在55℃搅拌16h并且在环境温度另外搅拌48h。 加入冰水/0.1N HCl水溶液1/1和iPrOAc并且分离各层。水层用 iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用冰水/10％碳酸钠水溶液，冰水/ 盐水1/1洗涤并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物， 其用制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，获得标题化合物和 (2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)- 吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物(39mg，70umol；73％)，为无色油状物。MS (ESI)：m/z＝558.2[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例306中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和 (2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物用2，2，2-三氟乙醇和碳酸铯 处理，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3- 基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯的 混合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 甲酯和(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下 皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝544.2[M+H]⁺。

g)(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 和(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2- 三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过制备 型薄层色谱(硅胶，iPrOAc)纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS (ESI)：m/z＝608.2[M+H]⁺。

实施例309

(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸 和(2R，4R)-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2- 三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸的混合物(实施例308f)与1-氨基-环丙 烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 在通过制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc)纯化后得到标题化合物，为无色油状 物。MS(ESI)：m/z＝608.3[M+H]⁺。

实施例310

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-(4-三氟甲基)苯基环丙烷甲酸(48mg)，类 似于实施例239制备标题化合物，得到119mg(98％)的白色泡沫。MS(ESI)： m/z＝664.1[M+H]⁺。

实施例311

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-三氟甲基-苯基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-(3-三氟甲基)苯基环丙烷甲酸(48mg)，类 似于实施例239制备标题化合物，得到112mg(93％)的白色泡沫。MS(ESI)： m/z＝664.1[M+H]⁺。

实施例312

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例144(1.8g)作为原料，类似于实施例215制备标题化合物， 得到1.8g(68％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]⁺。

实施例313

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

将游离碱形式的实施例42(70mg)溶解在THF(4mL)中。加入2-萘磺 酰氯(54mg)和许尼希碱(70μL)。将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物 蒸发至干燥并且用制备型HPLC纯化，得到92mg(85％)的标题化合物， 为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝544.2[M+H]⁺。

实施例314

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环己烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-(4-氯苯基)-1-环己烷甲酸(50mg)，类似于 实施例239制备标题化合物，得到17mg(15％)的无色胶状物。MS(ESI)： m/z＝670.3[M-H]^-。

实施例315

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

类似于实施例313制备标题化合物，使用CH₂Cl₂(2mL)代替THF作 为溶剂，得到91mg(87％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝528.1[M+H]⁺。

实施例316

(2S，4R)-1-(联苯-4-磺酰基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

类似于实施例315制备标题化合物，得到54mg(48％)的白色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝570.2[M+H]⁺。

实施例317

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与哒嗪-3- 基-肼(CAS Reg.No.40972-16-5)反应，得到标题化合物，为无色油状物。 MS(ESI)：m/z＝496.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂 存在下皂化。将反应混合物干燥，得到其锂盐形式的标题化合物，为黄色 固体。MS(ESI)：m/z＝482.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哒嗪-3-基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝546.3[M+H]⁺。

实施例318

(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2- 三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192f)和(2R，4R)-1-(3-氧 代-丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物与拉韦 松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和环己基肼盐酸盐(CAS Reg.No. 24214-73-1)反应，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑 -3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为棕色油状 物。MS(ESI)：m/z＝500.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(2-环 己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯 的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-环己基 -5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物， 为无色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

c)(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-环己基 -5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物 与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和 DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为 无色油状物。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]⁺。

实施例319

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，将(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)和 (2R，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯的混合物与苄基肼二盐酸盐(CAS Reg.No.20570-96-1)反应，得到标题 化合物和(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝508.2 [M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(2-苄基 -5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混 合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为橙色 油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝492.3 [M-H]^-。

c)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨 基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在 下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。 MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]⁺。

实施例320

(2R，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环己基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-环己基 -5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物 与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和 DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为 无色油状物。MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]⁺。

实施例321

(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-苄基-5-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨 基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在 下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。 MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]⁺。

实施例322

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2- 三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192f)和(2R，4R)-1-(3-氧代 -丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物与拉韦松 试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No. 158001-21-9)反应，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑 -3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为白色固 体。MS(ESI)：m/z＝472.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(2-环 丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯 的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-环丁基 -5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物， 为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝456.1 [M-H]^-。

c)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-环丁基 -5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物 与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和 DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为 黄色固体。MS(ESI)：m/z＝522.3[M+H]⁺。

实施例323

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-唑-5-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例315制备标题化合物，得到60mg(54％)的白色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝570.2[M+H]⁺。

实施例324

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和 1-甲基哌嗪(40μL)。将反应混合物在25℃搅拌24h。反应不完全。因此， 加入另外的1-甲基哌嗪(40μL，2.0eq.)并且将混合物在25℃搅拌24h。反 应仍未完全。加入另外的1-甲基哌嗪(40μL，2.0eq.)并且将混合物在25℃ 搅拌24h。如LC-MS分析显示，反应完全。将反应混合物用制备型HPLC 纯化，得到标题化合物(104mg，91％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝630.1 [M+H]⁺。

实施例325

(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和 咪唑(25mg)。将反应混合物在25℃搅拌24h。反应混合物只含原料。因 此加入另外的咪唑(25mg，2.0eq.)并且将混合物在80℃搅拌24h。反应仍 未完全。加入另外的咪唑(50mg，4.0eq.)并且将混合物在80℃搅拌3d。 如LC-MS分析显示，反应完全。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得 到标题化合物(51mg，47％)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝598.2[M+H]⁺。

实施例326

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例325制备标题化合物，得到67mg(60％)的白色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝612.2[M+H]⁺。

实施例327

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例312(50mg)溶解在DMA(2mL)中。加入碳酸铯(59mg)和吡 唑(12mg)。将反应混合物在微波炉中于80℃搅拌30min。将反应混合物 用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，59％)，为白色泡沫。MS (ESI)：m/z＝598.2[M+H]⁺。

实施例328

(2S，4R)-4-(4-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和 氮杂环丁烷(20μL)。将反应混合物在25℃搅拌2h。之后，加入另外的氮 杂环丁烷(20μL，2.0eq.)并且将混合物在40℃搅拌24h。将反应混合物用 制备型HPLC纯化，得到标题化合物(90mg，84％)，为白色泡沫。MS(ESI)： m/z＝587.1[M+H]⁺。

实施例329

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙 烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例328制备标题化合物，得到80mg(65％)的白色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝672.2[M+H]⁺。

实施例330

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙 烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和 1-环丙基哌嗪二盐酸盐(72mg)。将反应混合物在25℃搅拌2h。之后，加 入另外的1-环丙基哌嗪二盐酸盐(72mg，2.0eq.)和许尼希碱(60μL)并且将 混合物在80℃搅拌24h。之后，再次加入另外的1-环丙基哌嗪二盐酸盐 (72mg，2.0eq.)和许尼希碱(60μL)并且将混合物在80℃搅拌24h。将反应 混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(68mg，57％)，为淡棕色泡 沫。MS(ESI)：m/z＝656.2[M+H]⁺。

实施例331

(2S，4R)-1-[1-(3-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-(3-氯苯基)-1-环丙烷甲酸(39mg)，类似于实 施例239制备标题化合物，得到94mg(90％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝ 630.0[M+H]⁺。

实施例332

(2S，4R)-1-[1-(3-溴-苯基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(200mg)和1-(3-溴苯基)-环丙烷甲酸(128mg)，类似于 实施例239制备标题化合物，得到238mg(80％)的白色固体。MS(ESI)：m/z ＝698.0[M+Na]⁺。

实施例333

(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)和 (2R，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯的混合物与3-甲氧基苯基肼盐酸盐(CAS Reg.No.39232-91-2)反应，得 到标题化合物和(2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2- 三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为橙色油状物。MS (ESI)：m/z＝524.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5- 甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和 (2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物 和(2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为橙色固体，将其不经进一步纯化地用于 下一步骤。MS(ESI)：m/z＝510.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5- 甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和 (2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯 化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝574.2[M+H]⁺。

实施例334

(2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5- 甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和 (2R，4R)-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物(实施例333b)与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性 制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝ 574.3[M+H]⁺。

实施例335

(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2- 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

将氟化钾(26mg，445umol)和三乙胺(62ul，445umol)加入到 (2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(50mg，148umol；如 在实施例192e中对相应的(2S，4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸乙酯所述制备)和2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(31mg，163umol；CAS Reg.No.53645-98-0)在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液中。将反应混合 物在微波炉中加热到120℃90min。加入冰水/0.1N HCl水溶液1/1和 iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次，将合并的有机层用冰 水/盐水1/1洗涤并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化 合物，为黄色固体(50mg，102umol；69％)，其对于用于下一反应步骤足 够纯。MS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2- 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在 下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝476.0[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2- 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲 腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得 到标题化合物，为红色固体。

MS(ESI)：m/z＝540.2[M+H]⁺。

实施例336

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-异丙基-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙 烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例312(50mg)溶解在DMA(2mL)中。加入碳酸铯(59mg)和2- 异丙基-咪唑(20mg)。将反应混合物在微波炉中于80℃搅拌30min。将反 应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，59％)，为淡棕色 固体。MS(ESI)：m/z＝642.2[M+H]⁺。

实施例337

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)和 (2R，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯的混合物与2-苯乙基-肼硫酸盐(CAS Reg.No.56-51-4)反应，得到标题化 合物和(2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝522.3 [M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(5-甲 基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯 的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(5-甲基-2- 苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物， 为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

c)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(5-甲基-2- 苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物 与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和 DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为 无色油状物。MS(ESI)：m/z＝572.3[M+H]⁺。

实施例338

(2R，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(5-甲基-2- 苯乙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物 (实施例337b)与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在 HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化 合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝572.3[M+H]⁺。

实施例339

(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与叔丁基 肼盐酸盐(CAS Reg.No.7400-27-3)反应，得到标题化合物，为棕色固体。 MS(ESI)：m/z＝474.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在 下皂化，得到标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于下一 步骤。MS(ESI)：m/z＝458.1[M-H]^-。

c)(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-叔丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈 盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到 标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝524.3[M+H]⁺。

实施例340

(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2- 三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192f)和(2R，4R)-1-(3-氧代 -丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物与拉韦松 试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和(2-甲基丙基)-肼4-甲基苯磺酸盐(CAS Reg.No.112306-59-9)反应，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为 黄色固体。MS(ESI)：m/z＝474.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和(2R，4R)-1-(2-异 丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯 的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物和(2R，4R)-1-(2-异丁基 -5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物， 为无色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝ 460.4[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-异丁基 -5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物 与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和 DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为 黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝524.2[M+H]⁺。

实施例341

(2R，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-异丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-异丁基 -5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物 与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和 DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为 黄色固体。MS(ESI)：m/z＝524.2[M+H]⁺。

实施例342

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例312(50mg)溶解在DMA(2mL)中。加入碳酸铯(59mg)和2- 甲氧基乙醇(14μL)。在25℃搅拌反应混合物96h。将反应混合物用制备 型HPLC纯化，得到标题化合物(22mg，40％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z ＝606.2[M+H]⁺。

