咪唑1,2-a吡啶和咪唑醛类化合物的合成方法

摘要

本发明公开了新的3-醛基-咪唑[1，2-a]吡啶和咪唑醛的新合成方法，以及将该方法有效地应用到Necopidem和Saripidem的合成中。本发明首次采用廉价低毒的Cu催化O2活化/分子内烯烃的脱氢胺氧化反应，构建了3-醛基-咪唑[1，2-a]吡啶体系，这一方法条件温和，反应底物易得，催化体系简单，操作简便，官能团耐受性好，经济有效，具有十分重要的学术价值和现实意义。

说明书

技术领域

本发明涉及3-醛基-咪唑[1，2-a]吡啶和咪唑醛的新合成方法，以及将该方法应用到已知药物分子的合成当中。 

背景技术

咪唑[1，2-a]吡啶是一类重要的杂环体系，广泛存在于具有生物活性的化合物分子中。如阿吡坦、奈可吡旦、沙立吡旦药物中均含有这一结构单元。目前针对这一杂环体系的合成方法并不多，尤其对3-位烷基咪唑[1，2-a]吡啶更是单一。而且现存的方法绝大多数都存在底物适用范围窄、原料合成路线过长，产率低，产物难于衍生物等缺点。因此，发展一个更简单，有效，绿色的合成多取代咪唑[1，2-a]吡啶杂环的方法，对于继续发掘咪唑[1，2-a]吡啶骨架的可能的药用价值，具有十分重要的意义。 

奈可吡旦和沙立吡旦是两个抗焦虑药物，现在对它们的合成主要采用的是2-氨基吡啶与 

-卤代羰基化合物的偶合法。反应存在路线过长，产率低等缺点。如目前对奈可吡旦的合成总收率只有25％。使用我们发展的烯烃的分子内脱氢氧胺化反应作为关键步骤，沙立吡旦药物的合成总收率可以从25％提高到50％。 

咪唑作为有机化学中最重要的一杂环化合物，广泛存在于天然产物和合成药物分子中。在2009年销售额Top200的药物中，含有咪唑环的就多达四个。如Novartis公司研制的骨代谢药物Zometa；Merk生产的降压药物Cozaar以及一些同类药物。另外，还有许多咪唑的并环如苯并咪唑等作为核心的药物出现在Top200药物中。针对咪唑环的合成有大量的文献报道，但是针对醛基取代的咪唑的合成并不多见。由于咪唑环的缺电子性质，通过传统的Vilsmeier-Haack甲酰化反应来引入醛基并不能实现。现在采用的办法多为强碱促进下脱去酸性质子再用DMF等淬灭得到。然而，对于1，2-二取代的咪唑，脱质子反应一般都单一地发生在5位，难以有效地合成4-醛基取代的咪唑。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一种有效的咪唑[1，2-a]吡啶和咪唑醛类化合物的新合成方法。具体技术方案如下： 

结构式为 咪唑[1，2-a]吡啶化合物合成方法，包括以下步骤： 

(1)由2-氨基吡啶在碱性条件下与烯丙基溴反应制得N-烯丙基-2-氨基吡啶： 

或由2-氨基吡啶、相应的醛以及乙烯基格氏试剂通过一个两步一锅法反应得到烯丙位取代的N-烯丙基-2-氨基吡啶： 

(2)再由烯丙位取代的N-烯丙基-2-氨基吡啶制备目的化合物： 

上述结构式中的R和R¹为氢，芳基，烷基，或卤素；R²为氢，芳基，烷基或杂环。 

首先是对吡啶环上的电性和位阻的考察。各种位置取代的甲基底物都获得了较好的收率，其中3-位甲基取代的收率最好(entry 2)。另外，5-位甲基取代并没有因为位阻因素对产率产物太大影响(entry 4)。中等吸电子的氯、溴取代基能够较好地耐受这一反应条件，但是需要在更高的温度(120℃)下才能转化完全，这也为咪唑[1，2-a]吡啶的进一步衍生化提供了空间(entry 5，8)。而且，异喹啉是这一反应的一个非常良好的底物。 

