2-取代-6,7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物,其制备方法,药物组合物及其用途

摘要

本发明公开了一种2-取代-6，7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物，其制备方法，药物组合物及其用途，涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物有较好的降血糖作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：

说明书

技术领域

本发明涉及2-取代-6，7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物、其制备方法、以该化合物为活性成分的药物组合物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。 

背景技术

糖尿病是由体内糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱而造成的一种慢性进行性终生疾病。临床上糖尿病可分为胰岛素依赖型糖尿病(1型)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型)，其中1型糖尿病约占糖尿病患者的10％，2型约占90％。目前，全世界约有2.46亿人患有2型糖尿病，预计在20年内患病人数将达到3.8亿人，严重威胁人类的健康。糖尿病现已成为仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位常见多发病。 

研究表明，2型糖尿病患者主要有三方面的缺陷：胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生。临床常用的口服抗高血糖药包括：PPAR-γ激动剂、促进胰岛素分泌药物磺酰脲类，列奈类以及双胍类等。以上药物仅在一定范围内有效，不能有效控制糖尿病的发展，而且耐受性有限或有不同程度的不良反应，如：葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒、水肿、心血管异常反应等。 

近期受关注的是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。GLP-1呈葡萄糖依赖性地刺激胰岛素的生物合成及分泌，抑制胰高血糖素的释放，延缓胃排空并有β细胞保护作用，是一种比胰岛素更好的控制血 糖的体内活性物质。但是，DPP-4在体内可以迅速且特异性地裂解GLP-1肽链N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸，导致GLP-1的失活。所以，抑制DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延长其有效作用，成为极具前景的2型糖尿病新治疗方法。DPP-4抑制剂具有四个突出的优势：1)口服活性；2)葡萄糖依赖性和竞争性；3)抑制胰高血糖素分泌；4)减少食物摄入，使糖尿病人有饱感。临床前和临床研究结果表明DPP-4抑制剂具有从根本上治愈糖尿病的潜质，具有良好的应用前景，有希望成为新一代的抗糖尿病药物。 

目前，DPP-4酶抑制剂的研究已引起全世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DDP-4抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的默克公司的磷酸西他列汀(Sitagliptinphosphate)和诺华公司的维格列汀(Vildagliptin)，百时美施贵宝公司的Saxagliptin(BMS-477118)，勃林格殷格翰公司的Linagliptin(BI1356)等。还有一些DPP-4抑制剂处于III期临床研究阶段或申请注册阶段，如Alogliptin(SYR-322)，，Carmegliptin(R-1579)等，此外，还有大量DPP-4抑制剂处于II期或I期临床研究，这些新药的出现为2型糖尿病的治疗提供了新的途径。 

本发明在研究DPP-4抑制剂中，合成了系列的2-取代-6，7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物，发现有降血糖活性。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的2-取代-6，7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物。 

本发明的另一个目的是提供一种制备该化合物的方法； 

本发明进一步的目的是提供一种治疗糖尿病的药物组合物。 

本发明的另一个目的是提供上述化合物和化合物在制备治疗糖尿病药物方面的用途。 

本发明2-取代-6，7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物以下述通式(I)表示： 

其中X代表CH₂或者羰基；R代表芳胺或脂肪胺。 

如上所述的通式(I)化合物，其中R代表取代或未取代的芳胺。 

如上所述的通式(I)化合物，其中R代表取代或未取代的脂肪胺。 

部分化合物的结构为： 

本发明中药学上可接受的盐包括无机酸形成的酸加成盐，其中所述的无机酸包括盐酸或硫酸。 

通式I化合物制备方法，为6，7-二甲氧基四氢异喹啉经过数步反应制得。 

具体反应步骤为： 

路线一： 

路线二： 

以下是本发明部分化合物的降血糖作用的药理学实验数据：受试化合物对正常小鼠的体内降血糖活性。 

一、实验仪器及材料 

(1)仪器 

血糖仪：三诺SXT-1快速血糖仪；长沙三诺生物传感技术有限公司生产。 

血糖试纸：三诺血糖试纸；长沙三诺生物传感技术有限公司生产。 

(2)动物 

昆明种小鼠，体重18～22g，雄性，由江宁青龙山动物养殖场提供，动物合格证号：SCXK(苏)2007-0001。 

二、实验方法与结果 

正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT) 