实施例343

1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)1-(2-溴-乙硫基)-2-三氟甲基-苯

向搅拌着的2-(三氟甲基)苯硫酚(2.96ml，22mmol；CAS Reg.No. 13333-97-6)在DMF(65ml)中的溶液中加入1，2-二溴乙烷(9.67ml，112 mmol)和碳酸钾(3.41g，25mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2h 30 min。加入AcOEt(30ml)和水(30ml)并且分离各层。水层用AcOEt(3x 20 ml)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减 压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物(6.0g，22mmol；定量)， 其对于用于下一步骤足够纯。

b)1-(2-溴-乙基磺酰基)-2-三氟甲基-苯

向搅拌着的1-(2-溴-乙硫基)-2-三氟甲基-苯(6.0g，22mmol)在二氯甲 烷(50ml)中的溶液中加入MCPBA(9.68g，56mmol)，分四份加入，历时8 min。将反应混合物在环境温度搅拌12h并且过滤以除去固体。将滤液用 二氯甲烷(50ml)稀释，加入1M碳酸钠水溶液(30ml)并且分离各层。水层 用二氯甲烷(70ml)再萃取2次。将合并的萃取物用水(50ml)洗涤，用硫酸 钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(5.4 g，19mmol；84％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

c)1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯

向搅拌着的1-(2-溴-乙基磺酰基)-2-三氟甲基-苯(5.4g，19mmol)在二 氯甲烷(50ml)中的溶液中加入三乙胺(4.66ml，34mmol)。将反应混合物在 回流条件下加热到50℃12h。在减压下除去溶剂并且将残余物用柱色谱 (硅胶，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(3.68g，16mmol；69％)，为灰 白色半固体。MS(ESI)：m/z＝254.1[M+NH₄]⁺。

d)1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

在氩气氛下将低聚甲醛(74mg，2.4mmol)加入(联苯-2-基氨基)-乙酸 乙酯(125mg，490umol；CAS Reg.No.39950-19-1)在甲苯(9ml)中的溶液 中。将混合物在环境温度搅拌1h。加入1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(231 mg，979umol)在甲苯(1ml)和乙酸(10ul，98umol)中的溶液并且将反应混 合物在回流条件下加热到120℃12h。在减压下除去溶剂并且通过柱色谱 (硅胶，EtOAc/庚烷)纯化，获得标题化合物(47mg，93umol；19％)，为无 色油状物。MS(ESI)：m/z＝504.1[M+H]⁺。

e)1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为 白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS (ESI)：m/z＝476.1 [M+H]⁺。

f)1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使1-联苯-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固 体。MS(ESI)：m/z＝540.4[M+H]⁺。

实施例344

(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)4-氟-2-三氟甲基-苯硫酚的合成

在氮气气氛下将4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰氯(2g)溶解在1，4-二烷(12 mL)和水(3mL)中。加入三-(2-羧基乙基)膦盐酸盐(8.73g)并且将混合物在 回流下搅拌6h。将反应混合物冷却至25℃并且加入水(20mL)。产物用 CH₂Cl₂(20mL)萃取3次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发至 干燥，得到标题化合物(l.27g，85％)，为无色液体。MS(ESI)：m/z＝194.9 [M-H]^-。

b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

类似于实施例207制备标题化合物，使用实施例344a)作为原料，得 到16mg(13％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝488.3[M+H]⁺。

实施例345

1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

类似于实施例343d中所述的程序，使(萘-1-基氨基)-乙酸乙酯(CAS Reg.No.107456-67-7)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例 243c)反应，得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝478.2 [M+H]⁺。

b)1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为灰 白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝450.1 [M+H]⁺。

c)1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使1-萘-1-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4) 在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)： m/z＝514.5[M+H]⁺。

实施例346

(2S，4R)-1-[2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-甲酸乙酯

在-60℃向乙基-4-溴苯甲酰基甲酸酯(940mg)和2-氯乙醇(0.360mL) 在二甲基甲酰胺∶四氢呋喃的2∶1混合物(2.1mL)中的溶液中滴加叔丁醇钾 (0.597mg)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将反应混合物在-60℃搅拌 4h，然后使其温热到室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物在氯化铵水溶 液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗 涤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为 无色液体(616mg；58％)。MS(ESI)：m/z＝300.8[M+H]⁺。

b)2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-甲酸

向2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-甲酸乙酯(实施例346a)，300mg)在四 氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液中分两份加入氢氧化锂(41mg)。将反应 混合物在室温搅拌2天然后真空浓缩。将残余物用盐酸水溶液(0.1N)酸化到 pH＝1并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 过滤并在真空中蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(225mg；66％)。 MS(ESI)：m/z＝271.1[M-H]^-。

c)(2S，4R)-1-[2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三 氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环-2-甲酸(实施例 346b)；68mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到39mg(30％)的白 色固体。MS(ESI)：m/z＝708.0[M+H]⁺。

实施例347

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-1-基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-萘-1-基-环丙烷甲酸(CAS# [124276-38-6]；42mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到53mg(49 ％)的黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝646.14[M+H]⁺。

实施例348

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(1-萘-2-基-环丙烷羰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-萘-2-基-环丙烷甲酸(CAS#[623583-91-5]； 42mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到70mg(65％)的黄色油状 物。MS(ESI)：m/z＝646.14[M+H]⁺。

实施例349

(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙 烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例312(100mg)溶解在乙腈(4mL)中。加入许尼希碱(60μL)和 5-氮杂苯并咪唑(43mg)。将反应混合物在25℃搅拌2h。之后，加入另外 的5-氮杂苯并咪唑(43mg，2.0eq.)并且将混合物在25℃搅拌24h。之后， 再次加入另外的5-氮杂苯并咪唑(43mg，2.0eq.)并且将混合物在25℃搅拌 24h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7mg，6％)， 为白色固体。MS(ESI)：m/z＝649.3[M+H]⁺。

实施例350

(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙 烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例349过程中作为副产物获得标题化合物，得到16mg(14 ％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝649.3[M+H]⁺。

实施例351

(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三 氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与(2，6-二甲 基-吡啶-4-基)-肼盐酸盐(CAS Reg.No.1187853-32-2)反应，得到标题化合 物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝523.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三 氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶 -4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯 在氢氧化锂存在下皂化。将反应混合物干燥，得到其锂盐形式的标题化合 物，为红色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝ 509.3[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三 氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4- 基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨 基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在 下反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝573.2[M+H]⁺。

实施例352

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)与喹啉-4- 基-肼盐酸盐(CAS Reg.No.68500-41-4)反应，得到标题化合物，为橙色油 状物。MS(ESI)：m/z＝545.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂 存在下皂化，得到标题化合物，为红色固体，将其不经进一步纯化地用于 下一步骤。

c)(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-甲基-2-喹啉-4-基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝595.4[M+H]⁺。

实施例353

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与环丁基肼盐酸盐 (CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS (ESI)：m/z＝438.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2- 环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化， 得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。 MS(ESI)：m/z＝424.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2- 环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝488.4[M+H]⁺。

实施例354

4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

a)4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

类似于实施例343d中所述的程序，使(3-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸乙 酯(CAS Reg.No.2445-84-3)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实 施例243c)反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝496.3 [M+H]⁺。

b)4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3- 三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合 物，为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝ 468.1[M+H]⁺。

c)4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-三 氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固 体。MS(ESI)：m/z＝532.0[M+H]⁺。

实施例355

1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

a)1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

类似于实施例343d中所述的程序，使(2-叔丁基-苯基氨基)-乙酸乙酯 (CAS Reg.No.959563-17-8)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实 施例243c)反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝484.4 [M+H]⁺。

b)1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合 物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z ＝456.2[M+H]⁺。

c)1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使1-(2-叔丁基-苯基)-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固 体。MS(ESI)：m/z＝520.2[M+H]⁺。

实施例356

(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192g)和 (2R，4R)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯的混合物与N-(3-肼基-苯基)-乙酰胺盐酸盐(CAS Reg.No.1187369-44-3) 反应，得到标题化合物和(2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡 唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物，为黄色固 体。MS(ESI)：m/z＝551.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯 基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和 (2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的混合物在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化 合物和(2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物，为橙色固体，将其不经进一步纯 化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝537.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯 基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和 (2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg. No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC 纯化后得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝601.4[M+H]⁺。

实施例357

(2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯 基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和 (2R，4R)-1-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg. No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在通过手性制备型HPLC 纯化后得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝601.3[M+H]⁺。

实施例358

1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺

a)1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

类似于实施例343d中所述的程序，使(3-氰基-苯基氨基)-乙酸乙酯 (CAS Reg.No.92316-76-2)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实 施例243c)反应，得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝453.1 [M+H]⁺。

b)1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物， 为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝ 425.1[M+H]⁺。

c)1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-氰基-苯基)-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固 体。MS(ESI)：m/z＝489.3[M+H]⁺。

实施例359

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与2-苯乙基-肼硫酸盐 (CAS Reg.No.56-51-4)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)： m/z＝488.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5- 甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化， 得到标题化合物，为棕色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。 MS(ESI)：m/z＝472.2[M-H]^-。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5- 甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝538.4[M+H]⁺。

实施例360

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例43(100mg)悬浮在DMF(1.5mL)中。向该悬浮液中加入 HATU(196mg)，许尼希碱(90μL)和1-(4-氯苯基)-1-环丁烷甲酸(71mg)。 反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到 标题化合物(85mg；57％)，为无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝580.3 [M+H]⁺。

实施例361

(2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例360制备标题化合物，使用1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷甲 酸(CAS 854267-90-6)作为原料，得到75mg(51％)的无色无定形物。MS (ESI)：m/z＝567.3[M+H]⁺。

实施例362

1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

a)1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

类似于实施例343d中所述的程序，使(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙酸乙酯 (CAS Reg.No.1153226-50-6)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯 (实施例243c)反应，得到标题化合物。

b)1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合 物，为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝ 408.4[M+H]⁺。

c)1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色泡 沫。MS(ESI)：m/z＝472.3[M+H]⁺。

实施例363

(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192e)与3-环丙基-3-氧代-丙酸叔丁酯(CAS Reg.No.134302-07-1)反应，得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z ＝448.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-丙 酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和4-(三氟甲基)苯肼(CAS Reg.No.368-90-1)反应，得 到标题化合物，为黄色油状物。

c)(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟 甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在 氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯 化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝574.3[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲 基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基- 环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下 反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝638.2[M+H]⁺。

实施例364

4-[2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]- 哌啶-1-甲酸叔丁酯

a)4-[2-乙氧基羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲 酸叔丁酯

类似于实施例343d中所述的程序，使4-(乙氧基羰基甲基-氨基)-哌啶 -1-甲酸叔丁酯(CAS Reg.No.177276-49-2)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2- 三氟甲基-苯(实施例243c)反应，得到标题化合物。

b)4-[2-羧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁 酯

类似于实施例253e中所述的程序，将4-[2-乙氧基羰基-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氢氧化锂存在下皂化，得到 标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS (ESI)：m/z＝507.3[M+H]⁺。

c)4-[2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷 -1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例237中所述的程序，使4-[2-羧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物， 为白色固体。MS(ESI)：m/z＝571.3[M+H]⁺。

实施例365

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例173(50mg)和1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲醛(CAS#100845-90-7； 22mg)悬浮在四氢呋喃(1.2mL)中并且在80℃搅拌1h。将反应混合物冷却 到室温，然后加入乙酰氧基硼氢化钠(52mg)并且将反应混合物在80℃搅拌 20h。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用 乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将粗制的混 合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(40 mg；59％)。MS(ESI)：m/z＝616.1[M+H]⁺。

实施例366

(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-(5-三氟甲基 -[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例211 a)与2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(CAS Reg.No.53645-98-0)在振荡反应 器中于55℃反应12h，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝ 638.1[M+H]⁺。

