一种天然产物(±)-叶坎生及其中间产物的合成方法

摘要

本发明公开了一种天然产物(±)-folicanthine及其中间产物的合成方法，属于医药领域。中间产物的合成方法为：将4-甲基-N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-)乙基)对甲苯磺酰胺与Cs

说明书

技术领域

本发明涉及一种天然产物(±)-folicanthine及其中间产物的合成方法，属于医药技术领域。 

背景技术

近年来，吲哚衍生物的一些反应及其合成是有机化学领域研究的热点，由于很多药物和具有生物活性的天然产物是在吲哚的骨架上衍生出来的，它已成为有机化学重要的前沿研究方向。六氢吡咯化吲哚的化学式为C₂₄H₃₀N₄，是一天然产物，结构独特，从它的骨架上可以衍生出来更多天然产物。 

近年来这些生物碱的结构如此迷人是由于它们的生物活性引起了全合成工作者的极大兴趣这些天然产物普遍推广的方法是从色胺的衍生物进行分子内关环，例如，Michael A. Schmidt和他同事报道了七步合成天然产物(+)-folicanthine产率只有17%。然而，这些过程大部分需要昂贵的金属催化剂和金属氧化剂，并且选择性比较差。现有技术中制备中间产物8,8'-dimethyl-1,1'-ditosyl-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-octahydro-1H,1'H-3a,3'a-bipyrrolo[2,3-b]indole的步骤往往是多步骤合成，并且产率较低。在此，碘参与的非金属的选择性好的反应条件是现代有机合成中比较理想的反应条件。近年来六氢吡咯化吲哚的合成研究的较多，但是要用到大量金属，对环境造成污染；反应步骤多，产率低，反应温度比较高等因素，给工业化生产带来一定困难。 

发明内容

本发明实施例的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种反应步骤少、产率高的中间产物8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的合成方法，本发明还提供一种反应过程中仅使用少量金属，对环境造成污染少、反应步骤少，产率高，反应温度比较低的天然产物(±)-folicanthine的合成方法。 

为了实现上述目的本发明采取的技术方案是： 

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，在-10-30°C，将化合物a即4-甲基-N-（2-（1-甲基-1H-吲哚-3-）乙基）对甲苯磺酰胺与Cs₂CO₃溶解在溶剂中，加入催化剂-10-30°C下搅拌10-30分钟，经过后处理制备得到化合物b；其中，化合物a、Cs₂CO₃与催化剂的物质的量的比为2:1:1-1:3:5；所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环已烷、二甲基甲酰胺、甲苯或二氯乙烷中的一种；所述催化剂为碘或N-碘代丁二酰亚胺。

进一步地，所述后处理为在反应液中，加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到催化剂除尽，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、除去溶剂，柱层析或重结晶得到化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体。 

优选地，所述化合物a、Cs₂CO₃与碘的物质的量的比为1:2:2；所述溶剂为乙腈；所述催化剂为碘。 

以本发明所述的化合物b为中间产物制备天然产物(±)-folicanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 

步骤1：在-10-30°C，将化合物a即4-甲基-N-（2-（1-甲基-1H-吲哚-3-）乙基）对甲苯磺酰胺与Cs₂CO₃溶解在溶剂中，加入催化剂在-10-30°C搅拌10-30分钟；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到催化剂除尽，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、除去溶剂，柱层析或重结晶得到的化合物b白色固体；

步骤2：在室温惰性气体保护下，在四氢呋喃（THF）中加入钠，搅拌2-3小时生成深绿色的钠萘溶液；在-75-（-80）°C，将新制备的钠萘溶液加入到化合物b的四氢呋喃溶液中，直到溶液的蓝色不发生变化为止，在-75-（-80）°C搅拌30-50分钟，加入饱和NH₄Cl淬灭反应，反应混合物升温至室温用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠淋洗后干燥、减压浓缩，剩余物采用柱层析，得化合物c；

步骤3：在惰性气体保护下，把三乙酰氧基硼氢化钠、福尔吗啉加到化合物c的乙腈溶液中，搅拌30-40分钟后，滴加用氨饱和的甲醇和二氯甲烷混合溶液，5-15分钟后将反应物减压浓缩后柱层析，得到化合物d即(±)-folicanthine。

