槐果碱在制备治疗柯萨奇B病毒引发呼吸系统疾病的药物中的应用

摘要

本发明公开了槐果碱或其可药用盐在制备治疗柯萨奇B病毒引发呼吸系统疾病的药物中的应用，槐果碱或其可药用盐作为柯萨奇B病毒所致病毒性肺炎、支气管炎疾病的药物，可提高治愈率，减少死亡率，而且没有明显的细胞毒性作用，同时槐果碱的药源丰富，且制备简便，成本低廉，适用于工业化生产。

说明书

本申请是申请号为“200710047507.2”、申请日为“2007年10月26 日”、发明名称为“槐果碱在制备治疗柯萨奇B病毒引发疾病的药物中的 应用”的分案申请。

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种医用配制品，具体来说是一种槐 果碱的应用，特别是槐果碱在制备治疗柯萨奇B病毒引发疾病的药物 中的应用。

背景技术

槐果碱(sophocarpine)是从豆科槐属植物苦参及豆科槐属植物苦 豆子中的干燥根及其地面部分中提取的有效单体，分子式为 C₁₅H₂₂ON₂，熔点为53-54℃，其结构式为(I)：

关于槐果碱对抗柯萨奇B病毒(coxsackie virus B)及其药物 制备已经公开在本申请人的一项已授权专利99119850.6中。此外， 本申请的发明人也发现了槐果碱对抗冠状病毒(SARS Virus)引发的 疾病中的治疗效果，相关技术内容在已经公开在授权专利03151269.4 中。本申请的发明人还发现槐果碱能对抗埃可病毒(Echo virus)、 腺病毒(Adeno virus)以及流感病毒(Influenza virus)。它既 能对抗RNA病毒，又能对抗DNA病毒。因此，它是一种广谱抗病毒药 物。相关技术内容已经公开在本申请人的另一项专利申请 200410089431.6中。

国内病毒感染性疾病有日益增多的趋势。在病毒感染性疾病中可 引发不同的临床表现，不同类型的肠道感染以及非肠道组的病毒可以 产生同种的临床综合征。另一方面，同样型别的肠道病毒在不同条件 下，或不同株别可引发不同的临床综合征。本发明人发现柯萨奇B病 毒(COX-Virus)可侵犯各种不同的器官，引发该器官的突出病变。 如侵犯心脏，可引发柯萨奇B病毒性心脏病(coxsackie Virus heart  disease)，侵犯呼吸道可引发上呼吸道感染和肺炎(coxsackie Virus  pneumonitis)，侵犯脑可引发无菌性脑膜炎和脑炎(coxsackie Virus  meningitis and encephaltides)，侵犯肝脏可引发柯萨奇B病毒性 肝炎(coxsackie Virus hepititis)，侵犯胰腺可引发胰腺炎 (coxsackie Virus pancretitis)，侵犯骨骼肌可引发流行性肌痛 (epidemical myodynia)以上各脏器疾病可独立存在亦可交叉出现。 本发明通过采用高科技技术手段分子生物学的多骤酶链反应 (Polymerase Chain Reaction-PCR)，从患者血浆或外周白细胞中检 测到柯萨奇B病毒核糖核酸(coxsackie B Virus ribonucleic acid  CBV-RNA)，可以准确的作病毒学诊断。柯萨奇B病毒引发的病变重症 者造成严重的后果甚至猝死，有的常持续感染迁延不断，以致脏器功 能减退或损失。在目前已有的抗病毒药物中，尚缺乏有效的对抗CBV 的有效药物。

目前治疗柯萨奇B病毒感染的疾病，临床均采取对症治疗。晚近 曾有学者报导干扰素在实验小鼠感染CVB₃的同时或感染24小时后使 用未能阻断柯萨奇B病毒的增殖，三氮唑核苷(利巴韦林)是主要针 对腺病毒(属DNA病毒)的药物。虽有人认为能阻止病毒的RNA合 成。但该药的有效治疗浓度对人体已有毒性。免疫抑制剂和环孢霉素 等治疗小鼠的急性CVB感染无有效报导，却有报导用此药物治疗反可 使病情恶化。故以上述及的干扰素、三氮唑核苷、免疫抑制剂和环孢 霉素都不是有效的抗柯萨奇B病毒的药物。

为寻找对抗柯萨奇B病毒的有效药物。本发明人通过实验从众多 的中药中仅筛选出一味苦参，它低毒而有明显抗柯萨奇B病毒的作 用。苦参含有对抗柯萨奇B病毒的槐果碱单体(Sophocarpine-SC) 此单体苦豆子亦有，且含量高易于提取，现已制成纯度＞98％的槐果碱 注射液，有关该项技术内容已经在本发明人的申请号为CN99119850 的专利中公开。

苦参是我国历史悠久的传统药物之一，始载于我国最早的医学文 献《神农本草经》，列为中品，具有清热燥湿、祛风杀虫的功能，主 治心腹痞满胀气、症瘕积聚、黄疸等。我国药典1997年版及部分地 方药品标本已将《苦参草流浸片》收载主治菌痢及肠炎(《中草药(中 册)》，1976年8月第一版，494～495)。晚近的动物实验证明，苦参 生物碱对中枢神经的抑制、镇痛及降温作用，能提高机体免疫力，并 有抗癌作用。苦参提取物苦参生物碱能治疗乙肝，有改善临床症状及 肝功能、使部分患者HbeAg转阴的效果。有文献记载苦参生物碱具有 平喘及抗心律失常的作用。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种槐果碱在制备治疗柯萨奇B病毒引 发疾病的药物中的应用，所述的槐果碱或其可药用盐要解决现有技术 中治疗由柯萨奇B病毒引发的病毒性扩张型心肌病、病毒性肥厚型心 肌病、病毒性冠状动脉炎、病毒性心包炎、病毒性心内膜炎、病毒性 心瓣膜炎、肺炎、支气管炎、肝炎、脑炎、脑膜炎、胰腺炎、糖尿病、 流行性肌痛、流行性胸痛的药物治疗效果不佳的技术问题。

本发明的目的在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗柯 萨奇B病毒引发的流行性肌痛的药物中的应用，其中，所述的槐果碱 的结构式为(I)：