烯丙位的取代基团对反应的影响不明显。各种电性(如OMe，Me，F，Cl，Br，CN，COOMe)及位置取代的苯基都能获得良好的收率(entry 7-18)。3-吡啶基和2-噻吩基的收率相对较低。烷基取代(如异丙基，环己基)的底物收率良好。 

结构式为 咪唑醛类化合物的合成方法，包括以下步骤： 

(1)通过腈基化合物与烯丙胺在刘易斯酸催化下进行亲核加成反应， 

以三氯化铝为催化剂，在120℃反应半小时； 

(2)制备目的化合物： 

以二(三氟甲磺酸)铜为催化剂，磷酸钾为碱，氧气氛围，N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，加热至105℃反应； 

上述结构式中的R和R¹为H，芳基，烷基，或卤素；R²为H，芳基，烷基或杂环。 

多种N取代基底物如N-苯基，N-甲基，N-苄基-N-烯丙基苯基脒都获得让满意的收率(entry1-4)。值得一提的是，苄基可以方便脱除，增加了这一产物的可衍生化空间(entry 3)。各种电性(Me，MeO，Br)取代的苯基脒均能适用于这一反应，电性对产率的影响不明显(entry 4，6-8)。另外，烷基脒能也能顺利地获得产物。 

本发明的另一目的是提供一种抗焦虑药物奈可吡旦和沙立吡旦的合成方法。 

实现上述目的的技术方案如下： 

奈可吡旦的合成方法，包括以下步骤： 

第一步，N-(1-(4-乙基苯基)烯丙基)-5-甲基吡啶-2-胺的合成：将2-胺基-5-甲基吡啶，4-乙基苯甲醛，对甲苯磺酸， 分子筛置于干燥的四氢呋喃中，回流反应15-20小时；反应冷却至-75至-80℃，然后往反应体系中缓慢滴加乙烯基格氏试剂；反应保持在-75至-80℃反应0.3-0.7小时然后升至室温；往反应体系中依次加入饱和氯化铵和水，乙酯乙酯萃取；水相继续用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥；除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到N-(1-(4-乙基苯基)烯丙基)-5-甲基吡啶-2-胺； 

第二步，2-(4-乙基苯基)-6-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛的合成：氧气气氛下，N-(1-(4-乙基苯基)烯丙基)-5-甲基吡啶-2-胺，二六氟乙酰丙酮铜的N，N-二甲基乙酰胺混合液置于100-110℃条件下反应12-16小时，将反应降至室温；往反应中加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯，萃取；水相继续用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗、干燥，除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到2-(4-乙基苯基)-6-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛； 

第三步，奈可吡旦的合成：将2-(4-乙基苯基)-6-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛，甲胺盐酸盐，碳酸氢钠悬浮于甲醇中，60-70℃反应18-22小时；将反应液冷却至室温，一次性加入硼氢化钠，反应完毕后减压除去溶剂，剩余物中加入饱和碳酸钠，乙酸乙酯萃取；合并有机相，水洗、干燥，除去溶剂，剩余物中加入四氢呋喃，碳酸氢钠，氩气气氛下滴加3-甲基丁酰氯；混合物室温反应；往反应中加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯，萃取；水相继续用乙酸乙酯萃取；合并有机相，用水洗、干燥；除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到奈可吡旦。 

沙立吡旦的合成方法，包括以下步骤： 

第一步，N-(1-(4-氯苯基)烯丙基)-吡啶-2-胺的合成：将2-胺基吡啶，4-氯苯甲醛，对甲苯磺酸， 分子筛置于干燥的四氢呋喃中，回流反应；反应完毕后冷却至-75至-80℃，然后往反应体系中缓慢滴加乙烯基格氏试剂；反应保持在-75至-80℃反应完毕后升至室温；往反应体系中依次加入饱和氯化铵和水，乙酯乙酯萃取；水相继续用乙酸乙酯萃取；合并有机相，水洗、干燥，除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到N-(1-(4-氯苯基)烯丙基)-吡啶-2-胺； 