进一步地，所述步骤1中化合物a、Cs₂CO₃与催化剂的物质的量的比为2:1:1-1:3:5；所述溶剂的体积与化合物a的物质的量比为10:1-1:1。当溶剂单位为毫升时，化合物a的物质的量的单位为毫摩尔。 

进一步地，所述步骤1中所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃（THF）、二氧杂环已烷、二甲基甲酰胺、甲苯或二氯乙烷中的一种；所述催化剂为碘或N-碘代丁二酰亚胺。 

进一步地，所述步骤3中三乙酰氧基硼氢化钠、福尔马林和化合物c的物质的量比为5.2:5.2:1；所述用氨饱和的甲醇和二氯甲烷混合溶液中甲醇与二氯甲烷的体积比为5:95。 

进一步地，所述步骤1中柱层析时使用的流动相的组成和体积比为石油醚：乙酸乙酯= 8:1。 

 进一步地，步骤2中柱层析时使用的流动相的组成和体积比为甲醇:二氯甲烷=1:3；步骤3中柱层析时使用的流动相的组成和体积比为甲醇：二氯甲烷=1:100。 

优选地，所述步骤1中化合物a、Cs₂CO₃与碘的物质的量的比为1:2:2；所述溶剂的体积与化合物a的物质的量比为5:1。 

本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：制备中间产物的8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的反应步骤少，反应对环境友好，不用金属催化剂；产率高，产率能达到90%以上； 反应条件温和，常温下空气中；溶剂不需要进一步处理；天然产物(±)-folicanthine的合成反应过程中仅使用少量金属，对环境造成污染少、反应步骤少，产率高，反应温度比较低。 

附图说明

图1：本发明实施例1的中间产物化合物b的核磁共振的氢谱谱图； 

图2：本发明实施例1的中间产物化合物b的核磁共振的碳谱谱图；

图3：本发明实施例1的中间产物化合物c的核磁共振的氢谱谱图；

图4：本发明实施例1的中间产物化合物c的核磁共振的碳谱谱图；

图5：本发明实施例1的中间产物化合物d的核磁共振的氢谱谱图；

图6：本发明实施例1的中间产物化合物d的核磁共振的碳谱谱图。

具体实施方式

各反应原料、辅料、催化剂的纯度级别等质量要求：溶剂为分析纯，其余为化学纯试剂。 

本发明中的化合物a-d的英文名称分别： 

化合物a: 4-methyl-N-(2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl)benzenesulfonamide

化合物b: 8,8'-dimethyl-1,1'-ditosyl-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-octahydro-1H,1'H-3a,3'a-

bipyrrolo[2,3-b]indole

化合物c: 8,8'-dimethyl-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-octahydro-1H,1'H-3a,3'a-bipyrrolo[2,3-

b]indole

化合物d:1,1',8,8'-tetramethyl-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-octahydro-1H,1'H-3a,3'a-bipyrr

olo[2,3-b]indole

本发明中的化合物a-d的中文名称分别：

化合物a: 4-甲基-N-（2-（1-甲基-1H-吲哚-3-）乙基）对甲苯磺酰胺

化合物b: 8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚

化合物c: 8，8'-二甲基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚

化合物d:1,1'8,8'-四甲基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚

实施例1

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，所述方法为：

在25℃，将10毫摩尔化合物a与20毫摩尔Cs₂CO₃溶解在50毫升乙腈中，加入20毫摩尔碘在25℃下搅拌30min；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100毫升。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯= 8:1淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90%。

化合物b的表征数据：白色固体 Mp: 149-152℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.21-7.27 (m, 6H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.74-2.76 (m, 2H), 2.44 (s, 6H) 1.79-1.87 (m, 4H).13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 151.6, 142.9, 136.1, 129.9, 129.5, 127.7, 127.2, 124.6, 117.7, 106.9, 87.23, 60.4, 47.4, 32.6, 31.5, 21.5; HRMS (ESI): calc for C36H38N4O4S2 [M+1]+ : 655.2407 Found: 655.2401（化合物b的核磁共振的氢谱谱图见图1，化合物b的核磁共振的碳谱谱图见图2）。 