进一步的，所述的流行性肌痛包括流行性胸痛。

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的脑炎的药物中的应用，其中，所述的槐果碱的结 构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的脑膜炎的药物中的应用，其中，所述的槐果碱的 结构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的胰腺炎的药物中的应用，其中，所述的槐果碱的 结构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的肝炎的药物中的应用，其中，所述的槐果碱的结 构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的病毒性肺炎的药物中的应用，其中，所述的槐果 碱的结构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的病毒性支气管炎的药物中的应用，其中，所述的 槐果碱的结构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的病毒性扩张型心肌病的药物中的应用，其中，所 述的槐果碱的结构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的病毒性心内膜炎的药物中的应用，其中，所述的 槐果碱的结构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的病毒性心瓣膜炎药物中的应用，其中，所述的槐 果碱的结构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的病毒性心包炎的药物中的应用，其中，所述的槐 果碱的结构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的病毒性冠状动脉炎的药物中的应用，其中，所述 的槐果碱的结构式为(I)：

本发明的目的还在于提供一种槐果碱或其可药用盐在制备治疗 柯萨奇B病毒引发的病毒性肥厚型心肌病的药物中的应用，其中，所 述的槐果碱的结构式为(I)：

(I)。

进一步的，所述的槐果碱的可药用盐为槐果碱的溴酸盐、或者槐 果碱的盐酸盐或者槐果碱的氟酸盐。

进一步的，所述的槐果碱的可药用盐的药物剂型为医学上认可的 任何一种剂型。

具体的，所述的药物剂型为粉剂、或者注射液、或者胶囊、或 者片剂、或者口服液。

口服制剂与静脉用药在人体内药代动力学及生物利用度比较，二 种制剂的体内过程均符合二室模型。口服液的血液浓度Cmax较低于 静脉注射液，达峰时间Tmax也相对延长，其参数T1/2β、K10、cLs、 Auc等无显著差异(P＞0.05)，表明口服制剂及静脉注射制剂二种剂 型具有生物等效性，F为80-85％。

本发明所述的槐果碱或其可药用盐的药物的制备可参考常规的 药物配制方法，在知道了所需药物的给药剂量以后，药物的配制是本 技术领域人员所熟知的。槐果碱或其可药用盐的药物的一种制备方法 可参考本申请人之前的已授权专利99119850.6。

本发明和已有技术相比，其效果是积极和明显的。本发明的槐果 碱或其可药用盐能有效阻止柯萨奇B病毒的生物合成，并进入细胞内 发挥抗病毒作用，因此本发明的槐果碱或其可药用盐可以治疗由柯萨 奇B病毒引发的病毒性扩张型心肌病、病毒性肥厚型心肌病、病毒性 冠状动脉炎、病毒性心包炎、病毒性心内膜炎、病毒性心瓣膜炎、肺 炎、肝炎、脑炎、脑膜炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、流行性胸 痛。应用槐果碱或其可药用盐作为柯萨奇B病毒所致各相关脏器的药 物，可提高治愈率，减少死亡率，而且没有明显的细胞毒性作用。而 且槐果碱的药源丰富，且制备简便，成本低廉，适用于工业化生产。

附图说明：

图1是正常Balb/c小鼠的胸肌组织切片，照片显示小鼠的胸肌正 常，未见病变。

图2是柯萨奇B病毒感染Balb/c小鼠胸肌后的组织病理切片， 照片中显示了小鼠的胸肌横断面切片有炎性细胞浸润，小动脉周围炎 性细胞浸润。

图3是采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗由柯萨奇B病毒感 染Balb/c小鼠的胸肌组织病理切片，经过槐果碱或其可药用盐治疗 后，灶性细胞已钙化。

图4是正常Balb/c小鼠的脑组织切片，照片显示小鼠的脑组织未 见明显病变。

图5柯萨奇B病毒感染Balb/c小鼠的脑组织病理切片，照片显 示小鼠的脑组织灶性坏死，炎性细胞浸润。

图6是采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗由柯萨奇B病毒感 染Balb/c小鼠的脑组织病理切片，照片显示了小鼠的脑组织近室管膜 下胶质小结，未见明显炎症。

图7是正常Balb/c小鼠的胰腺切片，照片显示小鼠的胰腺细胞无 炎症，胰岛完整。

图8是柯萨奇B病毒感染Balb/c小鼠的胰腺病理切片，照片显 示小鼠的胰腺有明显炎症，胰腺细胞破坏，胰岛破坏。

图9是采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗由柯萨奇B病毒感 染Balb/c小鼠的胰腺病理切片，照片显示了小鼠的胰腺细胞接近正 常，胰岛细胞保持完整。

图10是正常Balb/c小鼠的肝脏切片，照片显示小鼠的肝脏无病 变。

图11是柯萨奇B病毒感染Balb/c小鼠的肝脏病理切片，照片显 示小鼠的肝细胞肿胀，胞浆内颗粒消失、发光透明，呈气球样变。

图12是采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗柯萨奇B病毒感 染Balb/c小鼠的肝脏病理切片，照片显示小鼠的肝脏仅见胞膜炎症， 病变较轻。

图13是正常Balb/c小鼠的心脏切片，照片显示小鼠的心脏近心 包的心外膜下心肌正常。

图14是柯萨奇B病毒感染Balb/c小鼠的心包炎心脏病理切片， 照片显示小鼠的心脏近心包的心外膜下，心肌炎性变化。

图15是采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗柯萨奇B病毒感 染Balb/c小鼠的心包炎心脏病理切片，照片显示与病毒组相比小鼠的 心脏近心包的心外膜下心肌炎性变化明显减轻。

图16是正常Balb/c小鼠的心脏切片，照片显示小鼠的心脏心内 膜及瓣膜无病变。

图17是柯萨奇B病毒感染Balb/c小鼠的心内膜炎及瓣膜炎心脏 病理切片，照片显示小鼠的心内膜及瓣膜炎性细胞浸润。

图18是采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗柯萨奇B病毒感 染Balb/c小鼠的心内膜炎及瓣膜炎心脏病理切片，与病毒组相比，小 鼠的心脏心内膜及瓣膜炎性病变减轻。

图19是正常Balb/c小鼠的心脏切片，照片显示小鼠的心脏血管 无病变。

图20是柯萨奇B病毒感染Balb/c小鼠的冠状动脉炎心脏病理切 片，照片显示小鼠具有心肌层小血管炎症，壁平滑肌细胞肥大、增生。

图21是采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗柯萨奇B病毒感 染Balb/c小鼠的冠状动脉炎心脏病理切片，照片显示小鼠的心肌层小 血管内皮增生，与病毒对照组相比，病变较轻。

图22是冠状动脉炎患者心肌活检切片的病理学检查照片，照片 (来自一男性，39岁，突然心绞痛，临床表现心肌梗死，心电图示 ST段抬高、心肌酶增高，)显示患者可见微血管增厚、平滑肌细胞增 生，间质炎性细胞浸润。