第二步，2-(4-氯苯基)-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛的合成：氧气气氛下，N-(1-(4-氯苯基)烯丙基)-吡啶-2-胺，二六氟乙酰丙酮铜的N，N-二甲基乙酰胺混合液置于100-110℃条件下反应12-16小时；将反应降至室温；往反应中加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯，萃取；水相继续用乙酸乙酯萃取；合并有机相，水洗、无干燥；除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到2-(4-氯苯基)-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛； 

第三步，沙立吡旦的合成：将2-(4-氯苯基)-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛，甲胺盐酸盐，碳酸氢钠悬浮于甲醇中，60-70℃反应；反应完毕后将反应液冷却至室温，一次性加入硼氢化钠，反应完毕后减压除去溶剂，剩余物中加入饱和碳酸钠，乙酸乙酯萃取；合并有机相，水洗、无干燥；除去溶剂，剩余物中加入四氢呋喃，碳酸氢钠，氩气气氛下滴加正丁酰氯；混合物室温反应，反应完毕后往反应中加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯，萃取；水相继续用乙酸乙酯萃取二遍；合并有机相，水洗、干燥，除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到沙立吡旦。 

本发明具有以下优点； 

1、首次采用廉价低毒的Cu催化O₂活化/分子内烯烃的脱氢胺氧化反应，构建了3-醛基 咪唑[1，2-a]吡啶体系，这一方法条件温和，反应底物易得，催化体系简单，操作简便，官能团耐受性号，经济有效，具有十分重要的学术价值和现实意义； 

2、咪唑作为缺电子基杂环，引入醛基的方法不多，仅有的方法条件苛刻，操作烦琐。本方法作为现有方法的一个补充，在构建咪唑环的同时，引入醛基这一化学反应多样性丰富的官能团。应该是一类高原子经济性、高步骤经济性，条件温和和易操作的反应； 

3、将我们发展的合成方法有效地应用到已知抗焦虑药，即necopidem和saripidem的合成当中，收率相对比以往方法有明显的提高； 

4、反应无需加任何辅还原剂； 

5、反应使用绿色经济的氧气为氧化剂，减少了环境污染。 

具体实施方式

实施例1、 

一、咪唑[1，2-a]吡啶类化合物的合成 

原料的合成可以通过两种方式： 

第一种方式： 

对于简单的N-烯丙基-2-氨基吡啶，由2-氨基吡啶碱性条件下与烯丙基溴反应制得。 

吡啶环上取代基为甲基、氯，以正丁基锂或叔丁醇钾为碱，四氢呋喃为溶剂，共获得6个原料，收率在24～77％之间。 

具体操作步骤如下： 

以正丁基锂为碱： 

-78℃条件下，往2-氨基吡啶(3.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加正丁基锂(1.8mL，2.5M in n-hexane，1.5equiv.)。反应置于-78℃反应半小时后，往反应液中缓慢滴加烯丙基溴溶液(3.6mmol，1.2equiv.，diluted in 2mL of THF)。反应继续保持在-78℃反应半小时后缓慢升温 至室温，往反应体系中一次加入饱和氯化铵(1mL)和水，乙酸乙酯(30mL)萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取一遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化即得到纯化合物。 

以叔丁醇钾为碱： 

Ar气保护下，将2-氨基吡啶(3.0mmol)，叔丁醇钾(504mg，4.5mmol，1.5equiv.)的四氢呋喃(10mL)混合液置于室温反应1小时。往反应液中缓慢滴加烯丙基溴溶液(3.6mmol，1.2equiv.，diluted in 2mL ofTHF)。反应继续保持在室温反应2小时，加入水(30mL)淬灭。乙酸乙酯(30mL)萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取一遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到纯化合物。 

