吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的衍生物,其制备方法及其在治疗中的用途

摘要

本发明涉及式(I)的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷衍生物，其中R1为5-元杂芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和(C

说明书

技术领域

本发明涉及吗啡-6-葡萄糖醛酸苷衍生物，其制备以及其治疗和预防疼 痛的用途。

本发明的一个主题为式(I)化合物：

其中：

R1为5-元杂芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素 原子和(C₁-C₄)烷基、卤素、羟基、氧代、卤代(C₁-C₄)烷基、卤代(C₁-C₄)烷 氧基、(C₁-C₄)烷氧基、芳基(C₁-C₄)烷基和芳基，所述芳基任选被一个或多个 选自以下的取代基取代：(C₁-C₄)烷基、卤代(C₁-C₄)烷基、羟基和(C₁-C₄)烷氧 基，

其呈碱形式或酸加成盐的形式，还呈水合物或溶剂合物的形式。

式(I)化合物可包括一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构 体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，及其混合 物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。

式(I)化合物包括异头碳(anomeric carbon)。它们可以以α或β端基差向 异构体的形式存在。所述α和β端基差向异构体及其混合物构成本发明的一 部分。

式(II)化合物可以以碱形式或酸加成盐的形式存在。该加成盐构成本发 明的一部分。

这些盐可用药学上可接受的酸制备，但是有用于例如纯化或分离式(I) 化合物的其他酸的盐也构成本发明的一部分。

式(I)化合物还可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一个或多个 水分子或溶剂结合或组合的形式。该水合物和溶剂合物也构成本发明的一部 分。

在本发明上下文中，适用以下定义：

-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；

-(C₁-C₄)烷基：含有1至4个碳原子的取代的或未取代的、直链的或支 链的、饱和脂肪族基团；可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基和叔丁基；

-卤代(C₁-C₄)烷基：其中一个或多个氢原子被上述卤素原子替换的烷 基；可提及的卤代(C₁-C₄)烷基的实例具体包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯乙基、二 氯乙基和三氯乙基；

-羟基：-OH基团；

-氧代基团：基团＝O；

-(C₁-C₄)烷氧基：基团-O-(C₁-C₄)烷基，其中基团(C₁-C₄)烷基如上定义； 可提及的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁基氧基；

-基团卤代(C₁-C₄)烷氧基：其中一个或多个氢原子已经被上述卤素原子 替换的基团(C₁-C₄)烷氧基；可提及的实例包括基团-OCF₃、-OCHF₂和-OCCl₃；

-芳基：含有5至14个碳原子的取代的或未取代的环状芳香基团；可 提及的未取代的芳基的实例包括苯基和萘基；可提及的取代的芳基的实例包 括基团(C₁-C₄)烷氧基苯基，例如甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基和丁 基氧基苯基；

-基团芳基(C₁-C₄)烷基：其中一个或多个氢原子已经被芳基替换的烷 基；可提及的实例为苄基；

-5-元杂芳香杂环基：含有1至4碳原子且包含一个或多个例如氮、氧 或硫的杂原子的环状芳香基团；可提及的5-元杂芳香杂环基的实例包括吡咯 基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑 基、二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。

在本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物具有一个或多个以下特 征：

-所述杂芳香杂环基选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑、唑、 异唑、二唑、噻唑、异噻唑和噻二唑基，和

-当所述杂芳香杂环基被一个或多个基团取代时，所述基团选自甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯乙基、 二氯乙基、三氯乙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基和丁基氧基苯 基。

在上述化合物中，特别提及以下式(I)化合物，其中：

-所述杂芳香杂环基选自四唑、三唑，特别是1，2，4-三唑和二唑，特 别是1，3，4-二唑基，和

-当所述杂芳香杂环基被至少一个基团取代时，所述基团选自甲基、三 氟乙基和对甲氧基苯基。

在本发明主题的式(I)化合物中，尤其提及以下化合物：

-吗啡-6-基5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖苷(xylopyranoside)(1/1)

-吗啡-6-基5-C-(四唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷

-吗啡-6-基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖苷(2/3)