图23是冠状动脉炎患者心肌活检切片的病原学检查照片，与图 22是同一患者，切片脱腊后，用原位逆转录聚合酶链反应检测，找 到柯萨奇B病毒核糖核酸(CVB-RNA)。

图24是冠状动脉炎患者心肌活检切片，照片(来自一男性，23 岁，突然心绞痛。临床表现心肌梗死，心电图示ST段抬高、心肌酶 增高。)显示患者微血管增厚、平滑肌细胞增生、间质炎性细胞浸润， 并见另一微血管管腔几乎完全堵塞。

图25是健康正常人的心肌病理切片，照片(来自一男性，19岁， 因车祸至死。)显示微血管正常。

图26柯萨奇B病毒感染Balb/c小鼠的心肌炎、心肌病理切片， 照片显示心肌细胞融解坏死、间质水肿、炎性细胞浸润。

图27是采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗由柯萨奇B病毒 感染Balb/c小鼠的心肌炎、心肌病理切片，照片显示小鼠的心肌细胞 未见明显异常。

图28是正常Balb/c小鼠的肺组织切片，照片显示小鼠的肺泡壁 薄无炎症。

图29是柯萨奇B病毒感染Balb/c小鼠的肺组织病理切片，照片 显示小鼠的肺泡壁及隔间增厚，充血水肿。

图30是采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗柯萨奇B病毒感 染Balb/c小鼠的肺组织病理切片，照片显示与病毒组相比，小鼠的肺 组织有明显改善。

图31显示了槐果碱或其可药用盐注射对低灌流离体大鼠心脏左 室舒张未(LVEDP)的影响，LVEDP各剂量与药前比均↑P＜0.01， 7.5×10^-6gm/ml、3.75×10^-5gm/ml，15分钟后LVEDP均下降，35′ 始～40′与对照组相比，LVEDP均下降，P＜0.05。

具体实施方式：

实施例1  体外试验

细胞病变抑制法测定槐果碱在vero细胞上的毒性与抗病毒 (CVB3m)的作用，在vero细胞上比较槐果碱与“阳性药物”(吗啉 胍、利巴韦林)的结果，证明槐果碱是低毒而有明显对抗CVB₃m的 药物

一、槐果碱、吗啉胍、利巴韦林三种母液的配制方法

槐果碱为100mg/ml以无小牛血清RPMI-1640培养液稀释至1％ 的药物浓度(10000μg/ml)为母液，无菌低温保存。吗啉胍及利巴 韦林的配制方法同上。

(一)三种药物对vero细胞毒性的测定

将浓度为1％槐果碱注射液用无小牛血清RPMI-1640培养液稀释 成不同浓度(从1∶2起连续倍比稀释至1∶1024)分别加孔。每个 稀释度为4个复孔(并设正常对照)。培养4天，每日观察细胞毒性， 计算半数中毒剂量(TD₅₀)和最大无毒剂量(TD₀)。吗啉胍及利巴韦 林的稀释方法同槐果碱。

结果：

表1：槐果碱注射液对Vero细胞的毒性作用(1％浓度对倍稀释)

以上结果表明浓度为1％槐果碱稀释至1∶8时(即312ug)以下 时，对vero细胞的毒性消失，TD₀为312ug/ml，TD₅₀为624ug/ml。

表2：盐酸胍(ABOB)对Vero细胞毒性试验(1％浓度对倍稀释)

以上结果表明，浓度为1％盐酸胍稀释至1∶32(第2天及第4天) 以下时(即浓度为78ug/ml以下时对Vero细胞的毒性消失，TD₀为 78ug/ml，TD₅₀为156ug/ml，毒性超过槐果碱。

表3：利巴韦林(三氮唑)对Vero细胞毒性试验(1％浓度对倍稀释)

以上结果表明，浓度为1％利巴韦林稀释至1∶64(第2天及第4 天)以下时(即浓度为39ug/ml以下时对Vero细胞的毒性消失，TD₀为39ug/ml，TD₅₀为78ug/ml，毒性更超过槐果碱。

(二)三种药物在Vero细胞上抗CVB₃m的作用

细胞病变抑制法测定槐果碱注射液在Vero细胞上抗CVB₃m的作用 (CVB₃m浓度为100TCID₅₀)

试验表明，槐果碱注射液在312ug/ml以下至5ug/ml均有明显对 抗CVB₃m的作用。

细胞病变抑制法测利巴韦林(三氮唑)在Vero细胞上抗CVB₃m实验 结果(CVB₃m100TCID₅₀)

细胞病变抑制法测盐酸胍(ABOB)在Vero细胞上抗CVB₃m实验结果

以上试验表明，盐酸胍和利巴韦林均无明显对抗柯萨奇B₃m病毒作用。

(三)不同浓度槐果碱用MTT法、结晶紫活性染色及³[H]掺入 法测定细胞能量代谢率、细胞存活率及DNA合成代谢率

(1)3[H]TdR掺入法测定槐果碱对Vero细胞DNA合成代谢率 的保护作用：用3[H]TdR掺入法在不同浓度的槐果碱在感染复数 (CVB3m-MOI：5)为5时Vero细胞的测定值的变化结果，如下表 所示：

表4：3[H]TdR掺入法：不同浓度槐果碱对Vero细胞DNA合成 代谢的保护作用的测定

MOI：5(病毒感染复数为5)

注：CPM为在液体闪燥器上测定的脉冲数

**P＜0.01     ***P＜0.001

结果当病毒感染复数为5时，槐果碱在200ug/ul-3.12ug/ml时， 均对vero细胞的DNA合成代谢有保护作用，与病毒对照组相比 P＜0.01-0.001。最小有效浓度(MTC)为3.125ug/ml。

(2)四甲基偶氮唑盐(MTT)法测定槐果碱对Vero细胞能量的 保护作用：

表5：四甲基偶氮唑盐(MTT)法测定不同浓度槐果碱对Vero细 胞能量代谢的保护作用测定

MO1：5(病毒感染复数为5时)

注：各剂量组与病毒对照组相比p＜0.05为有差异，***＜0。01为非 常明显差异

结果：当CVB3mMOI：5时槐果碱在200ug/ul至3.125mg/ml时 均对vero细胞的能量代谢有保护作用与病毒对照组相比p＜0.05- 0.001。

(3)结晶紫活性细胞染色法测不同剂量槐果碱对vero细胞存活 率的保护作用：

表6：结晶紫活性细胞染色法测定不同浓度槐果碱对vero细胞存 活率的保护作用

(当CVB3mMOI：5时)