【实验方法】 

10周龄昆明小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为三组：空白对照组、阳性对照组和受试化合物组，每组10只。饮水正常，禁食过夜。断尾取血，测定血糖值(记为-45min)。然后三组小鼠分别灌胃给予0.5％CMC-Na、Vildagliptin(10mg/Kg)和受试化合物(10mg/Kg)，45min后腹腔注射3g/Kg的葡萄糖溶液，并于0，30，60，120min监测血糖水平。实验以Vildagliptin为阳性对照和生理盐水为空白对照。 

【统计学处理】 

结果以mean±S表示，组间差异比较用Students’t检验。 

【实验结果】 

测试了Vildagliptin、受试化合物及空白组的降血糖活性，采用Students’t检验进行统计分析，P＜0.05有显著性差异。实验数据以mean±S.表示，结果见下表。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.01vscontrol) 

第一批药理试验结果： 

第二批药理试验结果： 

第三批药理试验结果： 

空白对照，Vildagliptin，Ib5，Ib7中血糖浓度变化如图1所示。 

以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有降血糖作用。 

本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。 

上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化 合物或病人发生作用。 

本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。 

口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。 

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。 

以上活性剂的剂量将因配方而异。 

一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-800mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。 

然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。 

附图说明

图1为本发明试验中血糖浓度变化图。 

具体实施方式

下面通过描述化合物Ia₁-Ia₇和b₁-Ib₇的合成，对本发明作进一步说明： 

实施例1 

6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，英文译文：6，7-dimethoxy-1，2，3，4-tetrahyd roisoquinoline 

9.05g(0.05mol)3，4-二甲氧基苯乙胺与1.8g多聚甲醛分别溶于30ml无水乙醇中，室温搅拌1-2h，TLC检测希夫base形成，然后加入6N的浓盐酸调PH 至3后，加热回流反应6小时，有大量白色固体析出，冷却抽滤，95％乙醇重结晶，得7.92g无色片状晶体，mp：254℃。将上述得到无色晶体加入50ml的2M氢氧化钠溶液中，搅拌，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗三遍，无水硫酸钠干燥。浓缩得黄白色固体6.6g，收率68.3％，mp：81-83℃，文献：84-85℃ ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：2.1(s，1H，NH)，2.65(t，2H，-CH₂)，3.05(t，2H，-CH2-NH)，3.76(s，3H，-OCH₃)，3.77(s，3H，-OCH₃)，3.87(s，2H，Ar-CH₂-NH)，6.43，6.50(eachs，2H，Ar-H)； 

2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺，英文译文：2-(2-bromoethyl)isoindoline-1，3-dione 

在250ml单颈瓶中分别加入20.7g(0.15mol)无水碳酸钾、7.35g(0.05mol)邻苯二甲酰亚、0.165g(0.005mol)四丁基溴化铵和28g(0.15mol)1，2-二溴乙烷，室温搅拌2h后，加入100ml水，二氯甲烷40ml萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩溶剂得粗品，无水乙醇重结晶，得白色片状晶体8.82g，收率69.4％，mp：80-81℃，文献^[37]：77-78℃。 

2-[(2-邻苯二甲酰亚胺基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，英译文：2-(2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethyl)isoindoline-1，3-dione 

3.86g(0.02mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉和8.28(0.06mol)无水碳酸钾溶于50ml乙腈中，室温下缓慢滴加10ml5.08g(0.02mol)2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺的乙腈溶液，滴加完毕后室温搅拌1h，加热回流12小时，TLC检测反应终点。过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物，石油醚固化，抽滤，95％乙醇重结晶得黄色晶体4.9g，收率67.8％，mp：110-112℃ ¹HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.72-7.76(q，2H，Ar-H)，7.60-7.63(q，2H，Ar-H)，6.49(s，1H，Ar-H)，6.44(s，1H，Ar-H)，3.83-3.87(t，2H，-CH₂)，3.74(s，6H，-OCH₃)，3.58(s，2H，C1-CH₂)，2.7-2.78(m，6H，C3-CH₂，C4-CH₂，N-CH₂) 

2-(2-氨乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，英文译文：2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethanamineHydrochloride 