以化合物b为中间产物制备天然产物(±)-folicanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 

步骤1：常温下，将10mmol化合物a与20mmolCs₂CO₃溶解在50ml乙腈中，加入20mmol碘在常温下搅拌30min；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100ml。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用组分和体积比为石油醚：乙酸乙酯= 8:1的流动相淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90%。

化合物b的表征数据：白色固体 Mp: 149-152℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.21-7.27 (m, 6H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.74-2.76 (m, 2H), 2.44 (s, 6H) 1.79-1.87 (m, 4H).13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 151.6, 142.9, 136.1, 129.9, 129.5, 127.7, 127.2, 124.6, 117.7, 106.9, 87.23, 60.4, 47.4, 32.6, 31.5, 21.5; HRMS (ESI): calc for C36H38N4O4S2 [M+1]+ : 655.2407 Found: 655.2401（化合物b的核磁共振的氢谱谱图见图1，化合物b的核磁共振的碳谱谱图见图2）。 

步骤2：在室温惰气保护下，在70mlTHF中加入金属钠5.0mmol（115mg），搅拌2小时生成深绿色的钠萘溶液（0.5M）；在-78°C，将新制备的钠萘溶液慢慢加入到化合物b(163.5 mg, 0.25 mmol)的THF溶液中，直到溶液的蓝色不发生变化为止(约 5 mL)；在-78°C搅拌30分钟，加入饱和NH₄Cl（2ml）淬灭反应；反应混合物慢慢升温至室温用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为30ml；用饱和氯化钠淋洗3次，饱和氯化钠每次用量20ml；淋洗后，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用组成和体积比为甲醇:二氯甲烷=1:3的流动相在硅胶柱子上分离，得化合物c,产率50%。 

化合物c的表征数据白色固体Mp: 186-188℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 8.0, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.98-3.00 (m, 2H), 2.80 (s, 6H, ), 2.42-2.49 (m, 4H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.81 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 152.6, 131.4, 128.5, 124.2, 116.1, 104.8, 87.5, 62.1, 45.8, 38.7, 31.1; HRMS (ESI): calc for C22H26N4 [M+1]+ : 347.2230 Found: 347.2236（化合物c的核磁共振的氢谱谱图见图3，化合物b的核磁共振的碳谱谱图见图4）。 

步骤3：在惰气保护下，把三乙酰氧基硼氢化钠(15.6 mg, 0.0734 mmol)、福尔吗啉(37%, 5.5 mL, 0.0734 mmol)加到化合物c（4.88 mg, 0.0141 mmol）的乙腈溶液中，搅拌30分钟后，滴加用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（甲醇与二氯甲烷的体积比为5：95）混合溶液，5分钟后将反应物减压浓缩后，用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（1:100）的流动相在硅胶柱子上分离，得到化合物d即(±)-folicanthine，产率为99%。 

化合物d的表征数据：白色固体Mp: 164-167℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ 6.91-6.99 (m, J = 8.0 Hz,4H), 6.48-6.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.63-2.65 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 10H), 1.94-1.99 (m, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 152.8, 132.7, 128.0, 123.6, 116.6, 105.8, 91.9, 62.6, 52.6, 37.8, 35.4, 35.2; HRMS (ESI): calc for C24H30N4 [M+1]+ : 375.2543 Found: 375.2547 （化合物d的核磁共振的氢谱谱图见图5，化合物d的核磁共振的碳谱谱图见图6）。 

实施例2

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，所述方法为：

常温下，将5毫摩尔化合物a与10毫摩尔Cs₂CO₃溶解在25毫升乙腈中，加入10毫摩尔碘在常温下搅拌10分钟；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为50毫升。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯= 8:1淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为91%。

以化合物b为中间产物制备天然产物(±)-folicanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 

步骤1：常温下，将5mmol化合物a与10mmolCs₂CO₃溶解在25ml乙腈中，加入10mmol碘在常温下搅拌10min；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为50ml。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用组分和体积比为石油醚：乙酸乙酯= 8:1的流动相淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为91%。