当病毒感染复数为5时，槐果碱注射液浓度在200ug/ul至 3.125mg/ml时，均对vero细胞的存活率有保护作用。其OD测定值 随槐果碱注射液浓度上升而上升，P＜0.05-P＜0.001。

综上所述，槐果碱对CVB3m的Vero细胞DNA合成代谢率，能量 代谢以及细胞存活率均有保护作用。

实施例2体内试验

(1)通过槐果碱注射液对造型小鼠体内对抗病毒的研究，均显 示出其低毒而有明显的抗CBV的作用，对用药治疗组的小鼠都能存 活50天以上。而未用药的对照组100％死于8天内，说明槐果碱能减 少感染小鼠的死亡率，延长生存期，病毒组各个脏器细胞明显坏死伴 炎症细胞浸润。而治疗组的心脏、肺脏、肝脏、胰腺、脑、骨骼肌均 无明显的病理变化，故槐果碱对抗CVB₃m的作用，从而对柯萨奇B 所致各脏器的疾病有明显治疗作用。

(2)用细胞病变法(cell pathogenic effect-CPE)

用细胞病变法(微量法)测定在Vero细胞上槐果碱在CVB3m感 染的Balb/c小鼠病毒血症期血清中抗CVB3m的作用，比较治疗组和 病毒组的TCID₅₀(Tissue culture infectious dose)算出槐果碱对CVB3m 的抑制率(％)

微量法测定槐果碱在休内(小鼠病毒血症)抗CVB3m的作用

上表表明，经计算治疗组血清病毒滴度为10^-3TCID₅₀，病毒对照 组为10^-5TCID₅₀，按Read Muench公式计算槐果碱在体内对CVB₃m 的抑制率为99％。

实施例3流行性肌痛和胸痛

流行性胸痛：柯萨奇B病毒5个型均可引发肌肉疼痛和肌无力。 潜伏期为2～5天，可延长至2周。主要表现为发热和阵发性肌痛，肌 痛可累及全身骨骼肌。而以胸腹部为多见，尤其膈肌最易受累，常和 无菌性脑膜炎同时并发。胸痛轻重不一，重者甚至引发休克。胸肌活 动时胸痛更剧。胸部X线检查无异常发现。目前治疗是用镇痛药物 或用吗啡和可待因。镇痛药治疗后数天可缓解。但以后可有反复发作， 主要病变在骨骼肌细胞的炎症和坏死。如能及时应用PCR测得患者 血WBC有CVB-RNA存在即可确诊，采用有效的抗CVB病毒的药物 如槐果碱注射液及时对抗CVB病毒，病情得到控制。本发明人在槐果 碱于Wistan大鼠药代动力学试验中证实槐果碱在骨骼肌中的药浓度 远远超过血浓度。当血药浓度为7.335ug/ml时，骨骼肌中的药浓度为 22.632ug/ml；当血药浓度为4.7870ug/ml时，骨骼肌中的药浓度为 23.148ug/ml；当血药浓度为2.8479ug/ml时，骨骼肌中的药浓度为 7.219ug/ml；当血药浓度为1.222ug/ml时，骨骼肌中的药浓度为 3.6587ug/ml；当血药浓度为0.4127ug/ml时，骨骼肌中的药浓度仍有 1.4262ug/ml。说明槐果碱在柯萨奇肌炎(流行性胸痛)中的应用是确 切的。

如图1、图2、图3所示，本发明人通过CVB感染Balb/c小鼠的 动物模型设正常组、病毒对照组及槐果碱治疗组，10天后脱颈致死， 取其胸肌用病理切片检查，证实槐果碱治疗的胸肌病变明显减轻，接 近于正常组，说明槐果碱在治疗CVB引发的横纹肌炎症是有效的。

实施例4柯萨奇B病毒性(无菌性)脑炎和脑膜炎

无菌性脑膜炎是肠道病毒感染中极为常见的一种综合征(尤其是 柯萨奇B病毒。在夏季流行时不易与轻型的流行性乙型脑炎相鉴别。 发病特点为发热，类似感冒症状相继出现头痛、咽痛或恶心、呕吐， 有时有肌肉酸痛或乏力。重症者出现颈背强直、脑脊液(CSF)中白 细胞增多。一般在100～200左右，偶可达1000以上。上海于1960年 ～1970年随访期，曾从无菌性脑膜炎或瘫痪疾病中分离到COXA₉、 COXB₁、B₃、B₅和Echo病毒₃、₄、₆、₉、₁₃、₁₆等型。1964年分离到 COXA₉及COXB₄病毒为多。不少系自脑脊液(CSF)中分离而得。 病后伴有中和抗体上升。现用高科技多聚酶链反应(Polymerase  Chain Reaction PCR)技术迅速从CSF或外周WBC中检测上述各项病 毒而确诊，即可及时采用槐果碱注射液进行治疗。晚近的动物实验证 明，苦参生物碱对中枢神经有抑制、镇痛及降温作用。本发明人在槐 果碱于Wi star大鼠药代动力学试验中，证明槐果碱在大鼠体内分布 半衰期为32.6583min，清除半衰期为143.4min，脑组织中的槐果碱 浓度远远高于血浓度且维持时间较长。当血药浓度为7.335ug/ml时， 脑组织中的药浓度为40.116ug/m；当血药浓度为4.7870ug/ml时，脑 组织中的药浓度为21.762ug/ml；当血药浓度为2.8479ug/ml时，脑组 织中的药浓度为11.208ug/ml；当血药浓度为1.222ug/ml时，脑组织 中的药浓度为5.4788ug/ml。并且在9～15小时能测到。本发明的槐果 碱或其可药用盐能透过脑屏障，有利于在脑炎、脑膜炎中对Coxsachie B病毒的清除，使病变得以恢复。

如图4、图5、图6所示，本发明人通过CVB感染Balb/c小鼠的 动物模型设正常组、病毒对照组及槐果碱治疗组，脱颈致死后，取其 脑组织胸肌用病理切片检查，证实槐果碱治疗的脑组织近室管膜下胶 质小结，未见明显炎症，接近于正常组，说明槐果碱在治疗CVB引 发的脑膜炎炎症是有效的。