-吗啡-6-基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-α-D-吡喃木糖苷

-吗啡-6-基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷，和

-吗啡-6-基5-C-[5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-4H-1，2，4-三唑-3- 基]-β-D-吡喃木糖苷。

制备方法

在下文中，术语“保护基PG”是指以下基团：其在合成中首先可保护活 性基团(例如羟基或胺)，然后在合成结束时可再产生完整的活性基团。保护 基的实例以及保护和脱保护的方法可参考“Protective Groups in Organic  Synthesis”Greene等，2^nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.，New York)。

在下文中，术语“离去基团LG”是指可通过异裂化学键以及失去电子对 容易地从分子中脱除的基团。因此，该基团可例如，容易地在取代反应中被 另一基团替换。该离去基团为例如，卤素或活化的羟基，例如甲磺酰基氧基 (methanesulfonate)、苯磺酰基氧基(benzenesulfonate)、对甲苯磺酰基氧基 (p-toluenesulfonate)、三氟甲磺酰基氧基(triflate)、乙酰氧基(acetate)等。离去 基团的实例及其制备的参考文献可参考“Advances in Organic Chemistry”， J.March，3^rd Edition，Wiley Interscience，pp.310-316。

根据本发明，通式(I)化合物可按照方案1例示的以下方法制备。

方案1

在第一步中，通式(II)化合物(其中PG₁表示保护基，例如特戊酰基，且 R表示(C₁-C₄)烷基，例如甲基或乙基)可与通式(V)化合物(其中R1如通式(I) 所定义，PG₂为保护基，例如苯甲酰基，且LG为活化基团，例如三氯乙亚 胺酰基(trichloroacetimidate group)，-CNHCCl₃)偶合，得到通式(VI)化合物。

该偶合反应可例如，在Lewis酸(例如三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)) 的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，在0℃至25℃的温度进行。

在一些情况下，通式(V)化合物可在偶合反应前被保护。例如，当R1 表示四唑基时，其可预先被保护基(例如4-甲氧基苄基)保护。在偶合反应后， 该保护基可被脱除，例如对于具有4-甲氧基苄基的四唑基，在三氟乙酸(TFA) 的存在下，在回流温度进行。

通式(II)化合物可例如，按照Portoghese等，J.Med.Chem.1972，15， 208-210所述的方法制备。

通式(V)化合物可通过活化通式(IV)化合物(其中R1和PG2如上所定义) 的羟基获得。当基团LG为离去基团(例如三氯乙亚胺酰基(-CNHCCl₃))时， 该反应可在三氯乙腈和强碱(例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)的存在 下，在溶剂(例如二氯甲烷)中进行。

通式(IV)化合物可通过端基脱保护(anomeric deprotection)通式(III)化合 物(其中R1和PG2如上所定义)预先获得。当PG2表示苯甲酰基时，羟基的 脱保护可在水合肼(NH₂NH₂、CH₃COOH)的存在下进行。

在第二步中，通式(VI)化合物同时被还原和脱保护，例如在氢化铝锂的 存在下，在溶剂(例如四氢呋喃)中，在反应介质的回流温度进行，然后在矿 酸(例如盐酸)的存在下被分离。因此获得通式(I)化合物。

当R1表示2-甲基-1，3，4-二唑-5-基时，通式(I)化合物可由相应的通式 (I)化合物(其中R1表示四唑基)获得，且该基团按照方案2例示的方法制备。

方案2

根据方案2，在第一步中，吗啡-6-基5-C-(四唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷(1) 可与酰氯或酸酐(例如乙酸酐)反应，根据Huisgen热重排，得到3-O-乙酰基 吗啡-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷 (2)。在第二步中，羟基被脱保护，例如在甲醇钠的存在下进行，得到吗啡-6- 基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷(3)。

在方案1和2中，起始化合物和试剂，当其制备方法未描述时，其可市 售获得或被文献公开，或可根据其中公开的方法或本领域技术人员已知的方 法制备。

合成中间体

根据另一方面，本发明的一个主题还为通式(III)、(IV)和(V)的化合物。 这些化合物作为中间体有用于合成通式(I)化合物。

更具体地，本发明的一个主题为式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVb)、(IVc)、 (Vb)和(Vc)的化合物。