步骤2：在室温惰气保护下，在35mlTHF中加入金属钠2.5mmol（57.5mg），搅拌2.5小时生成深绿色的钠萘溶液（0.25M）；在-75°C，将新制备的钠萘溶液慢慢加入到化合物b(81.75 mg, 0.125 mmol)的THF溶液中，直到溶液的蓝色不发生变化为止(约 2.5 mL)；在-75°C搅拌40分钟，加入饱和NH₄Cl（1ml）淬灭反应，反应混合物慢慢升温至室温用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为15ml；用饱和氯化钠淋洗3次，饱和氯化钠每次用量10ml；淋洗后，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用组成和体积比为甲醇:二氯甲烷=1:3的流动相在硅胶柱子上分离，得化合物c,产率51%。 

步骤3：在惰气保护下，把三乙酰氧基硼氢化钠(7.8 mg, 0.0367 mmol)、福尔吗啉(37%, 2.75 mL, 0.0367 mmol)加到化合物c（2.44 mg, 0.00705 mmol）的乙腈溶液中，搅拌35分钟后，滴加用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（甲醇与二氯甲烷的体积比为5：95）混合溶液，10分钟后将反应物减压浓缩后，用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（1:100）的流动相在硅胶柱子上分离，得到化合物d即(±)-folicanthine，产率为98.5%。 

实施例3

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，所述方法为：

常温下，将2毫摩尔化合物a与4毫摩尔Cs₂CO₃溶解在10毫升乙腈中，加入4毫摩尔碘在常温下搅拌20分钟；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为20毫升。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯= 8:1淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为92%。

以化合物b为中间产物制备天然产物(±)-folicanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 

步骤1：常温下，将2mmol化合物a与4mmolCs₂CO₃溶解在10ml乙腈中，加入4mmol碘在常温下搅拌20min；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为20ml。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用组分和体积比为石油醚：乙酸乙酯= 8:1的流动相淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为92%。

步骤2：在室温惰气保护下，在14mlTHF中加入金属钠1.0mmol（23mg），搅拌2小时生成深绿色的钠萘溶液（0.1M）；在-78°C，将新制备的钠萘溶液慢慢加入到化合物b(32.7mg, 0.05 mmol)的THF溶液中，直到溶液的蓝色不发生变化为止(约 1 mL)；在-78°C搅拌30分钟，加入饱和NH₄Cl（0.4ml）淬灭反应，反应混合物慢慢升温至室温用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为6ml；用饱和氯化钠淋洗3次，饱和氯化钠每次用量4ml；淋洗后，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用组成和体积比为甲醇:二氯甲烷=1:3的流动相在硅胶柱子上分离，得化合物c,产率51%。 

步骤3：在惰气保护下，把三乙酰氧基硼氢化钠(3.12 mg, 0.01468 mmol)、福尔吗啉(37%, 1.1 mL, 0.01468 mmol)加到化合物c（0.976 mg, 0.0028 mmol）的乙腈溶液中，搅拌50分钟后，滴加用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（甲醇与二氯甲烷的体积比为5：95）混合溶液，15分钟后将反应物减压浓缩后，用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（1:100）的流动相在硅胶柱子上分离，得到化合物d即(±)-folicanthine，产率为98%。 

实施例4

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，所述方法为：

-10°C下，将10毫摩尔化合物a与5毫摩尔Cs₂CO₃溶解在10毫升二氯甲烷中，加入5毫摩尔N-碘代丁二酰亚胺在-10°C下搅拌30分钟；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100毫升。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯= 8:1淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90%。

以化合物b为中间产物制备天然产物(±)-folicanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 

步骤1：-10°C下，将10mmol化合物a与5mmolCs₂CO₃溶解在10ml乙腈中，加入5mmol碘在-10°C下搅拌30min；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100ml。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用组分和体积比为石油醚：乙酸乙酯= 8:1的流动相淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90%。

步骤2：在室温惰气保护下，在70mlTHF中加入金属钠5.0mmol（115mg），搅拌2小时生成深绿色的钠萘溶液（0.5M）；在-75°C，将新制备的钠萘溶液慢慢加入到化合物b(163.5 mg, 0.25 mmol)的THF溶液中，直到溶液的蓝色不发生变化为止(约 5 mL)；在-78°C搅拌30分钟，加入饱和NH₄Cl（2ml）淬灭反应，反应混合物慢慢升温至室温用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为30ml；用饱和氯化钠淋洗3次，饱和氯化钠每次用量20ml；淋洗后，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用组成和体积比为甲醇:二氯甲烷=1:3的流动相在硅胶柱子上分离，得化合物c,产率50%。 