实施例5柯萨奇B病毒性胰腺炎和糖尿病

胰腺炎：除胆道系统疾病，大量饮酒、暴食以及沙门氏菌或链球 菌败血症可引发急性胰腺炎以外，继急性病毒感染的传染病如急性腮 腺炎、传染性单核细胞增多症、柯萨奇B病毒、Echo病毒等感染后 也可引发急性胰腺炎。急性胰腺炎是由胰酶在胰腺内被激活后引发胰 腺组织自身消化的化学炎症。临床上以急性上腹部疼痛、恶心、呕吐、 发热、血与尿淀粉酶增高的特点。轻者以胰腺水肿为主。病情有时有 自限性，数日后可完全恢复。少数病情严重，胰腺出血坏死，伴腹膜 炎，由于消化酶和坏死组织液可通过血液循环和淋巴途径输送到全 身，引发多脏器损害，成为急性胰腺的多种并发症，休克死亡率高。 有的转化为慢性胰腺炎，其中50％以上有内分泌不全而发生糖尿病。

一般概念认为糖尿病的发病与遗传有关，据国内报导糖尿病患者 有阳性家属史者占8.7％，国外报导为25％～50％。但关于遗传的方式 尚未明瞭，可能有多基因遗传缺陷。问题是除了25％～50％的糖尿病 为遗传因素外，病毒感染的因素不能除外，尤其是COXB病毒。某 些地区在病毒感染流行后糖尿病的发病率显著升高，并且患者血清抗 柯萨奇B₄病毒效价升高，说明柯萨奇B病毒感染可能直接或间接(通 过匿发自身免疫)损伤胰岛组织(特别是年轻的糖尿病患者)。如在 发病当时即时采用高科技PCR检测患者血WBC中CVB-RNA存在可 迅速确诊。应用抗柯萨奇B有效药物槐果碱治疗。

如图7、图8和图9所示，本发明人通过COXB病毒所致Balb/c 动物模型中发现病毒组的胰脏有明显炎症，胰腺细胞破坏、胰岛破坏， 而槐果碱治疗组胰腺细胞接近正常，胰岛细胞保持完整。

实施例6    柯萨奇B病毒性肝炎

柯萨奇B病毒感染后可患病毒性肝炎(coxsackie virus B heptitis)，起病大多较急有畏寒、发热，突出的症状为食欲不振、 恶心、呕吐、上腹不适、腹胀乏力等。起病可以有明显的肌痛拟似风 湿热或有头痛、上呼吸道感染症状，有如流感，少数病例腹痛甚剧， 可误为急腹症。临床表现多见肝脏肿大、压痛，实验室检查有谷丙转 氨酶(SGPT)、谷草转氨酶(SGOT)、碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷酰转 肽酶(γ-GT)等增高。肝脏病理切片检查可见肝细胞肿胀(比正常 肝脏增大3倍)以上，胞浆内颗粒大多消失，故发亮透明(称气球样 改变)，肝细胞点状坏死，严重时肝细胞缩小、核丧失，成为红染园 形小体即嗜酸性小体，肝细胞索排列紊乱，使肝细胞小梁结构不清。 用分子生物学最新技术多聚酶链反应(Polymerase Chain Reaction  PCR)可测患者血白细胞(WBC)中存在柯萨奇B病毒核糖核酸 (CVB-RNA)而迅速确诊，并伴有随后的中和抗体增高，对COXB病毒 性肝炎如能及时采用槐果碱注射液治疗理应可以治愈或防止此病向 迁延性及慢性发展。

本发明人在槐果碱于Wistar大鼠药代动力学试验中，证实在肝 脏(l iver)组织中的药浓度超过血药浓度。当血药浓度为4.787ug/ml 时，肝脏组织中的药浓度为5.732ug/m；当血药浓度为2.8479ug/ml 时，肝脏组织中的药浓度为5.3758ug/ml；当血药浓度为1.222ug/ml 时，肝脏组织中的药浓度为4.1692ug/ml；当血药浓度为0.4127ug/ml 时，肝脏组织中的药浓度为3.3413ug/ml。这样的药代动力学基础， 对清除肝脏中的CVB病毒是有益的。

如图10、图11、图12所示，本发明人在感染CBV的Balb/c模 型中设正常组、病毒组及治疗组，取其肝脏作病理切片检查的对照中， 发现槐果碱治疗组的肝脏病变明显减轻，接近于正常，说明槐果碱治 疗CBV所致病毒性肝炎是有利的。

实施例7  急性病毒性心包炎

急性心包炎为心包脏层和壁层的炎症，除风湿热、结核及细菌感 染外，近年来因病毒感染的发病率明显增多(柯萨奇B病毒为主要病 因之一)，可分为纤维素蛋白和渗出性二种。以男性、青壮年为多见， 发病前数周常有上呼吸道感染史，起病急骤，表现为剧烈胸痛、发热， 多数可听到心包摩擦音，液体渗出后摩擦音消失。柯萨奇B病毒引发 者以渗出性为多。心包中可有不同程度的心包积液，多为黄而清的液 体，有的能自愈，但如果体液在较短时间内大量积累，引发心脏的压 塞。急性心包炎时，心外膜下心肌有不同程度炎性变化，如果范围较 广泛可称为心包心肌炎或心肌心包炎。炎症亦可累及纵隔和胸膜。此 时从外周白细胞中或心包穿刺液中，用PCR法可找到CVB-RNA即可确 诊。如液体迅速增多，心包无法伸展以适应其容量的变化，使心包内 压力急骤上升，即可引发心脏受压，导致心室舒张期充盈受阻，并使 周围静脉压力升高、血压下降、脉压变小伴明显心动过速，严重时心 排量降低，可出现休克。临床上一般采用对症治疗法及激素治疗。激 素治疗对抑制心包积液的渗出有效，但是不是病因治疗，激素在急性 期使用反可增加病毒的繁殖。

如图13、图14和图15所示，本发明人通过COXB病毒所致Balb/c 动物模型中发现病毒组的小鼠的心脏近心包的心外膜下，心肌炎性变 化，使用槐果碱注射液治疗后，近心包的心外膜下心肌炎性变化明显 减轻。

实施例8  病毒性心内膜炎和心瓣膜炎

过去临床上一直认为感染性心内膜炎(infectious  endocarditis)一般均认为发生于原有风湿性瓣膜病的基础上，近年 来由于病毒学家、病理学家以及临床学家的研究和关注，发现柯萨奇 病毒也可引发心内膜炎和瓣膜病，而且常发生于原来正常的心脏和瓣 膜上造成瓣膜关闭不全与狭窄。

如图16、图17和图18所示，本发明人的CVB感染的Balb/c动 物模型中，病毒感染后，照片显示小鼠的心内膜及瓣膜炎性细胞浸润， 采用本发明的槐果碱或其可药用盐治疗后，小鼠的心内膜炎及瓣膜炎 病变减轻，证明槐果碱或其可药用盐对CVB病毒感染的心内膜炎和心 瓣膜炎病治疗有效。