实施例367

1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

a)1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙 酯

类似于实施例343d中所述的程序，使(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酸 乙酯(CAS Reg.No.1021237-80-8)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基- 苯(实施例243c)反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝ 512.3[M+H]⁺。

b)1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三 氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化 合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z ＝484.2[M+H]⁺。

c)1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固 体。MS(ESI)：m/z＝548.2[M+H]⁺。

实施例368

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例312制备标题化合物，得到2.1g(52％)的白色固体。 MS(ESI)：m/z＝551.2[M+H]⁺。

实施例369

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环 丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物

在25℃将实施例368(100mg)溶解在ACN(1.5mL)中。将1-甲基哌 嗪(0.04mL)和许尼希碱(0.06mL)加入到获得的溶液中。将反应混合物在 25℃搅拌96h。之后，向反应混合物中加入另外的1-甲基-哌嗪(0.01mL) 并且在25℃搅拌18h。然后将混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化 合物(101mg；84％)，为无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝631.3[M+H]⁺。

实施例370

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物

类似于实施例369制备标题化合物，得到76mg(63％)的无色无定形 物。MS(ESI)：m/z＝659.3[M+H]⁺。

实施例371

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物

类似于实施例369制备标题化合物，得到117mg(96％)的无色无定形 物。MS(ESI)：m/z＝673.4[M+H]⁺。

实施例372

(2S，4R)-4-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}-1-[1-(6-氯-吡 啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合 物

类似于实施例369制备标题化合物，得到86mg(66％)的无色无定形 物。MS(ESI)：m/z＝675.3[M+H]⁺。

实施例373

(2S，4R)-4-((S)-2-氯-4-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯- 吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复 合物

类似于实施例369制备标题化合物，得到108mg(91％)的无色无定形 物。MS(ESI)：m/z＝657.3[M+H]⁺。

实施例374

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)- 环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；与甲酸的复合物

类似于实施例369制备标题化合物，得到78mg(65％)的无色无定形 物。MS(ESI)：m/z＝657.3[M+H]⁺。

实施例375

(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)- 吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例171)用三氟乙酸在二氯甲烷 中处理，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝322.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝406.3[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)- 吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂(CAS Reg.No. 19172-47-5)和环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题 化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝456.2[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑 -3-基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在 下皂化，得到标题化合物，为棕色油状物，将其不经进一步纯化地用于下 一步骤。

e)(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3- 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰 基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲 腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得 到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝518.2[M+H]⁺。

实施例376

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例375b)与拉韦松试剂 (CAS Reg.No.19172-47-5)和苄基肼二盐酸盐(CAS Reg.No.20570-96-1)反 应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝492.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂 化，得到标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。 MS(ESI)：m/z＝490.3[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈 盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到 标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝554.4[M+H]⁺。

实施例377

(R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺 酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在25℃将实施例368(80mg)溶解在DMF(1.0mL)中。将2，2，2-三氟 乙醇(0.020mL)和碳酸铯(95mg)加入到该溶液中。反应混合物在25℃搅拌 96h。然后将混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(59mg；64％)， 为无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝631.2[M+H]⁺。

实施例378

(R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷 羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例377制备标题化合物，得到62mg(70％)的无色无定形 物。MS(ESI)：m/z＝607.3[M+H]⁺。

实施例379

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与苄基肼二盐酸盐 (CAS Reg.No.20570-96-1)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)： m/z＝474.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得 到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。 MS(ESI)：m/z＝460.3[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝524.3[M+H]⁺。

实施例380

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在25℃将实施例368(80mg)溶解在DMA(2.0mL)中。将吡唑(18mg) 和碳酸铯(95mg)加入到该溶液中。将反应混合物在微波炉中于100℃搅拌 30min。向悬浮液中加入另外的吡唑(0.2eq.)并且将混合物在微波炉中于 100℃加热30min两次。然后将混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化 合物(31mg；36％)，为无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝599.2[M+H]⁺。

实施例381

(2S，4R)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例380制备标题化合物，得到42mg(45％)的无色无定形 物。MS(ESI)：m/z＝645.1[M+H]⁺。

实施例382

(2S，4R)-4-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷羰 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在25℃将实施例368(80mg)溶解在乙腈(1.0mL)中。将咪唑(20mg) 和许尼希碱(0.05mL)加入到所得溶液中。反应混合物在25℃搅拌96h。 然后将混合物在90℃再搅拌72h。然后将混合物用制备型HPLC纯化， 得到标题化合物(31mg；36％)，为无定形无色固体。MS(ESI)：m/z＝599.2 [M+H]⁺。

实施例383

(6R，7aS)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

a)(6R，7aR)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸甲 酯

将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(380mg)溶解在 THF(10mL)中。加入甲醛(120μL；36.5％水溶液)，丙烯腈(80μL)和TFA (10μL)。反应混合物在65℃搅拌12h。将反应混合物用制备型HPLC纯 化，得到标题化合物(差向异构体的混合物；130mg；28％)，为淡棕色粘 稠油状物。MS(ESI)：m/z＝387.1[M+H]⁺。

b)(6R，7aR)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸

将实施例383a)(125mg)和氢氧化锂(13mg)溶解在THF/水(7mL；4∶1) 中。反应混合物在25℃搅拌18h。然后将反应混合物用0.5N HCl水溶液 调节到pH 3并且用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用盐水洗涤。将合并的有 机层用Na₂SO₄干燥，滤出并蒸发至干燥，得到实施例383b)(101mg，84 ％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝371.0[M-H]^-。

c)(6R，7aS)-6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-氰基-四氢-吡咯里嗪-7a-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

将实施例383b)(101mg)，HATU(206mg)和1-氨基-1-环丙烷甲腈盐酸 盐(39mg)溶解在乙腈(7mL)中。加入许尼希碱(60μL)并且将反应混合物在 25℃搅拌20h。蒸发溶剂，将残余物溶解在AcOEt(15mL)中并且用10％ Na₂CO₃水溶液，0.5N HCl水溶液和盐水萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，滤 出并蒸发至干燥。将标题化合物用制备型HPLC纯化，得到38mg(32％) 的无色固体。MS(ESI)：m/z＝437.1[M+H]⁺。

实施例384

(2S，4R)-1-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三 氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(75mg)和1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷甲酸 (CAS#[862574-89-8]；41mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到 105mg(99％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝640.11[M+H]⁺。

实施例385

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)- 吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例375c)在 氢氧化锂存在下皂化，避免甲醇作为共溶剂，得到标题化合物，为黄色油 状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝442.2 [M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲 腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得 到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝506.2[M+H]⁺。

实施例386

(2S，4R)-1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(37mg)和3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-甲酸(19mg)，类似于 实施例239制备标题化合物，得到47mg(93％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z ＝616.16[M+H]⁺。

实施例387

(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯

在合成实施例124过程中作为副产物获得标题化合物，得到18％的灰 白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝484.1[M+H]⁺。

实施例388

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例208c)用三氟乙酸在 二氯甲烷中处理，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝356.1 [M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例253a中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯用三氟乙酸在二氯甲烷中处 理，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2- 甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为 黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标 题化合物，为棕色固体。

e)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与环丁基肼盐酸盐 (CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS (ESI)：m/z＝490.1[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂 存在下皂化，避免甲醇作为共溶剂，得到标题化合物，为黄色泡沫，将其 不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝476.2[M+H]⁺。

g)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝540.2[M+H]⁺。

实施例389

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟 甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在氩气氛下将1-甲基哌嗪(10ul，116umol；CAS Reg.No.109-01-3)和 DIEA(20ul，93umol)加入到(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3- 基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(25 mg，46umol；实施例388g)在乙腈(400ul)中的溶液中。将反应混合物在环 境温度搅拌72h，在减压下除去溶剂并将残余物用制备型HPLC纯化，得 到标题化合物(14mg，23umol；49％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝618.2 [M-H]^-。

实施例390

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-萘-1-基-[1，3]二氧戊 环-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-甲酸乙酯

使用乙基-2-(1-萘基)乙醛酸酯(500mg)，类似于实施例346a)制备标题 化合物，得到439mg(77％)的无色液体。MS(ESI)：m/z＝199[M-CO₂Et]⁺。

b)2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-甲酸

使用2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-甲酸乙酯(400mg)，类似于实施例346b) 制备标题化合物，得到331mg(92％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝243.07 [M-H]^-。

c)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-萘-1-基-[1，3] 二氧戊环-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例173(50mg)和2-萘-1-基-[1，3]二氧戊环-2-甲酸(实施例 390b)，32mg)，类似于实施例239制备标题化合物，得到55mg(73％)的白 色固体。MS(ESI)：m/z＝678.13[M+H]⁺。

实施例391

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在氩气氛下将2，2，2，-三氟乙醇(10ul，137umol；CAS Reg.No.75-89-8 99)和碳酸铯(45mg，137umol)加入到(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑 -3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺 (37mg，69umol；实施例388g)在DMF(500ul)中的溶液中。将反应混合 物在环境温度搅拌72h并且在冰水/盐水1/1和iPrOAC之间分配。分 离各层，水层用iPrOAc再萃取一次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1 洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色泡沫，其用 制备型手性HPLC纯化，得到标题化合物(13mg，21umol；31％)，为无色 泡沫。MS(ESI)：m/z＝620.2[M+H]⁺。

实施例392

(2R，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在氩气氛下将2，2，2，-三氟乙醇(10ul，137umol；CAS Reg.No.75-89-8 99)和碳酸铯(45mg，137umol)加入到(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑 -3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺 (37mg，69umol；实施例388g)在DMF(500ul)中的溶液中。将反应混合 物在环境温度搅拌72h并且在冰水/盐水1/1和iPrOAC之间分配。分 离各层，水层用iPrOAc再萃取一次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1 洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色泡沫，其用 制备型手性HPLC纯化，得到标题化合物(6mg，10umol；14％)，为无色 油状物。MS(ESI)：m/z＝620.2[M+H]⁺。

实施例393

(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)2，2-二甲基-5-(四氢-吡喃-4-羰基)-[1，3]二烷-4，6-二酮

在氩气氛下将吡啶(1.26ml，16mmol)加入到冰冷的2，2-二甲基-[1，3]二 烷-4，6-二酮(750mg，5mmol；CAS Reg.No.2033-24-1)在二氯甲烷(5.3ml) 中的溶液中。在30min内滴加四氢-吡喃-4-羰基氯(1g，7mmol；CAS Reg. No.40191-32-0)，同时将温度保持在0℃。将混合物在0℃搅拌2h，小 心加入1N HCl水溶液直至调节pH到1。加入二氯甲烷(25ml)并且分离各 层。水层用二氯甲烷(2 x 25ml)再萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.24g，5 mmol；93％)，为黄色油状物，其对于用于下一反应步骤足够纯。MS(ESI)： m/z＝255.1[M-H]^-。

b)3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸叔丁酯

将叔丁醇(600ul，6mmol)加入到2，2-二甲基-5-(四氢-吡喃-4-羰基)-[1，3] 二烷-4，6-二酮(1.1g，4mmol)在甲苯(9.6ml)中的溶液中。将反应混合物 在回流条件下加热6h并且在冰水/盐水1/1和iPrOAC之间分配。分离 各层，水层用iPrOAc再萃取一次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1 洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(891 mg，3.9mmol；91％)，为棕色油状物，其对于用于下一反应步骤足够纯。 MS(EI)：m/z＝228[M]⁺。

c)(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192e)与3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸叔 丁酯反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝492.2[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-硫代丙酰基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃 -4-基)-丙酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂 反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝508.1[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃 -4-基)-硫代丙酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与甲基肼 (CAS Reg.No.60-34-4)反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z ＝502.2[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基- 苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃 -4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧 化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化 地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝488.3[M+H]⁺。

g)(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[1-甲基-5-(四氢-吡喃 -4-基)-1H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环 丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反 应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝552.2[M+H]⁺。