化合物(IIIb)、(IVb)和(Vb)以对甲氧基苄基(PMB)的两种位置异构体的混 合物的形式存在。

式(IIIa)、(IIIb)、(IVb)和(Vb)化合物可按照方案3所述方法获得。

方案3

在方案3中，例如被苯甲酰基保护的式(IIIa)化合物可通过保护、脱水、 然后四唑化D-葡萄糖醛酰胺获得。一种四唑化方法由以下组成：在叠氮三 甲基硅烷(trimethylsilyl azide)(TMSN₃)和双(三丁基锡)氧化物(Bu₃Sn)₂O的存 在下，将腈基团在回流的甲苯中反应。对于D-葡萄糖醛酰胺保护反应，可 以使用Carbohydrate Research 2006，341，1，41-48中所述方法的改进方法。

式(IIIb)化合物(由化合物(IIIb1)和(IIIb2)的混合物组成)可由式(IIIa)化合 物经胺的保护(例如用对甲氧基苄基保护)获得。

选择性脱保护式(IIIb)化合物的端基位置使获得式(IVb)化合物(由化合 物(IVb1)和(IVb2)的混合物组成)成为可能。对于苯甲酰基类型的保护基，该 脱保护可在乙酸肼的存在下进行。

式(IVb)化合物的游离羟基可转化为亚胺酸酯(imidate)，得到式(Vb)化合 物(由化合物(Vb1)和(Vb2)的混合物组成)。羟基向亚胺酸酯的转化可例如在 三氯乙腈和DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)的存在下，按照 Tetrahedron 2000，56，7591-7594中所述方法的改进方法进行。

式(IIIc)、(IVc)和(Vc)的化合物可按照方案4中所述方法获得。

方案4

根据方案4，上述式(IIIa)化合物可在亚胺酰氯(imidoyl chloride)，例如 2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基苄基)乙亚胺酰氯(acetimidoyl chloride)的存在下进行 Huisgen热重排，得到式(IIIc)化合物。

选择性脱保护式(IIIc)化合物的端基位置使获得式(IVc)化合物成为可 能。对于苯甲酰基类型的保护基，该脱保护可在水合肼的存在下进行。

式(IVc)化合物的游离羟基可转化为酰亚胺酯，得到式(Vc)化合物。羟基 向酰亚胺酯的转化可例如在三氯乙腈和DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳 -7-烯)的存在下，按照Tetrahedron 2000，56，7591-7594中所述方法的改进方 法进行。

本发明通过以下实施例以非限制性方法进行例示。

以下实施例描述了一些本发明化合物的制备。这些实施例为非限制性 的，且仅用于例示本发明。例示的化合物的编号参考下文中表中给出的编号， 表给出了本发明的许多化合物的化学结构和物理性质。

实施例

实施例1：吗啡-6-基 5-C-(四唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷三氟乙酸盐(化合 物2)

1.1.1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-α/β-D-葡萄糖醛酸腈(glucurononitrile)

在室温经30分钟向D-葡萄糖醛酰胺(D-glucuronamide)(25.0g，0.129mol) 在吡啶(100mL)的悬浮液中加入苯甲酰氯(102mL，0.878mol)在二氯甲烷(90 mL)中的溶液。将反应介质在室温搅拌过夜，然后加入二氯甲烷(200mL)和 水(200mL)。将有机相用1N盐酸溶液(200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3x 200 mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并将溶剂在 减压下除去。将残余物(黄色油状物)在乙醇(200mL)中研磨，得到端基差向 异构体的混合物(43.4g，57％)，其为淡黄色结晶的形式。在氘代氯仿(CDCl₃) 中的质子NMR谱显示α∶β的比例为2∶1。