在带机械搅拌的三颈瓶中，3.66g(0.01mol)2-[(2-邻苯二甲酰亚胺基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于80ml无水乙醇，不太溶解，再加入1.82ml(0.03mol)80％水合肼，室温搅拌30min，原料逐渐溶解，加热回流1h，有大量白色固体析出，继续反应1h后，TLC检测反应终点。冷却，抽滤，减压浓缩大部分溶剂后置冰箱冷藏过夜，再过滤，母液加水60ml，25ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂得油状物粗品。将上述油状物用10ml乙酸乙酯溶解，在冰浴下缓慢滴加氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，大量固体析出，抽滤得黄色固体，烘干。粗品用95％乙醇重结晶，得黄白色固体1.76g，收率64.8％，mp：221-223℃ ¹HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.58(s，1H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，3.81(s，6H，-OCH₃)，3.54(s，2H，C1-CH₂)，2.54-2.85(m，8H，C3-CH2，C4-CH2，N-CH₂-CH₂-NH₂)，1.94(s，2H，NH₂) 

N-氯乙酰基苯胺，英文译文：2-chloro-N-phenylacetamide 

0.93g(0.01mol)苯胺溶于25ml二氯甲烷中，加入3ml三乙胺置于冰盐浴下，控温0℃，缓慢滴加0.88ml(0.011mol)氯乙酰氯的二氯甲烷溶液10ml，滴加完毕后室温反应2h。过滤，滤液用饱和食盐水洗3遍，有机层无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂得白色固体1.5g，产率90％。 

其中N-氯乙酰基-4-甲基苯胺、N-氯乙酰基-4-氟苯胺、N-氯乙酰基-4-氯苯胺，N-氯乙酰基-3-氯-4-氟苯胺，N-氯乙酰基-4-氰基苯胺均按上述方法制得。 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-苯基乙酰胺)氨乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ia₁)，英文译文：2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethyl)amino)-N-phenyl acetamide 

0.4g(0.0015mol)2-(2-氨乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶于25ml四氢呋喃中，加入无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，室温搅拌，缓慢滴加0.17g(0.001mol)N-氯乙酰基苯胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温搅拌20h，过滤，减压浓缩溶剂，再加入25ml二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗三遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，粗品制砂，柱层析(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝1∶1∶0.005)分离，得白色固体0.18g，收率48.7％，mp：98-100℃IR(cm^-1)：3019，2804，1686，12296，1128 ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.57(s，2H，-NH)，7.51-7.54(d，2H，Ar-H)，7.19-7.31(m，2H，Ar-H)，7.03-7.08(t，1H，Ar-H)，6.60(s，1H，ArH)，6.47(s，1H，Ar-H)，3.91-3.92(2s，6H，2-OCH₃)，3.55(s，2H，C1-CH₂)，3.41(s，2H，-CH₂)，2.64-2.88(m，8H，-N-CH₂-CH₂-NH，C4-CH₂，C3-CH₂)MS(ESI，m/z)：370([M+1]⁺，basepeak) 

实施例2 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-(4-甲基苯基)乙酰胺)氨乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ia₂)，英文译文：2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethyl)amino)-N-(p-tolyl)acetamide 

0.4g(0.0015mol)2-(2-氨乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，0.18g(0.001mol)N-氯乙酰基-4-甲基苯胺，按(Ia₁)方法制备，得白色固体0.15g，收率39.1％，mp：92-94℃。 

IR(cm^-1)：3281，2972，1726，1298，1189 ¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ：9.48(s，2H，-NH)，7.43-7.46(d，2H，Ar-H)，7.03-7.06(d，2H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，6.47(s，1H，Ar-H)，3.81-3.85(2s，6H，2-OCH₃)，3.70(s，2H，C1-CH₂)，3.44(s，2H，-CH₂)，2.88-2.93(m，6H，-N-CH₂-CH₂-NH，C4-CH₂)，2.77-2.79(t，2H，C3-H)，2，28(s，3H，-CH₃) 

MS(ESI，m/z)：384([M+1]⁺，basepeak) 

实施例3 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-4-氟苯基)乙酰胺)氨乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ia₃)，英文译文：2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethyl)amino)-N-(4-fluorophenyl)acetamide 