实施例9  冠状动脉炎症的心脏病

病毒感染的冠状动脉炎(virus infected coronary arterietis)，常发 生在小冠状动脉(micorcoary artery)，可引发心肌缺血的一系列征象， 如冠状动脉痉挛或闭塞，可引发心绞痛，再灌注性心律失常。EKG 可见ST段改变、R波降低、病理性Q波。如有ST段上升则要警惕 小冠状动脉管腔之闭塞而引发的心肌梗死，小冠状动脉炎引发的心肌 梗死与大冠状动脉引发的心肌梗死不同，由于小冠状动脉的直径仅为 50～150um，此段血管不能被冠状动脉造影所检出。根据阻力学说， 冠状血管可分为心外膜大冠状动脉和心内膜小冠状动脉血管。在正常 时，心外膜大冠状动脉阻力(RL)很小，约占冠状血管阻力(R)的 10％；而心内膜小冠状动脉血管阻力(Rs)很大，占R的90％阻力功 能。正常情况下，主动脉压力为12.0kPa(90mmHg)时可达到 90～180ml/min血液。这个比值(主动脉压/血流量)称为血管阻力 (ROCP/Q)。虽然大冠动脉也可对血管总阻力发生轻度改变，但阻力 变化的主要部位是心肌内径为10～40um的小血管，故目前认为小冠 状动脉病变是引发心肌退行性和心肌病的主要原因，当心肌损伤到一 定程度可导致心功能不全。根据我院对63例患者的心内膜活检组织 理切片的观察，有11例有小冠状动脉病变，11例中有7例患者都有 过病毒性心肌炎和心肌病的病史，占63.6％。组织切片中可见动脉壁 因炎症而产生增厚，但因炎症时间较长，未见炎性细胞浸润。此7例 患者的病理切片经脱腊处理后作分子生物学原位逆转录-聚合酶链反 应的检测都可发现在冠状动脉壁中找到COX-B-RNA的阳性信号。说 明小冠状动脉病变是由于COXB病毒感染引发冠状动脉炎症的后果， 病理照片如图22、图23、图24和图25。

1975年以来，已有多位学者报导，观察到呼吸道感染似乎增加 了急性心肌梗死的发病率，而且多数为年轻人，有的只有19岁。认 为这个病毒感染后的心脏病表现可能与冠状动脉炎有关。Burch， Silver等在COX病毒感染Balb/c小鼠的实验中发现广泛冠状微血管 狭窄，血管轮廓不清，局部充盈缺损，病变血管及血管壁周围有单核 细胞及淋巴细胞浸润。近年来利用PCR技术在病变血管及浸润的淋 巴细胞中检测到CVB-RNA存在。

为了证实槐果碱治疗柯萨奇B病毒性冠状动脉炎的效果，本发明 人用CVB感染Balb/c小鼠，设病毒组、治疗组、正常组及对照组。 结果显示，槐果碱治疗后的冠状动脉病变改善明显优于病毒对照组， 说明槐果碱治疗病毒性冠状动脉炎是有效的，病理照片如图19、图 20和图21所示。

近年来我院收治的600余例病毒性心肌炎患者中，有264例为病 毒性心肌病，胸片后前位显示心影增大，心动超声所见心脏扩大、心 室壁肥厚或变薄、心功能减退、外周WBC中或心肌活体组织中用高 科技分子生物学多聚酶链反应(Polymerase Chain Reaction-PCR)可 找到柯萨奇B族病毒的核糖核酸(CVB-RNA)。临床上常出现明显的 心绞痛样发作症状。根据我们对其中多数病例作心肌活体病理切片用 微镜观察的结果均显示心肌内小冠状动脉血管壁增厚、管腔狭窄与车 祸死亡的正常心肌内冠状动脉相比增厚非常明显(病理照片如图22、 图23和图25所示)，发现为心绞痛样发作的患者182例，治疗前心 电图示心前区导联ST段明显压低(下降0.5～1.5mV)，有的伴有T波 倒置，以上病例分为二组进行治疗，槐果碱治疗组124例，葡萄糖、 胰岛素、氯化钾(GIK)治疗58例，取治疗前后有完整心电图资料 作对比，观察二组病例[NST(ST段下降的导联数)及∑ST(各导联 ST段下降的相加数)]估计槐果碱对因柯萨奇B病毒所致冠状动脉炎 引发的心肌缺血、心肌耗氧量以及对心肌损伤的改善情况，详见下表： 槐果碱及GIK治疗前后NST、∑ST的比较mVX±SD

与本组治疗前比较⁽¹⁾P＜0.05⁽²⁾P＜0.01

说明槐果碱在NST及∑ST方面的效果优于GIK组，提示对抗柯 萨奇B病毒引发的冠状动脉所致心肌缺血及氧耗量增加有改善作用。

实施例10槐果碱对大鼠离体心脏冠状动脉血流量 (CFml/min)的影响

离体心脏的制备及分组

本实验采用270～400gm雄性SD大鼠100只，分正常灌流组及低 氧灌流组各50只，二组均采用统一的4种不同浓度的槐果碱注射液 进行灌流，以观察槐果碱注射液对心脏冠状动脉血流量(CFml/min) 的效果。不同剂量为0.3x10^-6gm/ml(N＝10)、1.5x10^-6gm/ml(N＝10)、 7.5x10^-6gm/ml(N＝10)、3.75x10^-5gm/ml(N＝10)。

以上SD大鼠用20％氨基甲酸乙酯5ml/kg腹腔麻醉，同时腹腔 内注射肝素1u，麻醉后，固定于手术台，迅速开胸取心脏，置于冷 的加有肝素的灌流缓冲液，分离主动脉后迅速将心脏挂于Langendorff 灌流系统上，灌流液经主动脉逆行灌流心脏，灌流液(HK)以95％O₂和5％CO₂饱和，并调整PH为7.4，维持灌流压力为100cmH₂O，灌 流液温度为37.5℃室温为22.25℃。将3根直径为0.1mm银丝电极分 别置于右心室、右心房及左心房，记录心电图。

实验方法：

以上操作完毕后灌流15min，待心脏搏动平稳后，开始实验。

(1)正常灌流给槐果碱注射液组(4组)，灌流液中槐果碱注射液 浓度分别为 0.3x10^-6gm/ml(N＝10)、1.5x10^-6gm/ml(N＝10)、7.5x10^-6gm/ml(N＝10)、 3.75x10^-5gm/ml(N＝10)。持续记录心电图60min，每5min测一次冠脉 流量(CFml/min)。

