非洛地平双层渗透泵控释片的制备方法

摘要

本发明提供一种非洛地平双层渗透泵型控释片制备方法，由双层片芯及控释半透包衣膜组成，组成片芯包含药学上可接受的赋形剂：共聚维酮、羧甲基淀粉钠、氯化钠、硬脂酸镁、氧化铁红、氧化铁黄等；控释半透包衣膜由成膜材料、致孔剂、增塑剂的一种或几种组成。本发明的非洛地平控释片以受控的速率释放非洛地平，使制剂达到每日给药一次的目的。

说明书

一、技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其是对一种抗高血压药物非洛地平采用共聚 维酮、羧甲基淀粉钠为主要载体及赋形剂的渗透泵型给药制剂的制备方法。

二、背景技术

非洛地平(Felodipine，化学名称为：4-(2，3 二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基 -3吡啶二羧酸乙酯甲酯)，为选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞 外钙的内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压；对 心肌亦无明显抑制作用。非洛地平在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤 过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。 可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心 率无明显影响，适用于轻、中度原发性高血压的治疗。

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危 险因素。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约 为10％，欧美一些发达国家为20％。我国高血压患病率约为12％，现有高血压 患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。当前用于抗高血压的药物 主要分为利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、作用于肾素-血管紧张素系统 药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中，钙离子拮抗剂作为抗高血压一线药物 的地位，在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南 中均得到了肯定。

目前，在国内外上市的产品是阿斯利康公司的“波依定，Plendil”，是采用高 分子材料制备的一种凝胶骨架片，药物进入体内后溶胀形成凝胶，不断溶蚀， 缓慢的释放药物，此类制剂由于自身开放式口服缓释制剂特点，易受不同个体 体液环境的影响。口服渗透泵制剂的释药行为不受胃肠道PH值、胃肠蠕动的影 响，具有体内外相关性高，个体差异影响小的特点。目前非洛地平的渗透泵制 剂(ZL200610103992.6)采用的载体为聚氧乙烯，且其在处方中加入了较大比例的 表面活性剂作为助溶物质，采用聚氧乙烯为载体制备的渗透泵制剂具有较长时 间的时滞和较差的热稳定性(玻璃转变温度为65～67℃)，不利与药效的迅速发 挥和工业化生产；较大比例的表面活性剂的加入降低了用药的安全性及片剂的 稳定性。

三、发明内容

本发明的目的在于提供一种含有活性药物非洛地平，以共聚维酮、羧甲基 淀粉钠为主要载体及赋形剂的渗透泵型给药制剂，该制剂具有较短的时滞、有 效持续时间长，能达到更好的控释效果，制备的产品便于生产、易于储存。

本发明对于难溶性药物非洛地平不采用表面活性剂增溶的方法，制备的产 品更加安全和稳定。

本发明提供的非洛地平渗透泵制剂，其中包含重量比为1∶0.5～1.0含药层和 助推层组成的片芯，其表面包有半透性材料的薄膜，在含药层一侧打一小孔。

本发明所述的含药层或助推层由药学上可接受的赋形剂：共聚维酮、羧甲 基淀粉钠、氧化铁红、氧化铁黄、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉 硅胶的一种或多种组成；控释包衣膜对胃肠道中的液体是可透过性的，由成膜 材料、致孔剂、增塑剂的一种或几种组成，主要包括但不限于醋酸纤维素、聚 乙二醇。

所述的半透性材料的薄膜包衣增重为片芯重量的5％～15％。 所述的含药层一侧表面释药小孔为激光所打，孔径大小为0.5至1.0mm。 用于本发明制备的非洛地平渗透泵片其活性成分和赋形剂按下列配比组成：

(1)含药层

以10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制备软材。

(2)助推层

以10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制备软材。

(3)包衣液处方

醋酸纤维素                    15％-40％

聚乙二醇                      1％-20％

丙酮                          适量

(4)防潮包衣液处方

欧巴代xy型包衣液              3％～5％

四、附图说明：

图1：本发明实施例1累积释放度。

图2：本发明实施例1累积释放速率。

图3：本发明实施例2累积释放度。

图4：本发明实施例2累积释放速率。

图5：本发明实施例3累积释放度。

图6：本发明实施例3累积释放速率。

五、具体实施方式

以下阐述详细说明本发明，但不限定本发明所实施范围。

实施例1

(1)含药层

以10％的PVP-K90乙醇溶液制备软材。

(2)助推层

以10％的PVP-K30乙醇溶液制备软材。

共制成1000片。

(3)包衣液处方

醋酸纤维素                      60g

聚乙二醇                        5g

丙酮                            适量

(4)防潮包衣液处方

欧巴代xy型包衣液                3％

制备方法：

1.含药层颗粒的制备：

将非洛地平与PLASDONE S630，过200目筛，加入氧化铁黄，混匀，以10％ 的PVP-K90乙醇溶液制粒，过40目筛制粒，50℃干燥12h，加硬脂酸镁、微粉 硅胶，混匀，得含药层颗粒。