第二种方式： 

烯丙位取代的N-烯丙基-2-氨基吡啶则由2-氨基吡啶、相应的醛以及乙烯基格氏试剂通过一个两步一锅法反应得到。 

吡啶环上取代基为甲基或溴；R²为苯基、取代苯基、2-萘基、3-吡啶、2-噻吩基、异丙基、环己基等，共获得17个原料，收率在24～89％之间。 

具体操作步骤如下： 

将2-氨基吡啶(3.0mmol)，醛(3.0mmol)，对甲苯磺酸(10mg)， 分子筛(2.0g)置于干燥的THF中，回流反应18小时。反应冷却至-78℃，然后往反应体系中缓慢滴加乙烯基格氏试剂(6mL，1.0M in THF，2.0equiv.)。保持在-78℃反应半小时后升至室温。往体系中依次加入饱和氯化铵(1mL)、水、乙酸乙酯(30mL)萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取一遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到纯化合物。 

底物扩展情况如下表： 

在氧气气氛下，将烯丙位取代的N-烯丙基-2-氨基吡啶(0.5mmol)、二(六氟乙酰丙酮)铜(0.1mmol，20mol％)的DMF混合液置于105℃条件下，当点板显示原料基本消耗完后，将反应降至室温。往反应中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取两遍。合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到纯化合物。 

产物的表征； 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.06(s，1H)，9.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.61-7.51(m，4H)，7.14(t，J＝6.8Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.6，158.3，147.7，132.3，130.4，129.8，128.9，128.8，120.7，117.4，115.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₄H₁₁N₂O[M+H]⁺223.0866，Found 223.0868. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.93(s，1H)，9.47(d，J＝6.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.12(t，J＝6.8Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ177.8，149.3，146.8，130.1，128.7，125.0，117.8，115.4；HRMS(ESI)：Exact mass calcd forC₈H₇N₂O[M+H]⁺147.0553，Found 147.0557. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.94(s，1H)，9.35(d，J＝6.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，7.04(t，J＝7.2Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ177.9，149.5，146.2，129.1，127.9，126.4，125.4，115.5，16.8；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₉H₉N₂O[M+H]⁺161.0709，Found 161.0712. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.91(s，1H)，9.33(s，1H)，8.26(s，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，2.42(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ177.7，148.4，146.8，133.0，126.7，125.7，124.8，117.0，18.2；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₉H₉N₂O[M+H]⁺161.0709，Found 161.0714. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.89(s，1H)，8.39(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，2.96(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ175.9，152.0，149.7，140.1，130.0，128.2，116.2，115.7，23.0；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₉H₉N₂O[M+H]⁺161.0709，Found 161.0710. 

The reaction was performed at 120℃ for 24h，yield：51％.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.93(s，1H)，9.54(d，J＝1.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.71(d，J＝9.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.6Hz，J＝2.0Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ178.0，147.6，146.7，131.3，126.6，125.0，123.8，118.1；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₈H₆ClN₂O[M+H]⁺181.0163，Found 181.0165. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.99(s，1H)，9.16(d，J＝7.2Hz，1H)，8.76-8.71(m，1H)，8.29(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ178.5，147.5，145.2，131.4，130.3，128.8，127.0，126.6，124.6，124.2，122.7，115.5；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₂H₉N₂O[M+H]⁺ 197.0709，Found 197.0711. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.00(s，1H)，9.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.55-7.50(m，4H)，6.94(d，J＝6.4Hz，1H)，2.50(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.1，158.5，148.2，142.2，132.5，129.8，129.7，128.8，127.9，120.6，117.6，116.1，21.7；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₅H₁₃N₂O[M+H]⁺ 237.1022，Found 237.1026. 