(2)低氧灌流对照组以37.5℃不经95％O₂和5％CO₂饱和的新配 灌流液灌流30min后再以95％O₂和5％CO₂饱和的37.5℃的灌流液灌 流30min，低氧灌流组槐果碱液注射液(4组)灌流液中槐果碱注射 液浓度分别为

0.3x10^-6gm/ml(N＝10)、1.5x10^-6gm/ml(N＝10)、 7.5x10^-6gm/ml(N＝10)、3.75x10^-5gm/ml(N＝10)。

(以上95％O₂和5％CO₂饱和的和未经95％O₂和5％CO₂饱和的 灌流液二者中均加同上浓度的槐果碱注射液，持续记录心电图60min， 每5min测一次CF)

结果

(1)常氧灌流组，大鼠心脏离体后各灌流组CF逐渐减少，但 7.5x^10-6gm/ml组中，在45min前均高于对照组，尤其在50～55min后明显 高于对照组P＜0.05～0.01，说明在常氧灌流下能延缓CF下降的速度， 见表7。

(2)低氧灌流组：大鼠离体后各灌流组CF均逐渐下降，7.5x^10-6gm/ml 组的CF值高于对照组，尤其在40min时(恢复常氧灌流后)，其CF 值明显高于对照组，P＜0.01，见表8。

说明槐果碱注射液能增加SD大鼠离体心脏的冠状动脉流量及增 加心脏的耐缺氧作用。

实施例11  槐果碱对犬在体心脏冠状动脉的血流量的影响

槐果碱在中药中有缓解心绞痛、扩张冠状动脉增加冠状动脉流量 (coronary blood flow fraction-CF)的作用。本发明的另一个实施方式 中，对犬的在体心脏的冠状动脉血流量进行研究，实验犬麻醉后，取 右侧位，沿第4肋间切开，分离肌肉进入胸腔，暴露心脏，辨认冠状动脉 游离冠状动脉左回旋支，使Doppler超声探头刚好完全环绕，探头周围 涂导电电极膏，连接Doppler流量测定仪，测定冠状动脉回旋支流量，先 待流量稳定后测量各参数，以后每5～10min测一次，每次10秒钟然后计 算至每分钟冠脉流量.用槐果碱6mg/kg加入葡萄糖20ml，缓慢静脉注 射后发现槐果碱能增加冠状动脉的流量(CF ml/min)。用药前为51.00 ±3.46，用槐果碱治疗后为75.5±10.39，以等容量葡萄糖作对照时 为51.00±3.46。说明槐果碱注射液能增加冠状动脉流量，与用药前 及葡萄糖相比较，有统计学意义(t＝4.3852P＜0.001)。有利于改善冠 状动脉、心脏内微小冠状动脉的循环，有利于病毒感染后受损心肌组 织的恢复。

用槐果碱注射液前后犬脉流量(CF)的比较

A＝用槐果碱前，B＝用槐果碱后，C＝用葡萄糖对照

结论：槐果碱注射液能增加冠脉流量，与用药前及葡萄糖组相比， t＝4.3852p＜0.001

实施例12扩张型心肌病

扩张型心肌病(Dilated cardiomyopathy DCM)主要特征为一侧 或双侧心腔扩大，心肌收缩功能减退或衰竭，产生充血性心力衰竭。 以往称为充血性心肌病。本病死亡率高。一般认为症状出现后5年内 的死亡率为40％～50％。本病的病因尚不清楚。除特发性、家族遗传性， 近年认为病毒感染是其主要原因。本病起病缓慢，多在临床症状明显 时才就诊。如气急，甚至端坐呼吸、浮肿、肝肿大伴有不同类型的心 律失常。本发明人曾对仁济医院收治的18例作外周血WBC中PCR的 测检，其中6例呈阳性反应占33.3％，对其中13例心脏活检病理切 片见部分心肌细胞坏死，为纤维组织所代替，心肌细胞核增多。且切 片脱腊后用原位逆转录聚合酶链反应检测均可找到CVB-RNA的阳性 信号，说明该组扩张型心肌病与柯萨奇B病毒持续感染有关。

(一)观察槐果碱对扩张型心肌病心脏病理切片的影响，最好在 患者治疗前后作心内膜心肌活检并对比，但由于心内肌活检为创伤性 检查，不宜重复检查，也不易为病人所接受，故本发明人研制了病毒 性心肌病的动物模型COXB病毒接种270天及造成与人类临床所见扩 张型心肌病相附，对照组5只，槐果碱治疗组6只，在第256天时， 槐果碱治疗组用20mg/kg·d^-1腹腔内注射)共14d，对照组同体积生 理盐水腹腔内注射。结果在二组心肌病模型心肌活检切片中仍可显示 心肌细胞萎缩、排列紊乱，由纤维组织代替，治疗组亦未见改善，可 能病变已到了不可挽回的地步。但是，对照组心肌匀浆内RNA(pg) 为0.8058pg±0.3302pg，槐果碱治疗组心肌匀浆内RNA(pg)为 0.0582pg±0.025pg，与对照组相比，槐果碱对CVB-RNA的清除率为 92.77％，说明Balb/c小鼠在感染CVB第270天时，心肌匀浆中仍可 找到CVB-RNA。提示CVB引发病毒性心肌炎可呈持续状态。用槐果碱 治疗仍可明显减少动物模型心肌匀浆中的CVB-RNA浓度。

(二)槐果碱注射液对心脏功能的影响

1.能降低对左室舒张未期压(LVEDP)：左心室舒张未期的压力 (left ventricles end diastolic pressure)。在实验性SD大鼠离 体测冠脉流量的实验时，经左心房将一充以生理盐水的水平囊插入左 心室，接压力传感器，将水囊内的基础压力调节为5mmHg后记录左心 室内压力的变化。将3根直径0.1mm银丝电极分别置于右心室、右心 房及左心室处，记录心电图，即可没得左室舒张未期压力，以及±dp、 dt的影响.低氧灌流对照组及不同剂量组与灌流前比较均有上升，但 未达统计学意义，恢复常氧灌流后35min各组LVEDP均下降，显著低 于0x10^-6gm/ml，P值＜0.05。见图31和表9。

2.对±dp/dt的影响，各组±dp/dt低氧灌流后均下降。30min 时最低，恢复常氧后有所上升，但仍低于低氧灌流前。7.5x10^-6mg/ml 组±dp/dt下降幅度较其它各组小，35min后各时点±dp/dt明显高 于其它组(p<0.01>。说明槐果碱能改善心脏收缩与舒张功能。