0.4g(0.0015mol)2-(2-氨乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，0.19g(0.001mol)N-氯乙酰基-4-氟苯胺，按(Ia₁)方法制备，得白色固体0.16g，收率41.3％，mp：88-90℃。 

IR(cm^-1)：3290，2928，1685，1405，1222 ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.63(s，1H，-NH)，7.44-7.49(m，2H，Ar-H)，6.88-6.94(m，2H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，6.47(s，1H，Ar-H)，3.82-3.86(2s，6H，2-OCH₃)，3.58(s，2H，C1-CH₂)，3.40(s，2H，-CH₂)，2.76-2.89(m，6H，-N-CH₂-CH₂-NH，C4-CH2)，2.64-2.68(t，2H，C3-H)MS(ESI，m/z)：388([M+1]⁺，basepeak) 

实施例4 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-4-氯苯基)乙酰胺)氨乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ia₄)，英文译文：N-(4-chlorophenyl)-2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethyl)amino)acetamide 

0.4g(0.0015mol)2-(2-氨乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，0.2.g(0.001mol)N-氯乙酰基-4-氯苯胺，按(Ia₁)方法制备，得白色固体0.15g，收率37.2％，mp：94-96℃。 

IR(cm^-1)：3417，2952，2224，1661，1284 ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.68(s，1H，-NH)，7.43-7.46(d，2H，Ar-H)，7.14-7.17(d，2H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，6.46(s，1H，Ar-H)，3.86-4.05(2s，6H，2-OCH₃)，3.57(s，2H，C1-CH₂)，3.40(s，2H，NH-CH₂)，2.75-2.87(m，6H，-N-CH₂-CH₂-NH，C4-CH₂)，2.63-2.67(t，2H，C3-H)MS(ESI，m/z)：404([M+1]⁺，basepeak) 

实施例5 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-(3-氯-4氟-苯基)乙酰胺)氨乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I a₅)，英文译文：N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoqu inolin-2(1H)-yl)ethyl)amino)acetamide 

0.4g(0.0015mol)2-(2-氨乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，0.22g(0.001mol)N-氯乙酰基-3-氯-4-氟苯胺，按(Ia₁)方法制备，得白色固体0.15g，收率35.6％，mp：90-91℃。 

IR(cm^-1)：2922，2840，1691，1236，1191 ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.76(s，2H，-NH)，7.68-7.70(t，1H，Ar-H)，7.30(s，1H，Ar-H)，6.90-6.96(t，1H，Ar-H)，6.58(s，1H，Ar-H)，6.45(s，1H，Ar-H)，3.81-3.85(2s，6H，2-OCH₃)，3.57(s，2H，C1-CH₂)，3.40(s，2H，NH-CH₂)，2.61-2.89(m，6H，-N-CH₂-CH₂-NH，C4-CH₂)，2.65-2.67(t，2H，C3-CH₂)MS(ESI，m/z)：422([M+1] ⁺，basepeak) 

实施例6 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-4-氰基苯基)乙酰胺)氨乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ia₆)，英文译文：N-(4-cyanophenyl)-2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethyl)amino)acetamide 

0.4g(0.0015mol)2-(2-氨乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，0.19g(0.001mol)N-氯乙酰基4-氰基苯胺，按(Ia₁)方法制备，得白色固体0.19g，收率48.2％，mp：100-103℃。 

IR(cm^-1)：3423，2925，2224，1520，1222 ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：10.01(s，1H，-NH)，7.63-7.60(d，2H，Ar-H)，7.14-7.17(d，2H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，6.46(s，1H，Ar-H)，3.82-3.86(2s，6H，2-OCH₃)，3.58(s，2H，C1-CH₂)，3.42(s，2H，NH-CH₂)，2.66-2.88(m，8H，N-CH₂-CH₂-NH，C4-CH₂，C3-CH₂)，MS(ESI，m/z)：395([M+1]⁺，basepeak) 

实施例7 

(s)-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯烷，英文译文：(S)-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2- carboxamide 