The reaction was performed at 120℃for 24h，yield：49％.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.06(s，1H)，9.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.57-7.53(m，3H)，7.22(dd，J＝7.2Hz，J＝2.0Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.7，158.7，147.9，131.9，130.1，129.8，129.0，128.8，124.7，120.7，119.9，119.1；HRMS(ESI)：Exactmass calcd for C₁₄H₁₀BrN₂O[M+H]⁺ 300.9971，Found 300.9972. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.04(s，1H)，9.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.81-7.76(m，3H)，7.59(t，J＝6.8Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.1，156.9，147.7，136.2，131.0，130.8，130.6，129.2，128.8，120.7，117.4，115.4；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₄H₁₀ClN₂O[M+H]⁺ 257.0476，Found 257.0478. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.04(s，1H)，9.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72-7.65(m，4H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.12(t，J＝6.8Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.0，156.9，147.7，132.1，131.3，131.2，130.6，128.8，124.5，120.7，117.5，115.4；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₄H₁₀BrN₂O[M+H]⁺ 300.9971，Found 300.9971. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.00(s，1H)，9.46(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.3，161.0，158.1，146.7，133.2，131.1，126.8，125.2，125.0，120.3，116.4，114.3，55.4，18.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₆H₁₅N₂O₂[M+H]⁺ 267.1128，Found 267.1132. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.01(s，1H)，9.45(s，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.40(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.41(s，3H)；¹³CNMR(125MHz，CDCl₃)δ179.4，158.2，146.6，139.8，133.1，129.6，129.5，126.8，125.5，120.4，116.5，21.3，18.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₁H₉N₂O[M+H]⁺ 251.1179，Found251.1182. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.99(s，1H)，9.46(s，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.23-7.19(m，2H)，2.44(s，3H)； ¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.0，164.8，162.8，157.1，146.6，133.4，131.6，131.5，128.7，128.6， 126.8，125.6，120.5，116.6，116.5，115.9，18.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₅H₁₂FN₂O[M+H]⁺ 255.0928，Found 255.0928. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.06(s，1H)，9.51(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，2.49(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ178.6，155.4，146.7，137.0，133.8，132.5，130.3，126.8，126.2，120.9，118.3，116.9，113.3，18.4；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₆H₁₂N₃O[M+H]⁺262.0975，Found 262.0973. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.04(s，1H)，9.48(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.45(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.0，166.6，156.6，146.7，136.8，133.5，131.0，130.0，129.7，126.8，125.9，120.8，116.7，52.3，18.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcdfor C₁₇H₁₅N₂O₃[M+H]⁺ 295.1077，Found 295.1075. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.72(s，1H)，9.51(s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝6.8Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.60-7.46(m，4H)，2.48(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.5，157.8，146.7，133.8，133.2，132.2，130.0，129.7，129.5，128.3，127.0，126.6，126.3，125.8，125.6，124.9，122.1，116.8，18.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₉H₁₅N₂O[M+H]⁺ 287.1179，Found 287.1178. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.05(s，1H)，9.48(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)，3.89(s，3H)，2.45(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.5，159.9，158.0，146.6，133.8，133.3，129.8，126.8，125.5，122.4，120.6，116.6，115.9，114.6，55.5，18.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₆H₁₅N₂O₂[M+H]⁺267.1128，Found 267.1131. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.74(s，1H)，9.42(s，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.45-7.38(m，3H)，2.45(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.2，155.3，146.7，133.6，133.0，132.5，131.6，130.7，130.1，126.8，126.6，125.8，121.1，116.9，18.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₅H₁₂ClN₂O[M+H]⁺ 271.0633，Found 271.0637. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.00(s，1H)，9.46(s，1H)，9.02(br，1H)，8.72(br，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.44(m，2H)，2.43(s，3H)；¹³CNMR(125MHz，CDCl₃)δ178.5，154.6，150.6，150.1，146.9，136.8，128.7，126.8，126.0，123.7，120.9，116.7，18.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₄H₁₂N₃O[M+H]⁺ 238.0975，Found238.0977. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.26(s，1H)，9.43(s，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝3.6Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝4.8Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝4.8Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.41(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ178.3，151.2，146.7，135.0，133.5，128.8，128.6，128.1，126.8，125.5，119.9，116.4，18.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₃H₁₁N₂OS[M+H]⁺ 243.0587，Found 243.0588. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.03(s，1H)，9.50(d，J＝6.8Hz，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，7.02(t，J＝6.8Hz，1H)，3.56-3.46(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ176.7，166.5，147.9，129.9，128.6，119.6，116.9，114.8，27.0， 22.8；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₁H₁₃N₂O[M+H]⁺ 189.1022，Found 189.1025. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.02(s，1H)，9.36(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8Hz，J＝1.6Hz，1H)，3.17-3.09(m，1H)，2.39(s，3H)，1.95-1.72(m，7H)，1.49-1.33(m，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.6，165.7，146.9，132.6，126.8，124.8，119.7，116.2，37.3，33.2，26.5，25.8，18.1；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₅H₁₉N₂O[M+H]⁺243.1492，Found 243.1495. 