结果：在本实验中扩张型心肌病已属晚期，槐果碱虽然未能改变 其病理结构，但对清除CVB-RNA在改善LVEDP及±dp/dt等心功能方 面有帮助。

实施例13病毒性心脏病

病毒性心脏病(viral heart disease)包括病毒性心肌炎(viral  myocarditis)、病毒性扩张型心肌病(viral dilated cardiomyopathy)、 病毒性肥厚型心肌病(viral hypertrophic cardiomyopathy)、病毒性冠 状动脉炎(viral coronary arterietis)、病毒性心包炎(viral pericarditis) 及病毒性心内膜炎(viral endocartitis)等疾病，以柯萨奇B组病毒引 发者为多见。对柯萨奇B病毒(coxsacuie B virus-CBV)，至今尚无有 效的对抗药物。本发明人通过多年的研究，已从众多的中药中筛选出 唯一的一味低毒而有对抗CVB作用的苦参，其中含有对抗CVB的有 效成分-槐果碱单体(Sophocarpine简称SC)。有关该项技术内容已 在本发明人的申请号CN99119850的专利中公开(槐果碱碱作为制备 柯萨奇B病毒性心肌炎病因治疗和用途)低毒而有明显对抗柯萨奇B 病毒的生物合成(包括蛋白质的合成)和进入细胞内发挥抗病毒作用。 在对wistar大鼠的体内药代动力学试验证明，槐果碱在大鼠体内分布 半衰期为32.6583min，清除半衰期为143.4min，符合二室模型，在脑、 心脏、胃肠道、肺脏和肝脏及骨骼肌的浓度明显高于血浓度，而且维 持时间较长，有利于改善因COXB病毒感染感染引发的各器管疾病 的临床症状，以及有利于COXB病毒的去除。并证实在心脏(heart) 内的药浓度远远超过血药浓度。且维持的时间较长。当血药浓度为 7.335ug/ml时，心脏组织内的药浓度为15.622ug/ml；当血药浓度为 4.7870ug/ml时，心脏组织内的药浓度为12.149ug/ml；当血药浓度为 2.8479ug/ml时，心脏组织内的药浓度为6.9815ug/ml；当血药浓度为 1.222ug/ml时，心脏组织内的药浓度仍有3.9333ug/ml，并且在9～15 小时仍能测到。故对以上病毒性心脏病的治疗都是有益的。病毒性心 肌炎，最完善的定义是指病毒感染后单纯心肌本身的炎症的一种心脏 病，主要由柯萨奇B病毒引发。发病前1～3个周有病毒感染的前趋 症状，如发热、倦怠、恶心、呕吐，然后可见心悸、胸痛、呼吸困难、 各种不同的心律失常，重症可引发阿斯综合征或急性泵衰竭而猝死。 心内膜活检病理切片可见心脏细胞融解、间质水肿、炎性细胞浸润。 实验性Balb/c小鼠经治疗的心脏切片所见，病毒性对照相比病毒明显 改善或接近正常，病理切片如图26和27所示。

注：心脏标本固定于100％缓冲福尔马林液中，常规脱水、石腊包埋 5um速冻切片，作HE、Masson、V-G、Path染色，对每张切片进行 详细观察。

实施例14  柯萨奇B病毒性肺炎

呼吸道感染：病毒引发的呼吸道疾病占急性呼吸道疾病的半数以 上，尤其是柯萨奇病毒(CVB-也是主要病毒之一)引发肺炎、细支 气管炎是常见的。在抗菌素药物广泛应用的今天，大多数细菌性呼吸 道疾病得到了及时控制，而病毒性呼吸道疾病相对增多，病毒性呼吸 道疾病的临床表现可以多种多样，如果表现为普通感冒与上呼吸道感 染大多数症状轻微，而细支气管炎和肺炎则往往严重，可表现为咳嗽、 咯血持续性呼吸困难、紫绀缺氧等，胸片可见肺部有絮状阴影，重者 因窒息而死亡，有的为呼吸循环衰竭而死亡。因此，CVB病毒在呼 吸道感染中不可忽视。但在目前针对CVB病毒性肺炎的治疗尚无有 效的对抗性药物。用高科技PCR可在患者血WBC中找到柯萨奇B 病毒核糖核酸(CVB-RNA)而确诊。本发明槐果碱注射液对CVB病 毒性肺炎有明显的治疗作用。其作用机理与槐果碱独特的药代动力学 与有效血液动力学有关。本发明人用槐果碱在Wistar小鼠药代动力学 试验中，证实在肺(Lung)内药物浓度远远超过血浓度，且维持时间 较长，当血药浓度为7.3350ug/ml时，肺脏组织中的药浓度为 13.104ug/ml；当血药浓度为4.787ug/ml时，肺脏中的药浓度为 10.402ug/ml；当血药浓度为2.8479ug/ml时，肺脏中的药浓度为 5.124ug/ml；当血药浓度为1.222ug/ml时，肺脏中的药浓度为 2.509ug/m。并且药浓度在9～15小时内能测到。正由于这样的药代动 力学基础，对清除肺部的COXB病毒有利，促进肺部疾病的恢复。

由于COXB病毒所致病毒性肺炎咳嗽、喘息、气急等呼吸道症 状明显，呼吸道分泌物增多，槐果碱在中药中有镇咳、平喘作用，本 发明的一个实施方案中，对犬的相关血流动力学进行研究，发现槐果 碱能使已升高的肺毛细楔压(PCWP)下降至正常。本发明的一个实 例中，其PCWP由给药前的18mmHg下降至12mmHg，并趋于稳定。 槐果碱的作用还有利于降低体循环的阻力(SVR)，由用药前的 4732dyn·s/cm⁵下降至，1579dyn·s/cm⁵。体循环阻力指数(SVRI) 由用药前的2841dyn·s/cm⁵·cm²下降至1579dyn·s/cm⁵·cm²。并有 利于肺循环阻力下降，由用药前的229dyn·s/cm⁵下降至于57 dyn·s/cm⁵。肺循环指数(PCRI)由115dyn·s/cm⁵·cm²下降至82 dyn·s/cm⁵·cm²。

由此，能改善肺循环，减少肺瘀血，降低心脏的前负荷、后负荷， 有利于心脏和肺脏功能的保护。本发明人通过CBV感染的Balb/c小 鼠的动物模型，设正常组、病毒对照组及槐果碱治疗组，10天后脱 颈致死，取出肺脏(Lung)作病理切片检查，证实槐果碱治疗组肺部 病变明显减轻，接近正常，说明槐果碱在治疗CVB所致肺炎有效，病 理切片如图28、图29和图30所示。