在带有机械搅拌的三口烧瓶中，依次加入L-脯氨酰胺1.12g(0.01mol)，二氯甲烷25ml和3ml三乙胺，冷却至-10℃以下；将0.9ml(0.0115mol)氯乙酰氯与10ml二氯甲烷的混合溶液，缓慢滴加至反应液中，保持温度＜-10℃，1.5hr滴加完毕后，继续保持此温度搅拌2hr；减压蒸馏除去溶剂，蒸干后，加入干燥四氢呋喃(THF)溶解，有白色固体不溶解，过滤，滤液以无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液直接用于下部反应。 

(s)-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，英文译文：(S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-car bonitrile 

0℃，氮气保护下，将2.2ml(0.016mol)三氟醋酐(TFAA)缓慢滴加至上述THF溶液中，室温搅拌2hr，减压蒸馏除去溶剂，蒸干后，分三次加入无水乙醇(30ml/次)，蒸干后，得到棕色粘稠液体；二氯甲烷溶解后，分别以饱和NaHCO₃、水和饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂，冷却，自动析晶，得到浅棕色固体1.38g，乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体1g，两步收率55％，mp：55-57℃，文献^[15]：52-57℃(S)-6，7-二甲氧基-2-{N-[(N-2-氰基吡咯烷基-1基)-2-羰乙基]氨乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ia₇)(S)-1-(2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethyl)amino)acetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile 

0.4g(0.0015mol)2-(2-氨乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶于25ml四氢呋喃中，加入无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，室温搅拌，缓慢滴加20ml0.17g(0.001mol)(s)-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温搅拌20h，抽滤，母液加水50ml，15ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，粗品制砂，柱层析分离，得黄白色固体0.16g，收率：43％，mp：101-103℃ IR(cm^-1)：3438，2924，1655，1521，1122 ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：6.58(s， 1H，Ar-H)，6.53(s，1H，Ar-H)，4.72-4.74(d，1H，CNCH)，3.83(s，6H，2-OCH₃)，3.36-3.57(m，6H，C1-CH₂，N-CH₂，N-CH₂)，2.65-2.84(m，8H，N-CH₂-CH₂-NH，C4-CH₂，C3-CH₂)，1.96-2.25(4H，-CH₂-CH₂)MS(ESI，m/z)：373([M+1]⁺，basepeak) 

化合物Ib₁-Ib₇的合成 

实施例8 

2-氯乙酰基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉 

2-chloro-1-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethanone 

5.79g(0.03mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉和6.21g(0.045mol)无水碳酸钾溶于50ml二氯甲烷中，控温0℃，滴加2.62ml(0.033mol)氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后室温搅拌2h，过滤，反应液用饱和食盐水洗三遍，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩溶剂，得黄色油状物，固化，石油醚/乙酸乙酯重结晶得黄色固体6.85g，收率84.6％，mp：117-118℃ 

2-[(2-邻苯二甲酰亚胺基)-羰乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉2-(2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl)isoindoline-1，3-di one 

5.38g(0.02mol)2-氯乙酰基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉和4.41g(0.03mol)邻苯二甲酰亚胺溶于45ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入8.28g(0.06mol)无水碳酸钾和0.64g四丁基溴化铵，室温搅拌1h后，加热至50℃，反应搅拌过夜，TLC检测反应终点。过滤，加入90ml水，30ml二氯甲烷萃取三遍，合并有机层，有机层水洗三遍后无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到棕黄色油状物，加石油醚固化，抽滤，无水乙醇重结晶，得白色固体6.23g，收率：82.9％，mp：188-190℃ ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.85-7.87(q，2H，Ar-H)，7.7-7.73(q，2H，Ar-H)，6.64(s，1H，Ar-H)，6.6(s，1H，Ar-H)，4.63(d，2H，-CH₂)，4.57-4.58(d，2H，CH₂)，3.87(s，6H，-OC H₃)，3.72(m，2H，C3-CH₂)，2.77-2.93(m，2H，C4-CH₂) 

2-甘氨酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐 

2-amino-1-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethanonehydrochlor ide 