首先是对吡啶环上的电性和位阻的考察。各种位置取代的甲基底物都获得了较好的收率，其中3-位甲基取代的收率最好(entry 2)。另外，5-位甲基取代并没有因为位阻因素对产率产物太大影响(entry 4)。中等吸电子的氯、溴取代基能够较好地耐受这一反应条件，但是需要在更高的温度(120℃)下才能转化完全，这也为咪唑[1，2-a]吡啶的进一步衍生化提供了空间(entry 5，8)。值得一提的是，异喹啉是这一反应的一个非常良好的底物。 

烯丙位的取代基团对反应的影响不明显。各种电性(如OMe，Me，F，Cl，Br，CN，COOMe)及位置取代的苯基都能获得良好的收率(entry 7-18)。3-吡啶基和2-噻吩基的收率相对较低。烷基取代(如异丙基，环己基)的底物收率良好。 

二、咪唑醛类化合物的合成 

原料的合成通过腈基化合物与烯丙胺在Lewis酸催化下的亲核加成反应制得。 

往反应瓶中加入氰基化合物(5.0mmol)、三氯化铝(5.0mmol)以及烯丙基胺化合物(6.0mmol，1.2equiv.)，反应置于120℃条件下反应半小时，往反应体系中加入冰水(25mL)，剧烈搅拌，再加入弄氢氧化钠溶液至pH等于14。乙酸乙酯萃取(3x 30mL)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到产物。 

氧气气氛下，将原料(0.5mmol)、三氟甲磺酸铜(0.1mmol，20％)和磷酸钾(0.75mmol，1.5equiv.)的DMA(1.5mL)混合液置于105℃条件下反应。点板显示原料消耗完后，将反应降至室温，往反应中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取两遍。合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到纯化合物。 

底物扩展情况如下表： 

产物的表征： 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.12(m，5H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ186.0，148.4，141.2，139.1，134.7，130.1，129.1，128.9，128.6，128.1，128.0，125.2，21.0；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₇H₁₅N₂O [M+Na]⁺ 285.0998，Found 285.0994. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.03(s，1H)，7.86(s，1H)，7.48-7.41(m，5H)，7.36-7.25(m，5H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ186.3，148.5，141.6，137.4，129.8，129.3，129.1，129.0，128.8，128.3，127.7，125.7；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₆H₁₃N₂O[M+H]⁺ 249.1022，Found 249.1036. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.48-7.45(m，3H)，7.39-7.35(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，5.25(s，2H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ186.2，149.9，141.3，135.3，129.7，129.2，129.0，128.7，128.5，127.0，126.5，125.0，51.1；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₇H₁₅N₂O[M+Na]⁺ 285.0998，Found 285.0994. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.91(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.51-7.48(m，3H)，3.81(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ186.1，149.6，141.0，129.6，129.1，128.8，128.7，127.1，35.1；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₁H₁₁N₂O[M+H]⁺ 187.0866，Found 187.0857. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.89(s，1H)，7.67(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.41(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ186.1，149.8，140.9，139.7，129.3，128.7，127.6，126.3，35.1，21.3；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₂H₁₃N₂O[M+H]⁺ 201.1022，Found 201.1006. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.87(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ186.1，160.6，149.6，140.8，130.2，127.5，121.5，114.1，55.3，35.1；HRMS(ESI)：Exact masscalcd for C₁₂H₁₃N₂O₂[M+H]⁺ 217.0972，Found 217.0965. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.88(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.52(d，J＝7.6Hz，2H)，3.80(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ185.9，148.5，141.1，132.0，130.3，128.1，127.9，124.2，35.2；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₁H₁₀BrN₂O[M+Na]⁺286.9791，Found 286.9798. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.83(s，1H)，7.52(s，1H)，3.69(s，3H)，2.70-2.63(m，1H)，1.93-1.89(m，4H)，1.77-1.67(m，3H)，1.44-1.30(m，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ185.9，154.7，140.3，126.6，35.8，33.1，31.3，26.2，25.6；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₁H₁₇N₂O[M+H]⁺ 193.1335，Found193.1326. 