步骤3：在惰气保护下，把三乙酰氧基硼氢化钠(15.6 mg, 0.0734 mmol)、福尔吗啉(37%, 5.5 mL, 0.0734 mmol)加到化合物c（4.88 mg, 0.0141 mmol）的乙腈溶液中，搅拌30分钟后，滴加用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（甲醇与二氯甲烷的体积比为5：95）混合溶液，5分钟后将反应物减压浓缩后，用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（1:100）的流动相在硅胶柱子上分离，得到化合物d即(±)-folicanthine，产率为99%。 

实施例5

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，所述方法为：

在30°C下，将10毫摩尔化合物a与30毫摩尔Cs₂CO₃溶解在100毫升四氢呋喃中，加入50毫摩尔N-碘代丁二酰亚胺在30°C下搅拌30分钟；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100毫升。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯= 8:1淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90.5%。

以化合物b为中间产物制备天然产物(±)-folicanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 

步骤1：30°C下，将10mmol化合物a与30mmolCs₂CO₃溶解在100ml四氢呋喃中，加入50mmol碘在30°C下搅拌30min；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100ml。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用组分和体积比为石油醚：乙酸乙酯= 8:1的流动相淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90.5%。

步骤2：在室温惰气保护下，在70mlTHF中加入金属钠5.0mmol（115mg），搅拌2小时生成深绿色的钠萘溶液（0.5M）；在-80°C，将新制备的钠萘溶液慢慢加入到化合物b(163.5 mg, 0.25 mmol)的THF溶液中，直到溶液的蓝色不发生变化为止(约 5 mL)；在-78°C搅拌50分钟，加入饱和NH₄Cl（2ml）淬灭反应，反应混合物慢慢升温至室温用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为30ml；用饱和氯化钠淋洗3次，饱和氯化钠每次用量20ml；淋洗后，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用组成和体积比为甲醇:二氯甲烷=1:3的流动相在硅胶柱子上分离，得化合物c,产率50%。 

步骤3：在惰气保护下，把三乙酰氧基硼氢化钠(15.6 mg, 0.0734 mmol)、福尔吗啉(37%, 5.5 mL, 0.0734 mmol)加到化合物c的乙腈溶液中，搅拌30分钟后，滴加用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（甲醇与二氯甲烷的体积比为5：95）混合溶液，5分钟后将反应物减压浓缩后，用氨饱和的甲醇和二氯甲烷（1:100）的流动相在硅胶柱子上分离，得到化合物d即(±)-folicanthine，产率为99%。 

实施例6

本实施例与实施例的不同之处为：

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，所述方法为：

常温下，将10毫摩尔化合物a与20毫摩尔Cs₂CO₃溶解在50毫升二氧杂环己烷中，加入20毫摩尔碘在常温下搅拌30分钟；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100毫升。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯= 8:1淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90%。

      实施例7

本实施例与实施例的不同之处为：

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，所述方法为：

常温下，将10毫摩尔化合物a与20毫摩尔Cs₂CO₃溶解在50毫升二甲基甲酰胺中，加入20毫摩尔碘在常温下搅拌30分钟；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100毫升。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯= 8:1淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90%。

实施例8

本实施例与实施例的不同之处为：

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，所述方法为：

常温下，将10毫摩尔化合物a与20毫摩尔Cs₂CO₃溶解在50毫升二氯乙烷中，加入20毫摩尔N-点代丁二酰亚胺，在常温下搅拌30分钟；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100毫升。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯= 8:1淋洗分离，得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90%。

实施例9

本实施例与实施例的不同之处为：

一种天然产物(±)-folicanthine的中间产物的合成方法，所述方法为：

常温下，将10毫摩尔化合物a与20毫摩尔Cs₂CO₃溶解在50毫升甲苯中，加入20毫摩尔碘在常温下搅拌30分钟；再加入饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，继续加入饱和Na₂S₂O₃不断摇动直到碘除尽，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为100毫升。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋出溶剂，用乙酸乙酯重结晶得到的化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二对甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氢-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固体，产率为90%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。