实施例394

(2S，4R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

a)1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

类似于实施例343d中所述的程序，使(3-氯-4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯 (CAS Reg.No.2344-98-1)与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施 例243c)反应，得到标题化合物，为灰白色固体。

b)1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合 物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

c)(2S，4R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2- 三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为立体异构体的 混合物，其用制备型手性HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体。 MS(EI)：m/z＝515[M]⁺。

实施例395

(2R，4S)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(2- 三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为立体异构体的 混合物，其用制备型手性HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体。 MS(ESI)：m/z＝516.1[M+H]⁺。

实施例396

(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H- 吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4- 基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例388d)与(四氢- 吡喃-4-基)-肼盐酸盐(CAS Reg.No.116312-69-7)反应，得到标题化合物， 为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝520.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4- 基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯 在氢氧化锂存在下皂化，避免甲醇作为共溶剂，得到标题化合物，为黄色 泡沫，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝506.1 [M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4- 基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基 -环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下 反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝570.3[M+H]⁺。

实施例397

(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-[3-氧代-3-(四氢-吡喃 -4-基)-硫代丙酰基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例 393d)与环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合 物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝542.4[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡 喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢 氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯 化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝528.3[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-环丁基-5-(四氢-吡喃 -4-基)-2H-吡唑-3-基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环 丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反 应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝592.3[M+H]⁺。

实施例398

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-硫代丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-丙 酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例363a)与拉韦松 试剂反应，得到标题化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝364.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-硫 代丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与环丁基肼盐酸盐 (CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。

c)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂 存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于 下一步骤。

d)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-环丙基 -2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝548.2[M+H]⁺。

实施例399

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯(实施例253a)与2-氯-5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑(CAS Reg. No.53645-98-0)在振荡反应器中于55℃反应12h，得到标题化合物，为 橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝456.0[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯 烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5- 三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化， 得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝442.0[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(5- 三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝506.0[M+H]⁺。

实施例400

(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-环丙基-3-氧代-硫 代丙酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例398a)与肼 盐酸盐(CAS Reg.No.2644-70-4)反应，得到标题化合物，为棕色油状物。

b)(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3- 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化， 得到标题化合物，为棕色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

c)(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(5-环丙基-2H-吡唑-3- 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝494.2[M+H]⁺。

实施例401

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺(实施例385b)与1-甲基哌嗪(CAS Reg.No.109-01-3)反应，得到标题化 合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝586.1[M+H]⁺。

实施例402

(2S，4R)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

a)(3-甲磺酰基-苯基氨基)-乙酸乙酯

在氩气氛下将0.5M的乙醛酸乙酯在甲苯中的溶液(0.95ml，5mmol； CAS Reg.No.924-44-7)和乙酸(0.4ml)加入到冰冷的3-(甲基磺酰基)苯胺 (500mg，2mmol；CAS Reg.No.5470-49-5)在甲醇(6.3ml)中的溶液中。在 10min内分3份加入氰基硼氢化钠(356mg，5mmol)。将反应混合物在0℃ 搅拌45min然后在环境温度搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰水(100ml) 上。加入iPrOAc(100ml)并且分离各层。水层用iPrOAc(100ml)再萃取一 次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤两次并且用硫酸钠干燥。在 过滤后，在减压下除去溶剂，得到粗制产物，为黄色泡沫，其用柱色谱(硅 胶，iPrOAc/正庚烷)纯化，获得标题化合物(350mg，1mmol；56％)，为白 色固体。MS(ESI)：m/z＝258.2[M+H]⁺。

b)1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯

类似于实施例343d中所述的程序，使(3-甲磺酰基-苯基氨基)-乙酸乙 酯与低聚甲醛和1-乙烯磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例243c)反应，得到标 题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝506.1[M+H]⁺。

c)1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合 物，为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝ 476.1[M-H]^-。

d)(2S，4R)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使1-(3-甲磺酰基-苯基)-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到1-(3-甲磺酰基-苯 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为立体 异构体的混合物，其用制备型手性HPLC纯化，获得标题化合物，为白色 固体。MS(ESI)：m/z＝542[M+H]⁺。

实施例403

(2S，4R)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基 -2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺(实施例396c)与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No. 288315-03-7)在乙腈中于55℃反应48h，得到标题化合物，为无色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝643.3[M+H]⁺。

实施例404

(2S，4R)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢- 吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺(实施例396c)与1-甲基哌嗪(CAS Reg.No.109-01-3)反应，得 到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝650.4[M+H]⁺。

实施例405

(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(如在实施例192e中对相应的(2S，4S)-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯所述的制备)与3，5-二氯-[1，2，4]噻二唑 (CAS Reg.No.2254-88-8)在振荡反应器中于55℃反应12h，得到标题化 合物，为橙色固体。MS(ESI)：m/z＝456.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5- 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化， 得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝442.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5- 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝506.0[M+H]⁺。

实施例406

4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯

a)4-{5-[(2S，4R)-2-甲氧基羰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1- 基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯

类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-1-(3-氧代-丁酰基)-4-(2- 三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例192f)与拉韦松试剂(CAS Reg.No.19172-47-5)和4-肼基-哌啶-1-甲酸苄酯(CAS Reg.No.280111-51-5) 反应，得到标题化合物，为黄色油状物。

b)4-{5-[(2S，4R)-2-羧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基 -吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯

类似于实施例253e中所述的程序，将4-{5-[(2S，4R)-2-甲氧基羰基 -4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄 酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z ＝619.4[M-H]^-。

c)4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯

类似于实施例237中所述的程序，使4-{5-[(2S，4R)-2-羧基-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸苄酯与1-氨基- 环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下 反应，得到标题化合物，为黄色胶状物。MS(ESI)：m/z＝685.2[M+H]⁺。

实施例407

(2S，4R)-1-(5-甲基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将10％碳载钯(5mg)加入到4-{5-[(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰 基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸 苄酯(12mg，18umol；实施例406c)在乙醇(1ml)中的溶液中。将反应混合 物置于氢气氛下并且在环境温度搅拌12h。在硅藻土填料上过滤后，使滤 液干燥，得到标题化合物(4.4mg，8umol；46％)，为白色固体。MS(ESI)： m/z＝551[M+H]⁺。

实施例408

(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(如在实施例192e中对相应的(2S，4S)-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯所述的制备)与2-氯-嘧啶(CAS Reg.No. 1722-12-9)在振荡反应器中于150℃反应48h，得到标题化合物，为黄色 油状物。MS(ESI)：m/z＝416.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合 物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝402.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-嘧啶-2-基-4-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色油 状物。MS(ESI)：m/z＝466.2[M+H]⁺。

实施例409

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-巯基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

在0℃向(2S，4R)-4-乙酰硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 (12.5g，41mmol；CAS Reg.No.188111-18-4)在MeOH(200ml)和二氯甲烷 (20ml)中的溶液中加入碳酸钾(5.7g，41.2mmol)。将得到的混合物在0℃ 搅拌1h。在原料消耗后，将溶剂蒸发。将残余物溶解在水中并且用EtOAc (2 x 200ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发， 得到粗制的标题化合物(9.5g，36.1mmol；88％)，其不经进一步纯化地用 于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝262.0[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-甲硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

向(2S，4R)-4-巯基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(9.5g，35.4 mmol)在MeOH(300ml)中的溶液中加入甲基碘(24ml，363.5mmol)和 NaHCO₃(3.4g，39.98mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h。在原料完 全消耗后，在减压下除去溶剂，得到粗制物，其通过柱色谱在硅胶(25-40％ EtOAc/己烷)上纯化，获得标题化合物，为白色固体(6.9g，24.4mmol；69 ％)。MS(ESI)：m/z＝276.4[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

向0℃的(2S，4R)-4-甲硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(6.6g， 23.96mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入MCPBA(20.7g，119.8mmol)并且 将混合物在25℃搅拌16h。过滤悬浮液；将滤液倾倒在冰/Na₂CO₃水溶 液上。分离有机层，水层用二氯甲烷(2x 150ml)萃取。将合并的有机层用 Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制物(9.7g)， 其通过柱色谱在硅胶(25-50％EtOAc/己烷)上纯化，获得标题化合物，为 白色固体(6.9g，22.4mmol；94％)。MS(ESI)：m/z＝308.2[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯2-甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄 色固体。MS(ESI)：m/z＝294.2[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4) 在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)： m/z＝358.4[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐

在0℃向(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯(500mg，1.39mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(0.5 ml，6.99mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌16h。在原料完全消耗后， 将反应混合物在真空中蒸发，得到粗制的标题化合物(500mg，1.39mmol； 定量)，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS：m/z＝258.0[M+H]⁺。

g)(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐与1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲酸(CAS Reg. No.72934-37-3)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色 固体。MS(ESI)：m/z＝436.2[M+H]⁺。

实施例410

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氯-1H-吲唑-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基 -环丙基)-酰胺

类似于实施例215制备标题化合物，得到26mg(17％)的无色无定形 物。MS(ESI)：m/z＝M+H 532.1[M+H]⁺。

实施例411

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[(R)-2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙酰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100 mg)作为原料，得到85mg(57.6％)的无色无定形物。MS(ESI)：m/z＝M+H 522.1[M+H]⁺。

实施例412

[(R)-2-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(150 mg)作为原料，得到91mg(52％)的无色无定形物。

MS(ESI)：m/z＝M+H 521.1(M-Boc)，M+H 621.3472.1[M+H]⁺。

实施例413

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷甲酸乙酯的合成

将2-(4-甲基噻唑-2-基)乙酸乙酯(1g，5.4mmol，Eq：1.00)溶解在DMF (5mL)中。加入1，2-二溴乙烷(1.62g，744μL，8.64mmol，Eq：1.60)和Cs₂CO₃(4.4g，13.5mmol，Eq：2.50)。将反应混合物在RT搅拌48h。将反应混合物 倾倒入0.5M HCl水溶液(100mL)中并且用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合 并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。粗制物用急骤色谱(硅胶，50g， 0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到1.14g(73.6％)的淡黄色液体。 MS(ESI)：m/z＝212.0[M+H]⁺。

b)1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环丙烷甲酸的合成

将实施例413a)(840mg，3.98mmol，Eq：1.00)溶解在THF(5mL)和水 (7.5mL)中。此时加入LiOH(162mg，6.76mmol，Eq：1.7)并且将反应混合物 在RT搅拌3h。将反应混合物用10％Na₂CO₃水溶液/CH₂Cl₂，0.5N HCl 水溶液/CH₂Cl₂萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并且真空浓缩，得到 650mg(89％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝181.8[M-H]^-。

c)标题化合物(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-甲基-噻唑-2-基)-环 丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100 mg)作为原料，得到69mg(47％)的油状物。MS(ESI)：m/z＝519.1[M+H]⁺。

实施例414

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(5-氯-嘧啶-2-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100 mg)作为原料，得到89mg(62％)的灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝508.0 [M+H]⁺。