多种N取代基底物如N-苯基，N-甲基，N-苄基-N-烯丙基苯基脒都获得让满意的收率(entry1-4)。值得一提的是，苄基可以方便脱除，增加了这一产物的可衍生化空间(entry 3)。各种电性(Me，MeO，Br)取代的苯基脒均能适用于这一反应，电性对产率的影响不明显(entry 4，6-8)。另外，烷基脒能也能顺利地获得产物。 

实施例2：奈可吡旦和沙立吡旦的合成方法 

奈可吡旦的合成方法，包括以下步骤： 

第一步，N-(1-(4-乙基苯基)烯丙基)-5-甲基吡啶-2-胺的合成：将2-胺基-5-甲基吡啶(1.081g，10.0mmol)，4-乙基苯甲醛(1.610g，12mmol，1.2equiv)，对甲苯磺酸(30mg)， 分子筛(10.0g)置于干燥的四氢呋喃中，回流反应18小时。反应冷却至-78℃，然后往反应体系中缓慢滴加乙烯基格氏试剂(6mL，1.0M in THF，2.0equiv)。反应保持在-78℃反应0.5小时然后升至室温。往反应体系中依次加入饱和氯化铵(1mL)和水，乙酯乙酯(30mL)萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取一遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到纯品化合物(1.802g，77％)。 

第二步，2-(4-乙基苯基)-6-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛的合成：氧气气氛下，N-(1-(4-乙基苯基)烯丙基)-5-甲基吡啶-2-胺(1.20g，4.76mmol)，二六氟乙酰丙酮铜(454mg，0.952mmol，20mol％)的N，N-二甲基乙酰胺(14mL)混合液置于105℃条件下反应14小时。将反应降至室温。往反应中加入饱和碳酸氢钠(30mL)，乙酸乙酯(30mL)，萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取二遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到纯品化合物(905mg，72％)。 

第三步，奈可吡旦的合成：将2-(4-乙基苯基)-6-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛(905mg，3.42mmol)，甲胺盐酸盐(693mg，10.26mmol，3.0equiv)，碳酸氢钠(859mg，10.26mmol，3.0equiv)悬浮于甲醇(20mL)中，65℃反应20小时。将反应液冷却至室温，一次性加入硼氢化钠(389mg，10.26mmol，3.0equiv)，反应一小时。减压除去溶剂，剩余物中加入饱和碳酸钠(20mL)，乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋蒸上除去溶剂，剩余物中加入四氢呋喃(20mL)，碳酸氢钠(859mg，10.26mmol，3.0equiv)，氩气气氛下滴加3-甲基丁酰氯(818mg，6.8mmol，2.0equiv)。混合物室温反应0.5小时。往反应中加入饱和碳酸氢钠(30mL)，乙酸乙酯(30mL)，萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取二遍。合并有机相，用 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋蒸上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到纯品化合物(1.122g，三步收率90％)。 

产物的表征： 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91(s，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，6.28(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09-6.01(m，1H)，5.29-5.28(m，3H)，4.79(br，1H)，2.66-2.61(m，2H)，2.16(s，3H)，1.25-1.20(m，3H). 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.03(s，1H)，9.48(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.35(d J＝8.0Hz，2H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.5，158.3，146.7，146.2，133.2，129.8，129.7，128.4，126.8，125.3，120.5，116.5，28.7，18.3，15.4；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₇H₁₇N₂O[M+H]⁺ 265.1335，Found 265.1339. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(s，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，2H)，7.53(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(dd，J＝9.2Hz，J＝0.8Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.30(s，3H)，2.18-2.15(m，3H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，6H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ172.9，145.9，144.2，144.0，131.6，128.7，128.1，128.0，123.0，122.0，116.5，115.2，42.3，38.6，33.6，28.6，25.6，22.6，18.2，15.4；HRMS(ESI)：Exactmass calcd for C₂₃H₃₀N₃O[M+H]⁺ 364.2383，Found 364.2382. 