在带机械搅拌的三颈瓶中，3.8g(0.01mol)2-[(2-邻苯二甲酰亚胺基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于80ml无水乙醇，不太溶解，再加入1.82ml(0.03mol)80％水合肼，室温搅拌30min，原料逐渐溶解，加热回流1h，有大量白色固体析出，继续反应1h后，TLC检测反应终点。冷却，抽滤，旋转蒸发大部分溶剂后冷却，再过滤，母液加60ml水，25ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得油状物粗品。将上述油状物用10ml乙酸乙酯溶解，在冰浴下缓慢滴加氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，大量固体析出，抽滤得黄色固体，烘干。粗品用95％乙醇重结晶，得黄白色固体1.75g，收率64.3％，mp：240-242℃ ¹HNMR(DOMS-d₆，300MHz)δ：8.2(brs，2H，HCl)，6.82(s，1H，Ar-H)，6.76(s，1H，Ar-H)，4.51-4.56(2s，2H，CO-CH₂-NH₂)，3.89-3.92(2s，2H，C1-CH₂)，3.71(s，6H，-OCH₃)，3.55-3.68(2t，2H，C3-CH₂)，2.7-2.8(2t，2H，C4-CH₂) 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-苯基乙酰胺)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ib₁) 

2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl)amino)-N-phenylacetamide 

0.42g(0.0015mol)2-甘氨酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶于25ml四氢呋喃中，加入无水碳酸钾0.42g(0.003mol)和催化量碘化钾，室温搅拌，缓慢滴加0.17g(0.001mol)N-氯乙酰基苯胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温搅拌20h，过滤，减压浓缩溶剂，再加入25ml二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗三遍，有机层合并无水硫酸钠干燥，粗品制砂，柱层析(石油醚∶丙酮∶三 乙胺＝1.2∶1∶0.005)分离，得白色固体0.16g，收率41.7％，mp：95-96℃ 

IR(cm^-1)：3421，3192，3003，1498，1256 ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.51(s，1H，NH)，7.61-7.64(d，2H，Ar-H)，7.26-7.34(m，2H，Ar-H)，7.07-7.12(t，1H，Ar-H)，6.54-6.63(m，2H，Ar-H)，4.67(s，1H，C1-H)，4.64(s，1H，C1-H)，3.85(s，6H，2-OCH₃)，3.83(m，2H，-CH₂)，3.52-3.61(m，4H，-CH₂)，2.78-2.82(t，2H，-CH₂)MS(ESI，m/z)：384([M+1]⁺，basepeak) 

实施例9 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-(4-甲基-苯基乙酰胺)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ib₂) 

2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl)amino)-N-(p-tolyl)acetamide 

0.42g(0.0015mol)2-甘氨酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，催化量碘化钾，0.18g(0.001mol)N-氯乙酰基-4-甲基苯胺，按(Ib₁)方法制备，得白色固体0.2g，收率50.3％，mp：92-95℃。 

IR(cm^-1)：3066，2839.1775，1207 ¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：9.31(s，2H，-NH)，7.47-7.50(d，2H，Ar-H)，7.11-7.13(d，2H，Ar-H)，6.75-6.81(m，2H，Ar-H)，4.85(s，1H，C1-H)，4.77(s，1H，C1-H)，，4.56(s，2H，-CH₂)4.19(s，2H，-CH₂)，3.94(s，6H，2-OCH₃)，3.55-3.69(m，2H，C3-CH₂)，3.02-3.08(m，2H，C4-CH₂)，2.23(s，3H，-CH₃) 

MS(ESI，m/z)：398([M+1]⁺，basepeak) 

实施例10 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-4-氟苯基乙酰胺)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ib₃) 

2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl)amino)-N-(4-fluorophenyl)acetamide 

0.42g(0.0015mol)2-甘氨酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，催化量碘化钾，0.19g(0.001mol)N-氯乙酰基-4-氟 苯胺，按(Ib₁)方法制备，得白色固体0.18g，收率44.8％，mp：87-89℃。 

IR(cm^-1)：3439，2832，1763，1236 ¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：9.21(s，2H，-NH)，7.60-7.65(q，2H，Ar-H)，7.17-7.23(t，2H，Ar-H)，6.77-6.84(m，2H，Ar-H)，4.59(s，1H，C1-H)，4.50(s，1H，C1-H)，，4.22(s，2H，-CH₂)，3.96(s，2H，-CH₂)，3.72(s，6H，2-OCH₃)，3.65-3.55(m，2H，C3-CH₂)，2.72-2.80(m，2H，C4-CH₂) 

MS(ESI，m/z)：402([M+1]⁺，basepeak) 

实施例11 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-4-氯苯基乙酰胺)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ib₄) 