实施例415

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺(实施例388g)与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No. 288315-03-7)在乙腈中于90℃反应48h，得到标题化合物，为无色油状物。 MS(ESI)：m/z＝613.1[M+H]⁺。

实施例416

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在氩气氛下将吡唑(5mg，67umol；CAS Reg.No.288-11-9)和碳酸铯 (18mg，56umol)加入到(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-氟 -2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(30mg，56 umol；实施例388g)在DMA(0.9ml)中的溶液中。在振荡反应器中将混合 物加热到90℃48h并且再加热到120℃4h。加入冰水/盐水1/1和 iPrOAc并且分离各层。水层用iPrOAc再萃取一次。将合并的萃取物用冰 水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到 棕色油状物，其用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.5mg，11umol； 20％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝588.4[M+H]⁺。

实施例417

(2S，4R)-1-[(R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例412(80mg，129μmol，Eq：1.00)溶解在甲酸(1.8g，1.5mL， 39.1mmol，Eq：304)中并且在25℃搅拌4h。将反应混合物用冰冷的10％ Na₂CO₃水溶液小心调节到pH＝8并且用CH₂Cl₂萃取。水层用CH₂Cl₂洗涤 总共3次，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物 (53mg；79％)，为淡黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝521.1[M+H]⁺。

实施例418

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例253c)与(4-氯-苄基)-肼 (CAS Reg.No.25198-45-2)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS(ESI)： m/z＝508.0[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰 基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂 存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用 于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝494.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰 基)-1-[2-(4-氯-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 在用制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z ＝558.1[M+H]⁺。

实施例419

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-嘧啶-4-基-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2- 甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例18)与乙酰乙酸叔丁酯反应，得到标题 化合物，为棕色油状物。

b)(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑 -3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例308d中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂(CAS Reg.No. 19172-47-5)和环丁基肼盐酸盐(CAS Reg.No.158001-21-9)反应，得到标题 化合物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝549.8[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑 -3-基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯 磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂 存在下皂化，得到标题化合物棕色固体，将其不经进一步纯化地用于下一 步骤。MS(ESI)：m/z＝538.1[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1- 环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺 酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 得到标题化合物，为棕色泡沫。MS(ESI)：m/z＝602.1[M+H]⁺。

e)4-((3R，5S)-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡 唑-5-基)吡咯烷-3-基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基硼酸

将(2S，4R)-4-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环 丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(40mg，66.6umol)， 4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(33.8mg，133 umol；CAS Reg.No.73183-34-3)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与 二氯甲烷的1∶1配合物(10.9mg，13.3umol)和乙酸钾(32.7mg，333umol)在 DMSO(0.8ml)中的溶液加热到80℃20h。将反应混合物冷却至环境温度 并倾倒在20ml 0.1N HCl/冰/盐水上并且用iPrOAc(2 x 25ml)萃取。将合 并的有机层用0.1N HCl/冰/盐水(3x)，冰水/盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥 并且过滤。将溶剂在减压下蒸发，得到粗制的标题化合物(66mg；定量)， 其不经进一步纯化地用于下一反应步骤。MS(ESI)：m/z＝566.2[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4-嘧啶-4-基-2-三氟甲 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在氩气氛下将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1 配合物(6.23mg，7.62umol)加入到4-((3R，5S)-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰 基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯 基硼酸(43.1mg，76.2umol)，4-溴嘧啶(15.3mg，91.5umol；CAS Reg.No. 31462-56-3)和碳酸钠(21.8mg，206umol)在DMF(1.5ml)和水(125ul)中的 溶液中。将反应混合物在80℃搅拌1.75小时，冷却至环境温度，倾倒在 100ml饱和碳酸氢钠溶液/冰上并且用iPrOAc(2 x 25ml)萃取。将合并 的有机层用冰水/盐水1/1(2x)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压 下除去溶剂，得到深色油状物(50mg)，其用制备型HPLC(MeCN/水)纯 化，得到标题化合物(16mg，27umol；35％)，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z ＝600.3[M+H]⁺。

实施例420

(2S，4R)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

在氩气氛下将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1 配合物(5.44mg，6.66umol)加入到(2S，4R)-4-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (40mg，66.6umol；实施例419d)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(16.6mg，79.9umol，CAS Reg.No.847818-74-0)和 碳酸钠(19.1mg，180umol)在DMF(2ml)和水(109ul)中的溶液中。将混合 物在80℃搅拌3.5小时，冷却至环境温度，倾倒在饱和碳酸氢钠溶液(20 ml)/冰(20ml)上并且用iPrOAc(2x 25ml)萃取。将合并的有机层用冰水/ 盐水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在真空下除去溶剂，得到深色油 状物(48mg)，其用制备型HPLC(MeCN/水)纯化，得到标题化合物(24mg， 30umol；45％)，为淡棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝602.2[M+H]⁺。

实施例421

(R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

将实施例417(44mg，84.4μmol，Eq：1.00)溶解在THF(1mL)中。加入二 异丙胺(9.39mg，13.2μl，92.8μmol，Eq：1.1)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯 (21.5mg，13.4μL，92.8μmol，Eq：1.1)。将反应混合物在25℃搅拌48h。粗 制物用制备型HPLC纯化，得到8mg(16％)的白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝ 603.1[M+H]⁺。

实施例422

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100 mg)作为原料，得到111mg(74％)的淡棕色泡沫。

MS(ESI)：m/z＝530.1[M+H]⁺。

实施例423

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-环丙基甲硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

类似于实施例409b中所述的程序，使(2S，4R)-4-巯基-吡咯烷-1，2-二甲 酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例409a)与环丙基甲基溴(CAS Reg.No.7051-34-5) 反应，得到标题化合物，为无色液体。MS(ESI)：m/z＝316.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

类似于实施例409c中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲硫基-吡咯烷 -1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯用MCPBA氧化，得到标题化合物，为白色固 体。

c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯 烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物， 为白色固体。MS(ESI)：m/z＝333.6[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯 烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No. 127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物。MS(ESI)： m/z＝399.6[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三 氟乙酸盐

类似于实施例409f中所述的程序，将(2S，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲 酰基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用三氟乙酸在二氯甲烷中 处理，得到标题化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS：m/z＝ 299.2[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐与1-三氟甲基-环丙烷甲酸 (CAS Reg.No.277756-46-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝434.6[M+H]⁺。

实施例424

(2S，4R)-1-[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例423e)与1-(4-氯-苯基)- 环丙烷甲酸(CAS Reg.No.72934-37-3)在HATU和DIEA存在下反应，得 到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝476.0[M+H]⁺。

实施例425

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-氟苯基)-环丙烷羰 基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例215制备标题化合物，使用游离碱形式的实施例42(100 mg)作为原料，得到141mg(97％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝512.3 [M+H]⁺。

实施例426

(2S，4R)-1-(1-(4-溴苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基) 吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到91mg(56％)的白色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝578.0[M+H]⁺。

实施例427

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环 丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到127mg(79％)的淡黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝566.2[M+H]⁺。

实施例428

(2S，4R)-1-(1-(3-氯苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基) 吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到113mg(75％)的淡黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝532.1[M+H]⁺。

实施例429

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环 丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到148mg(92％)的淡黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝566.2[M+H]⁺。

实施例430

(2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡 咯烷-2-甲酰胺[差向异构体1∶12]

类似于实施例425制备标题化合物，得到15mg(10.2％)的白色固体。

MS(ESI)：m/z＝522.2[M+H]⁺。

实施例431

(2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)丙酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡 咯烷-2-甲酰胺[差向异构体4∶1]

类似于实施例425制备标题化合物，得到72mg(49％)的白色固体。 MS(ESI)：m/z＝522.2[M+H]⁺。

实施例432

(2S，4R)-1-(2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙 基)吡咯烷-2-甲酰胺[差向异构体1∶1]

类似于实施例425制备标题化合物，得到100mg(64.4％)的淡黄色固 体。MS(ESI)：m/z＝548.2[M+H]⁺。

实施例433

4-(4-氯苯基)-4-((2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-2-(1-氰基环丙基氨基甲酰基) 吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例425制备标题化合物，得到21mg(11％)的灰白色固体。 MS(ESI)：m/z＝619.2[M+H]⁺。

实施例434

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[差向异构体4∶3]

类似于实施例425制备标题化合物，得到16mg(10％)的灰白色固体。 MS(ESI)：m/z＝591.1[M+H]⁺。

实施例435

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[差向异构体1∶2]

类似于实施例425制备标题化合物，得到75mg(45％)的灰白色固体。 MS(ESI)：m/z＝591.1[M+H]⁺。

实施例436

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[1差向异构体]

类似于实施例425制备标题化合物，得到41mg(25％)的灰白色固体。 MS(ESI)：m/z＝591.1[M+H]⁺。

实施例437

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到98mg(60％)的灰白色固体。 MS(ESI)：m/z＝576.0[M+H]⁺。

实施例438

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(1-对甲苯基环丙烷-羰基) 吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到141mg(97％)的白色固体。 MS(ESI)：m/z＝512.3[M+H]⁺。

实施例439

(2S，4R)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)环丙烷羰基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环 丙基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到92mg(59％)的灰白色固体。 MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H]⁺。

实施例440

(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例409f)与1-三氟甲基-环丙烷甲 酸(CAS Reg.No.277756-46-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题 化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝394.2[M+H]⁺。

实施例441

(2S，4R，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)-2-(2-(苯基 磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

a)(E)-乙基2-(4-叔丁基亚苄基氨基)乙酸酯

向甘氨酸(gylcine)乙酯盐酸盐(2.4g，17mmol；CAS Reg.No.623-33-6) 和二水合硫酸镁(4.8g)在二氯甲烷(25ml)中的悬浮液中加入三乙胺(2.4 ml)。将混合物在环境温度搅拌1h，然后加入叔丁基苯甲醛(2.5g，15.4 mmol；CAS Reg.No.939-97-9)并且将反应混合物在环境温度搅拌18h。 将混合物用水(2x 100ml)和盐水(100ml)洗涤。水层用二氯甲烷(200ml)萃 取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到标 题化合物(3.41g，15.3mmol；90％)，为黄色液体，其对于用于下一反应步 骤足够纯。MS(ESI)：m/z＝248.3[M+H]⁺。

b)4-苯磺酰基-2-(2-苯磺酰基-乙基)-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸 乙酯

在氩气氛下向搅拌着的(E)-乙基2-(4-叔丁基亚苄基氨基)乙酸酯(226 mg，914umol)在THF(5ml)中的溶液中加入溴化锂(119mg，1.37mmol)， 三乙胺(191ul，1.37mmol)和苯基乙烯基砜(154mg，914umol；CAS Reg.No. 5535-48-8)。将混合物在环境温度搅拌20h。加入iPrOAc(50ml)和冰水(40 ml)并且分离各层。将有机层用盐水(40ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。 在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，其用柱色谱(硅胶，iPrOAc/正庚烷) 纯化，获得标题化合物(37mg，64umol；7％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z ＝584.2[M+H]⁺。

c)4-苯磺酰基-2-(2-苯磺酰基-乙基)-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将4-苯磺酰基-2-(2-苯磺酰基-乙 基)-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标 题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)： m/z＝556.2[M+H]⁺。

d)(2S，4R，5S)-5-(4-叔丁基苯基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰 基)-2-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使4-苯磺酰基-2-(2-苯磺酰基-乙 基)-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在用制备型HPLC 纯化后得到标题化合物及其对映体的混合物，为黄色油状物。MS(ESI)： m/z＝620.2[M+H]⁺。