沙立吡旦的合成方法，包括以下步骤： 

第一步，N-(1-(4-氯苯基)烯丙基)-吡啶-2-胺的合成：将2-胺基吡啶(10.0mmol)，4-氯苯甲醛(12mmol，1.2equiv)，对甲苯磺酸(30mg)， 分子筛(10.0g)置于干燥的四氢呋喃中，回流反应18小时。反应冷却至-78℃，然后往反应体系中缓慢滴加乙烯基格氏试剂(6mL，1.0M inTHF，2.0equiv)。反应保持在-78℃反应0.5小时然后升至室温。往反应体系中依次加入饱和氯化铵(1mL)和水，乙酯乙酯(30mL)萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取一遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到纯品化合物(，65％)。 

第二步，2-(4-氯苯基)-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛的合成：氧气气氛下，N-(1-(4-氯苯基)烯丙基)-吡啶-2-胺(，4.76mmol)，二六氟乙酰丙酮铜(0.952mmol，20mol％)的N，N-二甲基乙酰胺(14mL)混合液置于105℃条件下反应14小时。将反应降至室温。往反应中加入饱和碳酸氢钠(30mL)，乙酸乙酯(30mL)，萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取二遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析纯化得到纯品化合物(74％)。 

第三步，沙立吡旦的合成：将2-(4-氯苯基)-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲醛(3.42mmol)，甲胺盐酸盐(10.26mmol，3.0equiv)，碳酸氢钠(10.26mmol，3.0equiv)悬浮于甲醇(20mL)中，65℃反应20小时。将反应液冷却至室温，一次性加入硼氢化钠(10.26mmol，3.0equiv)，反应一小时。减压除去溶剂，剩余物中加入饱和碳酸钠(20mL)，乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋蒸上除去溶剂，剩余物中加入四氢呋喃(20mL)，碳酸氢钠(10.26mmol，3.0equiv)，氩气气氛下滴加正丁酰氯(6.8mmol，2.0equiv)。混合物室温反应0.5小时。往反应中加入饱和碳酸氢钠(30mL)，乙酸乙酯(30mL)，萃取。水相继续用乙酸乙酯萃取二遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋蒸上除去溶剂， 剩余物通过柱层析纯化得到纯品化合物(三步收率85％)。 

产物的表征： 

Following the general procedure C，yield：65％.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(d，J＝5.2Hz，1H)，7.43-7.31(m，5H)，6.61-6.58(m，1H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.08-6.00(m，1H)，5.32-5.22(m，3H)，4.87(br，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ157.7，148.1，140.0，138.2，137.4，133.0，128.7，128.4，116.2，113.4，107.0，57.7. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.04(s，1H)，9.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.81-7.76(m，3H)，7.59(t，J＝6.8Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ179.1，156.9，147.7，136.2，131.0，130.8，130.6，129.2，128.8，120.7，117.4，115.4；HRMS(ESI)：Exact mass calcd for C₁₄H₁₀ClN₂O[M+H]⁺ 257.0476，Found 257.0478. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.374-8.357(d，J＝6.8Hz，1H)，7.674-7.653(d，J＝8.4Hz，2H)，7.623-7.600(d，J＝9.2Hz，1H)，7.448-7.426(d，J＝8.8Hz，2H)，7.231(t，J＝8.0Hz，1H)，6.821(t，J＝6.4Hz，1H)，5.164(s，2H)，2.582(s，3H)，2.266(t，J＝7.6Hz，2H)，1.710-1.617(m，2H)，0.939(t，J＝7.2Hz，3H)。 

以上是针对本发明的可行实施例的具体说明，但该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更，均应包含于本发明的专利范围中。