N-(4-chlorophenyl)-2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl)amino)acetamide 

0.42g(0.0015mol)2-甘氨酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，催化量碘化钾，0.2g(0.001mol)N-氯乙酰基-4-氯苯胺，按(Ib₁)方法制备，得白色固体0.21g，收率50.3％，mp：97-100℃。 

IR(cm^-1)：3557，2985，1698，1153 ¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：7.64-7.67(d，2H，Ar-H)，7.37-7.43(t，2H，Ar-H)，6.77-6.84(m，2H，Ar-H)，4.59(s，1H，C1-H)，4.50(s，1H，C1-H)，4.22(s，2H，-CH₂)，3.99(s，2H，-CH₂)，3.72(s，6H，2-OCH₃)，3.42-3.57(m，2H，C3-CH₂)，2.72-2.80(m，2H，C4-CH₂)MS(ESI，m/z)：418([M+1]⁺，basepeak) 

实施例12 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-3-氯-4氟苯基乙酰胺)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ib5) 

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl)amino)acetamide 

0.42g(0.0015mol)2-甘氨酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水 碳酸钾0.42g(0.003mol)，催化量碘化钾，0.22g(0.001mol)N-氯乙酰基-3-氯-4氟苯胺，按(Ib₁)方法制备，得白色固体0.21g，收率45.8％，mp：88-90℃。 

IR(cm^-1)：3416，2923，1639，1220 ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.31(s，1H，NH)，7.83(s，1H，Ar-H)，7.46(s，1H，Ar-H)，7.04-7.1(t，1H，Ar-H)，6.55-6.63(m，2H，Ar-H)，4.67(s，1H，C1-H)，4.44(s，1H，C1-H)，3.85(s，6H，2-OCH₃)，3.85(s，2H，-CH₂)3.50-3.61(m，6H，-CH₂)，2.81(s，2H，-CH₂)MS(ESI，m/z)：459([M+Na]⁺，basepeak) 

实施例13 

6，7-二甲氧基-2-[N-(N-4氰基苯基乙酰胺)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ib₆) 

N-(4-cyanophenyl)-2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl)amino)acetamide 

0.42g(0.0015mol)2-甘氨酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，催化量碘化钾，0.19g(0.001mol)N-氯乙酰基-4-氰基苯胺，按(Ib₁)方法制备，得黄白色固体0.17g，收率41.6％，mp：100-102℃。 

IR(cm^-1)：3554，3410，2225，1708，1256 ¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：9.31(s，1H，NH)，7.83(s，4H，Ar-H)，6.77-6.84(m，2H，Ar-H)，4.59(s，1H，C1-H)，4.60(s，1H，C1-H)，4.23(s，2H，-CH₂)，4.05(s，2H，-CH₂)，3.72(s，6H，2-OCH₃)，3.66(t，2H，-CH₂)，2.80-2.89(m，2H，-CH₂)MS(ESI，m/z)：409([M+1]⁺，basepeak) 

实施例14 

(S)-6，7-二甲氧基-2-{N-[(N-2-氰基吡咯烷基-1基)-2-羰乙基]甘氨酰}-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ib₇) 

(S)-1-(2-((2-(6，7-dimethoxy-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl)amino)acetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile 

0.42g(0.0015mol)2-甘氨酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，无水碳酸钾0.42g(0.003mol)，催化量碘化钾，0.17g(0.001mol)S-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，按(Ia₇)方法制备，得黄白色固体0.15g，收率：38.8％，mp：91-93℃ 

IR(cm^-1)：3418，2844，1689，1228 ¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：6.58-6.62(m，2H，Ar-H)，4.75-4.77(m，1H，CHCN)，4.65(s，1H，C1-H)，4.50(s，1H，C1-H)，3.74(s，6H，2-OCH₃)，3.38-3.68(m，6H，-CH₂)，2.77-2.84(m，2H，C4-CH₂)，2.08-2.29(m，6H，-CH₂) 

MS(ESI，m/z)：387([M+1]⁺，basepeak) 

实施例15 

含活性剂Ib₇的片剂：(每片含mg) 

Ib₇10 

乳糖100 

玉米淀粉40 

硬脂酸镁1.5 

乙醇适量 

按常规方法将原辅料混合、制粒、干燥、压片。