2.助推层颗粒的制备：

将羧甲基淀粉钠、NaCL粉碎成细粉，过200目筛，加入氧化铁红，混匀， 以10％PVP-K30乙醇溶液制粒，过40目筛制粒，50℃干燥12h，加硬脂酸镁、 微粉硅胶，混匀，得助推层颗粒。

3.压片：

采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，测定硬度、含量及均匀度。

4.控释膜包衣及激光打孔：

将上述制备的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的产品在45℃下熟化 6h，采用激光打孔机在含药层一侧的膜上打一孔径为0.8mm的小孔。

5.包制防潮衣：

采用欧巴代xy型包衣液包制防潮衣，控制包衣增重为3％。

6.释放度测定方法

根据中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定方法第一法 的装置测定了实施例1制备的非洛地平控释片的体外释放度，转速为100r/min， 以0.4％十六烷基三甲基溴化铵PH6.5磷酸盐缓冲液(取1mol/L的磷酸二氢钠溶 液206ml，0.5mol/L的磷酸氢二钠溶液196ml，十六烷基三甲基溴化铵20g，加 水至5000ml)500ml为释放介质，温度为37℃，片剂放入溶出杯中，分别在2、 4、6、8、10、12、16、20、24h取样5ml，同时补加同温同体积的0.4％十六烷 基三甲基溴化铵PH6.5磷酸盐缓冲液。

实施例2

(1)含药层

以10％的PVP-K30乙醇溶液制备软材。

(2)助推层

以10％的PVP-K90乙醇溶液制备软材。

共制成1000片。

(3)包衣液处方

醋酸纤维素                  60g

聚乙二醇                    5g

丙酮                        适量

(4)防潮包衣液处方

欧巴代xy型包衣液            3％

制备方法：

1.含药层颗粒的制备：

将非洛地平与PLASDONE S630，过200目筛，加入氧化铁黄，混匀，以10％ 的PVP-K30乙醇溶液制粒，过40目筛制粒，50℃干燥12h，加硬脂酸镁、微粉 硅胶，混匀，得含药层颗粒。

2.助推层颗粒的制备：

将羧甲基淀粉钠、NaCL粉碎成细粉，过200目筛，加入氧化铁红，混匀， 以10％PVP-K90乙醇溶液制粒，过40目筛制粒，50℃干燥12h，加硬脂酸镁、 微粉硅胶，混匀，得助推层颗粒。

2.压片：

采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，测定硬度、含量及均匀度。

4.控释膜包衣及激光打孔：

将上述制备的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的产品在45℃下熟化 6h，采用激光打孔机在含药层一侧的膜上打一孔径为0.6mm的小孔。

5.包制防潮衣：

采用欧巴代xy型包衣液包制防潮衣，控制包衣增重为3％。

6.释放度测定方法

同实施例1。

实施例3

(1)含药层

以95％的乙醇溶液制备软材。

(2)助推层

以10％的PVP-K30乙醇溶液制备软材。

共制成1000片。

(3)包衣液处方

醋酸纤维素                60g

聚乙二醇                    5g

丙酮                        适量

(4)防潮包衣液处方

欧巴代xy型包衣液            3％

制备方法：

1.含药层颗粒的制备：

将非洛地平与PVP-K90、PLASDONE S630，过200目筛，加入氧化铁黄，混 匀，以95％的乙醇溶液制粒，过40目筛制粒，50℃干燥12h，加硬脂酸镁、微 粉硅胶，混匀，得含药层颗粒。

2.助推层颗粒的制备：

将羧甲基淀粉钠、NaCL粉碎成细粉，过200目筛，加入氧化铁红，混匀， 以10％PVP-K30乙醇溶液制粒，过40目筛制粒，50℃干燥12h，加硬脂酸镁、 微粉硅胶，混匀，得助推层颗粒。

3.压片：

采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，测定硬度、含量及均匀度。

4.控释膜包衣及激光打孔：

将上述制备的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的产品在45℃下熟化 6h，采用激光打孔机在含药层一侧的膜上打一孔径为0.8mm的小孔。

5.包制防潮衣：

采用欧巴代xy型包衣液包制防潮衣，控制包衣增重为3％。

6.释放度测定方法

同实施例1。