实施例442

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2，2-二氟-乙酰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到84mg(55％)的白色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝540.2[M-H]^-。

实施例443

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到36mg(23％)的灰白色固体。 MS(ESI)：m/z＝566.0[M-H]^-。

实施例444

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到96mg(65％)的灰白色固体。 MS(ESI)：m/z＝522.1[M-H]^-。

实施例445

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐

类似于实施例409f中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯 烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例423c)与三氟乙酸反应，得到标题 化合物，为黄色液体。

b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯 烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐与乙酰乙酸叔丁酯在三乙胺存在下反应，得到标 题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝332.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯

类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3- 氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为 棕色固体。MS(ESI)：m/z＝348.4[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷 -2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与苄基肼(CAS Reg.No.555-96-4)反 应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝418.2[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷 -2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得 到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。 MS(ESI)：m/z＝404.2[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝468.0[M+H]⁺。

实施例446

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到92mg(59％)的淡黄色固体。 MS(ESI)：m/z＝548.1[M-H]^-。

实施例447

4-苯磺酰基-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)5-(4-叔丁基苯基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸乙酯

在氩气氛下向搅拌着的(E)-乙基2-(4-叔丁基亚苄基氨基)乙酸酯(226 mg，914umol；实施例441a)在THF(5ml)中的溶液中加入溴化锂(119mg， 1.37mmol)，三乙胺(191ul，1.37mmol)和苯基乙烯基砜(154mg，914umol； CAS Reg.No.5535-48-8)。将混合物在环境温度搅拌20h。加入iPrOAc(50 ml)和冰水(40ml)并且分离各层。将有机层用盐水(40ml)洗涤，用硫酸钠干 燥并且过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，其用柱色谱(硅胶， iPrOAc/正庚烷)纯化，获得标题化合物(56mg，73umol；8％)，为无色固 体。MS(ESI)：m/z＝416.2[M+H]⁺。

b)5-(4-叔丁基苯基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将5-(4-叔丁基苯基)-4-(苯基磺酰 基)吡咯烷-2-甲酸乙酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为无色 固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝388.2 [M+H]⁺。

c)4-苯磺酰基-5-(4-叔丁基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使5-(4-叔丁基苯基)-4-(苯基磺酰基) 吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在 HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z ＝452.2[M+H]⁺。

实施例448

(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐

类似于实施例409f中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-1，2- 二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例409c)与三氟乙酸反应，得到标题化合物， 为棕色固体。

b)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192f中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2- 甲酸甲酯三氟乙酸盐与乙酰乙酸叔丁酯在三乙胺存在下反应，得到标题化 合物。MS(ESI)：m/z＝292.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代- 丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与拉韦松试剂反应，得到标题化合物，为棕色 固体。MS(ESI)：m/z＝308.4[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代- 硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯与1-(2-苯基乙基)肼(CAS Reg.No.51-71-8) 反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝392.6[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基 -2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到 标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS (ESI)：m/z＝378.0[M+H]⁺。

f)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(5-甲基-2- 苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物， 为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝442.6[M+H]⁺。

实施例449

(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸 甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代- 硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例448c)与苄基肼(CAS Reg.No. 555-96-4)反应，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝378.5[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题 化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝364.3 [M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-苄基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg. No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为棕 色固体。MS(ESI)：m/z＝428.2[M+H]⁺。

实施例450

(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯

a)(2S，4R)-4-(2-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的合 成

按照实施例120a-c)所述的方法制备标题化合物，得到8.1g(92％)的 无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝388.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯 2-乙酯的合成

在50mL圆底烧瓶中，将氢化钠，60％的在矿物油中的分散体(434mg， 10.8mmol，Eq：1.4)与DMF(20.00mL)合并，得到白色悬浮液。缓慢加入丙 -2-烯-1-醇(630mg，739μL，10.8mmol，Eq：1.4)(小心：生成气体并且放 热！)。将该淡黄色稀悬浮液加入到实施例450a)(3g，7.74mmol，Eq：1.00) 在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物加热到50℃并且搅拌1.5h。 蒸发粗制反应混合物，然后将150ml AcOEt(150ml)和水(40mL)加入到剩 余物中。观察到向乙酯的酯交换(LC/MS检查)。水层用EtOAc(3 x 150mL) 萃取。合并有机层并且用盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并且真空浓 缩。粗制物用急骤色谱(硅胶，25％至60％EtOAc，在己烷中)纯化，得到 标题化合物(1.3g；38％)，为无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]⁺， 340.1[M+H-Boc]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯的 合成

在25mL圆底烧瓶中，将实施例450b)(1.48g，3.37mmol，Eq：1.00)与 四氢呋喃(8mL)合并，得到无色溶液。加入在水(4.00mL)中的氢氧化锂(129 mg，5.39mmol，Eq：1.6)。将反应混合物搅拌5h。将反应混合物用0.5N HCl 水溶液调节到pH＝2-3并且用EtOAc(2x 25mL)萃取。水层用EtOAc(3x 25 mL)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并且真空 浓缩，得到标题化合物(1.36g；98％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝410.1 [M-H]^-。

d)(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)- 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在25mL圆底烧瓶中，将实施例450c)(1.363g，3.31mmol，Eq：1.00)与 乙腈(15mL)合并，得到无色溶液。加入HATU(2.52g，6.63mmol，Eq：2.0) 和DIPEA(856mg，1.16mL，6.63mmol，Eq：2.0)。溶液颜色变成黄色。加入 1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(471mg，3.98mmol，Eq：1.2)并且在环境温度搅拌 6h。将反应混合物蒸发至干燥并用急骤色谱纯化，得到标题化合物(1.26g； 80％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝476.1[M+H]⁺。

实施例451

(2S，4R)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基- 苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例211制备标题化合物，使用CAS 49640-66-6作为原料， 得到25mg(19％)的淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝584.1[M+H]⁺。

实施例452

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，使用CAS 49640-66-6作为原料， 得到59mg(51％)的灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝452.1[M+H]⁺。

实施例453

(2S，4R)-4-(2-烯丙基氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在10mL圆底烧瓶中，将实施例450(0.6g，1.26mmol，Eq：1.00)和甲酸 (1.74g，1.45mL，37.9mmol，Eq：30)合并，得到淡黄色溶液。将反应混合物 加热到22℃并且搅拌18h。将反应混合物用冰冷的10％Na₂CO₃水溶液(2 mL)小心调节到pH＝8并且用EtOAc(1 x 35mL)萃取。水层用EtOAc(2x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得 到标题化合物(460mg；97％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝376.1[M+H]⁺。

实施例454

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基- 环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲 酯

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯 烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐(实施例445a)与1-甲基-环丙烷甲酸(CAS Reg. No.6914-76-7)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物。MS(ESI)： m/z＝330.0[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1- 甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化 合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。

c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(1- 甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg. No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白 色固体。MS(ESI)：m/z＝380.0[M+H]⁺。

实施例455

(2S，4R)-1-[(R)-2-烯丙基氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-烯丙基氧基-苯磺 酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(R)-烯丙基氨基-(4-氯-苯基)-乙酸甲酯的合成

在25mL圆底烧瓶中，将(R)-甲基2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸酯盐酸盐 (1.000g，4.24mmol，Eq：1.00)和3-溴丙-1-烯(564mg，394μL，4.66mmol，Eq： 1.1)与二氯甲烷(10.0mL)合并，得到淡黄色溶液。将反应混合物加热到22℃ 并且搅拌1h。反应混合物在25℃搅拌18h。将粗制的反应混合物真空浓 缩。粗制物用急骤色谱(硅胶，40g，25％至60％EtOAc，在己烷中)纯化， 得到标题化合物(331mg；33％)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝376.1 [M+H]⁺。

b)(R)-烯丙基氨基-(4-氯-苯基)-乙酸的合成

在25mL圆底烧瓶中，将实施例455a)(0.33g，1.38mmol，Eq：1.00)与 四氢呋喃(1.6mL)合并，得到黄色溶液。加入在水(0.8ml)中的氢氧化锂 (52.8mg，2.2mmol，Eq：1.6)。将反应混合物搅拌2h。将反应混合物用0.5N HCl水溶液调节到pH＝2-3并且用EtOAc(2 x 25mL)萃取。水层用EtOAc(3 x 25mL)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并且 真空浓缩。将水层真空浓缩，得到标题化合物(300mg；97％)，为白色固 体。MS(ESI)：m/z＝226.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-[(R)-2-烯丙基氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-(2-烯丙基氧 基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的合成

在10mL圆底烧瓶中，将实施例453(83.2mg，222μmol，Eq：1.00)与 DMF(1.00mL)合并，得到淡黄色溶液。加入HATU(169mg，443μmol，Eq： 2.0)和DIPEA(57.3mg，77.4μL，443μmol，Eq：2.0)。溶液颜色变成黄色。 加入实施例455b)(65.0mg，288μmol，Eq：1.3)和2.0eq.的DIPEA(77.4μL， 443μmol)并且在25℃搅拌0.5h。粗制物用制备型HPLC纯化，得到标题 化合物(60mg；46％)，为淡黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝583.2[M+H]⁺。

实施例456

(2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙 基)-1-(1-环丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺(实施例385b)与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No.288315-03-7) 在乙腈中于90℃反应48h，得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)： m/z＝579.3[M+H]⁺。

实施例457

(2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰基)吡 咯烷-2-甲酰胺

a)(1S，4S)-5-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3- 酮

将1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(8.58g)和二甲基甲酰胺(136mg)悬浮在甲 苯(20mL)中。将混合物冷却到室温，然后在10min内滴加草酰氯(5.25g) 在甲苯(6.7mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min并且在室温搅拌 3h。在0-5℃，将(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮甲磺酸盐(CAS#： 769167-53-5；8g)和四氢呋喃(13.2mL)加入到反应混合物中，接着滴加三 乙胺(14.5g)。将混合物在22℃搅拌16hr。加入柠檬酸水溶液(10％，30mL) 并且分离各相。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。粗制的混合物在二氯甲烷，乙酸乙酯 和庚烷的混合物中结晶，得到10.6g(95％)的标题化合物，为白色固体。 MS(ESI)：m/z＝292.07[M+H]⁺。

b)(2S，4S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-羟基吡咯 烷-2-甲酰胺

将(1S，4S)-5-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3- 酮(实施例457a；10.578g)，1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(5.94g)，2-乙基己酸钠 (9.44g)在水(54mL)中的混合物在52-54℃搅拌20hr。将反应混合物用36 mL四氢呋喃稀释。加入浓盐酸(1.9mL)和氯化钠(18.09g)。将反应混合物 搅拌15min，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤 并且真空浓缩。将粗制的混合物在乙酸乙酯和庚烷的混合物中结晶，得到 11.94g(88％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝374.12[M+H]⁺。

c)(3S，5S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)吡 咯烷-3-基苯磺酸酯

向0-5℃的(2S，4S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-羟 基吡咯烷-2-甲酰胺(实施例457b；5g)在四氢呋喃(22mL)中的溶液中，在5 分钟内加入苯磺酰氯(2.89g，2.1ml，16.2mmol，Eq：1.21)，二甲基氨基吡啶 (88.7mg)和三乙胺(2.41g)。将混合物在0-5℃搅拌15min，然后在22℃搅 拌22hr。在0-5℃加入水(6.7mL)和甲醇(15.6mL)并且将混合物真空浓缩， 得到胶状物。该胶状物用甲醇洗涤并真空干燥，得到6.82g(99％)的标题化 合物，为淡棕色泡沫。MS(ESI)：m/z＝531.15[M+NH₄]⁺。

d)(2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯硫代) 吡咯烷-2-甲酰胺

在室温向(3S，5S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-5-(1-氰基环丙基氨基甲 酰基)吡咯烷-3-基苯磺酸酯(实施例457c；200mg)和碳酸钾(134mg)在二甲 基乙酰胺(1mL)中的悬浮液中加入四氢呋喃(1.2mL)THF和苯硫酚(50.7 mg)。将反应混合物在22℃搅拌20hr，然后倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃 取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。将粗制的混合 物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(184 mg；89％)。

MS(ESI)：m/z＝466.13[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)-4-(苯基磺酰 基)吡咯烷-2-甲酰胺

在10-15℃向过硫酸氢钾制剂(873mg)在甲醇(0.7mL)和水(0.2mL)中 的悬浮液中加入(2S，4R)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙 基)-4-(苯硫代)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例457d，147mg)在甲醇(0.5mL)中的 溶液，历时45min。混合物在22℃搅拌20hr。将反应混合物过滤并将残余 物用甲醇洗涤。加入水(2mL)并将滤液真空浓缩(50℃，150-80mbar)。水层 用甲基叔丁基醚萃取，并且将合并的有机层用焦亚硫酸钠水溶液(10％ w/w)，碳酸氢钾水溶液(1M)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并且用硅胶垫 过滤。用甲基叔丁基醚洗涤该垫。将滤液真空浓缩，得到42mg(30％)的所 需化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝498.12[M+H]⁺。

实施例458

(2S，4R)-4-(苄基磺酰基)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基)吡 咯烷-2-甲酰胺

a)(2S，4R)-4-(苄硫代)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基) 吡咯烷-2-甲酰胺

使用(3S，5S)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基) 吡咯烷-3-基苯磺酸酯(实施例457，步骤3；200mg)和苯基甲硫醇(57mg)， 类似于实施例457d)制备标题化合物，得到109mg(53％)的白色固体。MS (ESI)：m/z＝480.15[M-H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(苄基磺酰基)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙 基)吡咯烷-2-甲酰胺

使用(2S，4R)-4-(苄硫代)-1-(1-(4-氯苯基)环丙烷羰基)-N-(1-氰基环丙基) 吡咯烷-2-甲酰胺(实施例458，步骤1；96mg)，类似于实施例457e)制备标 题化合物，得到50mg(55％)的白色胶状物。MS(ESI)：m/z＝512.14 [M+H]⁺。

实施例459

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-碘-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例425制备标题化合物，得到112mg(64％)的白色固体。 MS(ESI)：m/z＝624.1[M+H]⁺。

实施例460

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

在合成实施例461过程中作为副产物获得标题化合物，得到22mg(11 ％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝596.2[M+H]⁺。

实施例461

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷羰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷甲腈的合成

将2-(2，4-二氯-5-氟苯基)乙腈(1g，4.9mmol，Eq：1.00)溶解在甲苯(4 mL)中。将1，2-二溴乙烷(1.38g，634μL，7.35mmol，Eq：1.50)，NaOH水溶液 (4.31mL，12.5M；53.9mmol，Eq：11.0)和溴化四丁铵(348mg，1.08mmol， Eq：0.22)加入到上述悬浮液中并且在室温剧烈搅拌4h。将反应混合物用水 稀释并且用AcOEt萃取。将该有机溶液用1N HCl水溶液洗涤，然后用盐 水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。粗制物用急骤色谱(硅胶，50 g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到实施例461a)(1.13g；100％)， 为灰白色固体。¹H-NMR(CDCl₃，250MHz)δ[ppm]：7.51(1质子，d，6.7 Hz)；7.16(1，质子，d；8.9Hz)；1.76-1.80(2质子，m)；1.31-1.36(2质子，m)

b)1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷甲酸和1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)- 环丙烷甲酸(1∶1混合物)的合成

将1-(2，4-二氯-5-氟苯基)环丙烷甲腈(1.13g，4.91mmol，Eq：1.00)溶解 在甲醇(2.5mL)中。加入9N NaOH水溶液(10ml，90.0mmol，Eq：18.3)并且 将反应混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物用2N HCl水溶液酸化并且 用CH₂Cl₂萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并且真空浓缩，得到标题 化合物的1∶1混合物。

F-衍生物：¹H-NMR(CDCl₃，250MHz)δ[ppm]：11.15(宽，1质子)；7.43 (1质子，d，6.86Hz)；7.10(d；1质子，9.29Hz)；1.78-1.82(2质子，m)； 1.23-1.29(2质子，m)

甲氧基-衍生物：¹H-NMR(CDCl₃，250MHz)δ[ppm]：11.15(宽，1质 子)；7.38(1质子，s)；6.85(s；1质子)；3.88(s，3质子)；1.78-1.82(2质子， m)；1.23-1.29(2质子，m)

c)2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-环丙烷羰基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例461b)的混合物作为原料，类似于实施例425制备标题化 合物，得到42mg(21％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝586.0[M+H]⁺。

实施例462

(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代- 硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例448c)与4-(三氟甲基)苯基肼 (CAS Reg.No.368-90-1)反应，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝432.0 [M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在 下皂化，得到标题化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)： m/z＝418.4[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈 盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到 标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝482.4[M+H]⁺。

实施例463

(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2- 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡 咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代- 硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例448c)与(2-氯-吡啶-4-基)-肼 (CAS Reg.No.700811-29-6)反应，得到标题化合物。

b)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡 咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5- 甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂 化，得到标题化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。

c)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5- 甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸 盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题 化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝449.6[M+H]⁺。

实施例464

(2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙 基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

a)(2S，4R)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基 (oxobutanethioyl))吡咯烷-2-甲酸酯

类似于实施例192g中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基 磺酰基)-1-(3-氧代丁酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例375b)与拉韦松试剂 (CAS Reg.No.19172-47-5)反应，得到标题化合物，为橙色泡沫。MS(ESI)： m/z＝421.9[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基 磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯与(四氢-吡喃-4-基)-肼盐酸 盐(CAS Reg.No.116312-69-7)反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS (ESI)：m/z＝486.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在 氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为黄色泡沫，将其不经进一步纯 化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝472.1[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四 氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨 基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在 下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝536.1[M+H]⁺。

e)(2S，4R)-4-(2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基磺酰基)-N-(1-氰 基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰 胺

类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯 烷-2-甲酰胺与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No.288315-03-7)在乙 腈中于90℃反应48h，得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝ 609.2[M+H]⁺。

实施例465

(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃 -4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H- 吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰 基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与(四氢-2H-噻喃 -4-基)肼2，2，2-三氟乙酸盐(CAS Reg.No.693287-87-5)反应，得到标题化合 物，为黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝484.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H- 吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在 氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为棕色液体，将其不经进一步纯 化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝470.0[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢 -2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3- 甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝534.1[M+H]⁺。

实施例466

(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-(3-氧代- 硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例448c)与2，2，2-三氟乙基肼(CAS Reg.No.5042-30-8)反应，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝370.4[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基 -2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下 皂化，得到标题化合物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z ＝356.3[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基 -2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐 酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标 题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝420.0[M+H]⁺。

实施例467

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与2，2，2-三氟乙基肼 (CAS Reg.No.5042-30-8)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)： m/z＝409.9[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5- 甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存 在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于 下一步骤。MS(ESI)：m/z＝396.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5- 甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲 腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得 到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝460.0[M+H]⁺。

实施例468

(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺 酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与(2-氯-吡啶-4-基)-肼 (CAS Reg.No.700811-29-6)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)： m/z＝439.4[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺 酰基-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5- 甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存 在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于 下一步骤。MS(ESI)：m/z＝425.0[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5- 甲基-2H-吡唑-3-基]-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲 腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得 到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝489.0[M+H]⁺。

实施例469

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与4-(三氟甲基)苯基肼 (CAS Reg.No.368-90-1)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z ＝472.6[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5- 甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂 存在下皂化，得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用 于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝458.0[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-[5- 甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷 甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应， 得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝522.0[M+H]⁺。

实施例470

(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与1-(2-苯基乙基)肼 (CAS Reg.No.51-71-8)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z ＝432.6[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5- 甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化， 得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。 MS(ESI)：m/z＝417.6[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(5- 甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝482.7[M+H]⁺。

实施例471

(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(1- 氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-4-环丙基甲磺酰基-1-(3- 氧代-硫代丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例445c)与环丁基肼(CAS Reg. No.742673-64-9)反应，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝ 382.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯 烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化， 得到标题化合物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。 MS(ESI)：m/z＝367.2[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-4-环丙基甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝381.8[M+H]⁺。

实施例472

(2S，4R)-1-[1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(4-溴-萘-1-基)-乙酸甲酯

向室温下的2-(萘-1-基)乙酸(2g)在乙酸(10mL)中的溶液中加入溴 (1.7g)。将混合物在80℃搅拌2hr，然后使其冷却到室温过周末(通过搅拌 形成晶体)。将反应混合物用水稀释，并且将晶体滤出，用水洗涤并干燥， 得到2.5g的含有(4-溴-萘-1-基)-乙酸的粗制混合物，为淡棕色固体。在0℃ 向该固体(2.5g)，二甲基氨基吡啶(86.4mg)和三乙胺(787mg)在二氯甲烷 (20mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(668mg)。将反应混合物在室温搅拌 6h。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液，盐酸(0.1N) 和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并且过滤。将粗制的混合物浓缩至干燥并 用硅胶色谱纯化，然后在制备型手性HPLC上用Reprosil Chiral-NR进一步 纯化，得到标题化合物，为白色固体(669mg；23％)。MS(ESI)：m/z＝278 [M+H]⁺。

b)1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷甲酸

在-78℃向(4-溴-萘-1-基)-乙酸甲酯(实施例472a)，687mg)在四氢呋喃 (13mL)和六甲基磷酰胺(1.3mL)中的溶液中，在5min内加入二异丙氨基锂 在四氢呋喃/庚烷/乙苯中的溶液(2M，2.71mL)。快速加入1，2-二溴乙烷(695 mg)并且将反应混合物在室温搅拌3hr。在真空下浓缩反应混合物并且将残 余物在乙酸乙酯和氯化铵饱和水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，并 且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩， 得到含有4-溴-2-(4-溴-萘-1-基)-丁酸甲酯的粗制混合物。在室温将该粗制物 溶解在四氢呋喃(13mL)中并加入碳酸钾(692mg)。将混合物在室温搅拌36 hr，在真空下浓缩，在乙酸乙酯和盐酸(0.1N)之间分配。水层用乙酸乙酯萃 取并将合并的有机层真空浓缩。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱 纯化，得到标题化合物，为无色油状物(215mg；30％)。MS(ESI)：m/z＝290 [M-H]^-。

c)(2S，4R)-1-[1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例15(112mg)和1-(4-溴-萘-1-基)-环丙烷甲酸(实施例472b)， 类似于实施例239制备标题化合物，得到95mg(53％)的无色半固体。MS (ESI)：m/z＝627.1[M+H]⁺。

实施例473

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺

a)3-(4-氯-苯氧基)-二氢-呋喃-2-酮

将氟化铯(7.6g)加入到4-氯苯酚(1.29g)在二甲基甲酰胺(35mL)中的 溶液中并且将混合物在100℃搅拌5min。加入3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(3.3g) 并且将反应混合物加热到120℃1.5h。将反应混合物倾倒入水中并且用 EtOAC萃取。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并 且过滤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物， 为无色油状物(1.17g；55％)。MS(ESI)：m/z＝212[M]⁺。

b)2-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-丁酸甲酯

将3-(4-氯苯氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮，(实施例473a)，1.136g)，碘(30.0 mg)和甲醇(28.9mL)在65℃搅拌24hr。将反应混合物真空浓缩。通过加入 亚硫酸钠水溶液(10％w/w，15mL)除去过量的碘。将混合物用乙酸乙酯萃 取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。将粗制的混合 物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(433 mg；33％)。MS(ESI)：m/z＝244[M]⁺。

c)2-(4-氯-苯氧基)-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丁酸甲酯

在室温向2-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-丁酸甲酯(实施例473b)，0.225g)在二 氯甲烷(1.88mL)中的溶液中加入三乙胺(116mg)和4-甲基苯-1-磺酰氯(177 mg)。将混合物在22℃搅拌48hr。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。 分离各相。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并 且过滤。将粗制的混合物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物， 为无色油状物(169mg；46％)。MS(ESI)：m/z＝419[M+NH₄]⁺。

d)1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯

在室温将氢化钠在油中的悬浮液(55％w/w，36.4mg)加入到2-(4-氯-苯 氧基)-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丁酸甲酯(实施例473c)，145mg)在1，2-二甲氧 基乙烷(2.27mL)中的溶液中。将混合物在22℃搅拌48hr。过滤反应混合 物并且用乙酸乙酯洗涤固体。向滤液中加入水。分离各相并且用乙酸乙酯 萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。将粗制的混合 物浓缩至干燥并用硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(56mg； 68％)。MS(ESI)：m/z＝226[M]⁺。

e)锂盐形式的1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷甲酸

将1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯(实施例473d)，51mg)和一水合氢氧 化锂(15.1mg)在四氢呋喃(0.6mL)，水(0.3mL)和MeOH(0.2mL)中的混合 物在22℃搅拌2hr。将反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，为无 色油状物(49mg；99％)。MS(ESI)：m/z＝211.6[M-H]^-。

f)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷羰基]-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

使用实施例42(75mg)和锂盐形式的1-(4-氯-苯氧基)-环丙烷甲酸(实施 例473步骤5)，类似于实施例239制备标题化合物。得到31mg(30％)的白 色固体。MS(ESI)：m/z＝549.5[M+H]⁺。

实施例474

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-基) 吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰 基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与1-(3-苯基丙基) 肼(CAS Reg.No.3381-02-0)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS (ESI)：m/z＝502.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5- 基)吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化 锂存在下皂化，得到标题化合物，为无色油状物，将其不经进一步纯化地 用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝486.2[M-H]^-。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3- 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3- 甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐 酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标 题化合物，为灰白色半固体。MS(ESI)：m/z＝552.2[M+H]⁺。

实施例475

4-(2-{5-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷 -1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-乙基)-吗啉-4-甲酸盐

a)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5- 基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲 基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253 c)与4-(2-肼基乙基)吗啉(CAS Reg.No.2154-24-7)反应，得到标题化合物， 为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝497.3[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑 -5-基)吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧 化锂存在下皂化，得到标题化合物，为棕色油状物，将其不经进一步纯化 地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝483.4[M+H]⁺。

c)4-(2-{5-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)- 吡咯烷-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-乙基)-吗啉-4-甲酸盐

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3- 甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈 盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，在使 用甲酸作为共洗脱剂用制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状 物。MS(ESI)：m/z＝545.2[M-H]^-。

实施例476

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-2H-吡 唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-5- 基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰 基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与5-(肼基甲 基)-1-甲基-1H-咪唑(CAS Reg.No.887592-51-0)反应，得到标题化合物，为 黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝478.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸锂

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸 酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标题化合物，为棕色固体，将其不经进一 步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝462.1[M-H]^-。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲 基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-1-(3- 甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸锂与1- 氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存 在下反应，得到标题化合物，为橙色固体。MS(ESI)：m/z＝528.2[M+H]⁺。

实施例477

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰 基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与环己基肼盐酸 盐(CAS Reg.No.24214-73-1)反应，得到标题化合物，为橙色油状物。MS (ESI)：m/z＝466.2[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2- 环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化， 得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。 MS(ESI)：m/z＝450.0[M-H]^-。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2-环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯 烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(2- 环己基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐 (CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化 合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝516.3[M+H]⁺。

实施例478

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡 咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3- 基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯苯基磺酰 基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例253c)与(四氢吡喃-4-基 肼盐酸盐(CAS Reg.No.194543-22-1)反应，得到标题化合物，为橙色油状 物。MS(ESI)：m/z＝468.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑 -3-基]-吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5- 甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存 在下皂化，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于 下一步骤。MS(ESI)：m/z＝453.8[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3- 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[5- 甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲 腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得 到标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝518.2[M+H]⁺。

实施例479

(2S，4R)-4-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-(1-氰基环丙基)-1-[1-(1，1-二氧代四氢-2H- 噻喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-L-脯氨酰胺

向冰冷的(2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基 -1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(20mg，37.4umol； 实施例465c)在二氯甲烷(0.4ml)中的溶液中加入MCPBA(5.45mg，77.9 umol)。将混合物在环境温度搅拌20小时。加入另外的MCPBA(5.45mg， 77.9umol)。将反应混合物在环境温度搅拌48h。加入MCPBA(5.45mg， 77.9umol)并且将反应混合物在环境温度搅拌3天，倾倒入25ml亚硫酸钠 水溶液中并且用二氯甲烷(2x 50ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 15ml)洗涤。将合并的有机层用盐水(2 x 25ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且 过滤。在真空中除去溶剂，得到15mg的无色油状物。该粗制物用制备型 薄层色谱(硅胶，二氯甲烷/MeOH)纯化，得到标题化合物(2mg，3.4umol； 9％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝518.2[M+H]⁺。

实施例480

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺(实施例385b)与2，2，2，-三氟乙醇(CAS Reg.No.75-89-899)反应，得到标 题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝586.0[M+H]⁺。

实施例481

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃 -4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯 烷-2-甲酰胺(实施例464d)与1-叔丁基哌嗪(CAS Reg.No.38216-72-7)反 应，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝658.4[M+H]⁺。

实施例482

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃 -4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯 烷-2-甲酰胺(实施例464d)与2，2，2，-三氟乙醇(CAS Reg.No.75-89-899)反 应，在用制备型手性HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS (ESI)：m/z＝616.1[M+H]⁺。

实施例483

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙 基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基) 吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例192h中所述的程序，使(2S，4R)-甲基4-(2-氯-4-氟苯基 磺酰基)-1-(3-氧代丁硫代酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(实施例464a)与2-苯乙基- 肼硫酸盐(CAS Reg.No.56-51-4)反应，得到标题化合物，为黄色油状物。 MS(ESI)：m/z＝506.1[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基) 吡咯烷-2-甲酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在 下皂化，得到标题化合物，为黄色泡沫，将其不经进一步纯化地用于下一 步骤。MS(ESI)：m/z＝492.1[M+H]⁺。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-苯 乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈 盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到 标题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H]⁺。

d)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基 -2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例389中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS Reg.No.288315-03-7)在乙腈中于90 ℃反应48h，得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝629.2 [M+H]⁺。

实施例484

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (实施例484c)与2，2，2，-三氟乙醇(CAS Reg.No.75-89-899)反应，得到标题 化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝636.2[M+H]⁺。

实施例485

(2S，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H- 吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (实施例484c)与1-叔丁基哌嗪(CAS Reg.No.38216-72-7)反应，得到标题 化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝678.3[M+H]⁺。

实施例486

(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺

a)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲 酸甲酯

类似于实施例335a中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯 烷-2-甲酸甲酯(实施例253a)与3，5-二氯-[1，2，4]噻二唑(CAS Reg.No. 2254-88-8)在振荡反应器中于55℃反应48h，得到标题化合物，为红色油 状物。MS(ESI)：m/z＝422.0[M+H]⁺。

b)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲 酸

类似于实施例253e中所述的程序，将(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3- 氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在氢氧化锂存在下皂化，得到标 题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)： m/z＝406.0[M-H]^-。

c)(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(3- 氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-甲酸与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在下反应，得到标题化合物， 为白色固体。MS(ESI)：m/z＝472.0[M+H]⁺。

实施例487

(2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃 -4-基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯 烷-2-甲酰胺(实施例464d)与2，2，2，-三氟乙醇(CAS Reg.No.75-89-899)反 应，在用制备型手性HPLC纯化后得到标题化合物，为无色油状物。MS (ESI)：m/z＝616.1[M+H]⁺。

实施例488

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4- 基)-2H-吡唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯 烷-2-甲酰胺(实施例464d)与2-甲氧基乙醇(CAS Reg.No.109-86-4)反应， 得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝592.2[M+H]⁺。

实施例489

(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡 唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺(实施例385b)与2-甲氧基乙醇(CAS Reg.No.109-86-4)反应，得到标题 化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝562.2[M+H]⁺。

实施例490

2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡 唑-3-基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例416中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-N-(1-氰基环丙基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯 烷-2-甲酰胺(实施例464d)与吡唑(CAS Reg.No.288-11-9)反应，得到标题 化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝584.2[M+H]⁺。

实施例491

(2S，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)- 吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例392中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰 基)-1-(2-环丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺(实施例385b)与吡唑(CAS Reg.No.288-11-9)反应，得到标题化合物， 为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝554.3[M+H]⁺。

实施例492

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-(5-甲基-2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷 -2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸(实施例484b)与1-氨 基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU和DIEA存在 下反应，得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H]⁺。

实施例493

(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3- 基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

类似于实施例237中所述的程序，使(2S，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基磺酰 基)-1-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-甲酸(实施例 464c)与1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(CAS Reg.No.127946-77-4)在HATU 和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝ 536.1[M+H]⁺。

实施例494

组织蛋白酶的酶抑制测定

通过观察由含荧光团的肽底物的分解造成的荧光强度的增加测量酶 活性，所述荧光团的(光)发射在完整的肽中是被猝灭的。

测定缓冲液：100mM磷酸钾pH 6.5，EDTA-Na 5mM，Triton X-100 0.001％，DDT 5mM.

酶(均为1nM)：人和小鼠组织蛋白酶S，Cat K，Cat B，Cat L

底物(20μM)：Z-Val-Val-Arg-AMC，Cat K除外，其使用Z-Leu-Arg-AMC (均来自Bachem)。

Z＝苄氧羰基。

AMC＝7-氨基-4-甲基-香豆素。

最终体积：100μL。

激发360nm，发射465nm。

将酶加入到在96孔微滴定板中的物质稀释物中，并且用底物启动反 应。测量荧光发射20分钟，期间，在没有抑制剂的情况下观察到线性升 高。采用标准方法计算IC₅₀。下表中，结果用μM表示。

在上述测定中，根据本发明的化合物对组织蛋白酶S的IC₅₀为0.00001 至100μM，优选0.00001至50μM，更优选0.00001至20μM。

在上述测定中，根据本发明的化合物对组织蛋白酶L的IC₅₀为0.00001 至200μM，优选0.00001至100μM，更优选0.00001至80μM。

实施例A

式(I)化合物可以以本身已知的方式使用，作为活性成分用于制备具有 以下组成的片剂：

实施例B

式(I)化合物可以以本身已知的方式使用，作为活性成分用于制备具有 以下组成的胶囊：