熔点：209-212℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.10-7.30(m，20Hα+20Hβ，H-芳香(H-aro))， 6.88(d，1Hα，J 3.5Hz，H-1α)，6.57(d，1Hβ，J 3.0Hz，H-1β)，6.21(t，1Hα，J 9.5 Hz，H-3α)，5.93(t，1Hα，J 9.5Hz，H-4α)，5.84(t，1Hβ，J4.0Hz，H-3β)，5.71-5.65 (m，1Hα1Hβ，H-2αH-4β)，5.64(m，1Hβ，H-2β)，5.16(d，1Hβ，J 4.0Hz，H-5β)， 5.11(d，1Hα，J9.5Hz，H-5α)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.5，165.1，164.8，164.6，164.3，163.8 (C＝O)，134.4-128.0(C-芳香)，115.3(C-6β)，114.1(C-6α)，90.9(C-1β)，89.4 (C-1α)，69.3，69.2，69.0(C-2α，C-3α，C-4α)，67.4(C-4β)，66.7，66.5(C-2β，C-3β)， 61.9(C-5α)，60.8(C-5β)。

C₃₄H₂₅NO₉Na[M+Na]⁺质量：计算值：614.1427，实测值：614.1422。

1.2.1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖

向预先制备的1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-α/β-D-葡萄糖醛酸腈(43.0g，72.8 mmol)在甲苯(500mL)的溶液中加入双(三丁基锡)氧化物(3.70mL，7.26mmol) 和叠氮三甲基硅烷(28.7mL，216mmol)。将反应介质在回流下搅拌过夜。将 溶剂在减压下除去且将残余物通过硅胶色谱(1∶1至0∶1环己烷/乙酸乙酯)纯 化，得到1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖(27.0g， 59％)，其为棕色结晶的形式。在CDCl₃中的质子NMR谱显示α∶β的比例为 2∶1。

熔点144-147℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.19-7.28(m，20Hα+20Hβ，H-芳香)，7.06(d， 1Hα，J 3.5Hz，H-1α)，6.50-6.44(m，1Hβ+1Hα，H-1βH-3α)，6.21(t，1Hβ，J 9.0 Hz，H-3β)，6.13-6.01(m，2Hβ1Hα，H-4β，H-4α.H-2β)，5.90-5.85(m，2Hα，H-2α H-5α)，5.66(d，1Hβ，J 9.0Hz，H-5β)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.79，165.2，164.7(C＝O，C＝N)， 134.4-128.1(C-芳香)，93.0(C-1β)，89.9(C-1α)，72.0，70.5，70.4，70.3，69.5 (C-2α，C-2C-3α，C-3βC-4α，C-4β)，68.9(C-5β)，67.0(C-5α)。

C₃₄H₂₆N₄O₉Na[M+Na]⁺质量：计算值：657.1597，实测值：657.1595。

1.3.1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-5-C-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基]-α/β-D- 吡喃木糖(IIIb2)和1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-5-C-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5- 基]-α/β-D-吡喃木糖(IIIb1)

向1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖(21.0g，33.12 mmol)在四氢呋喃(210mL)的溶液中加入三乙胺(5.5mL，39.46mmol)和4-甲 氧基氯苄(5.0mL，36.71mmol)。将反应介质在回流下搅拌过夜。将溶剂在减 压下除去且将残余物通过硅胶色谱(4∶1环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到异构体 的混合物(18.5g，73％)，其为淡黄色结晶的形式。在CDCl₃中的质子NMR 谱显示(IIIb1)∶(IIIb2)的比例为2∶1，且(IIIb1)中α/β的比例为2∶1，(IIIb2)中α/β 的比例为2∶1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，对于两种α端基差向异构体：δ8.21-7.29(m， 20Ha+20Hb，H-芳香)，7.23(d，2Hb，J 8.5Hz，H-芳香PMBb)，7.17(d，2Ha，J 8.5 Hz，H-芳香PMBa)，6.98(d，1Ha，J 3.5Hz，H-1a)，6.96(d，1Hb，J 3.5Hz，H-1b)， 6.86(d，2Hb，J 8.5Hz，H-芳香PMBb)，6.75(d，2Ha，J 8.5Hz，H-芳香PMBa)， 6.42(t，1Ha，J 10.0Hz，H-3a)，6.33(t，1Hb，J 10.0Hz，H-3b)，6.13(t，1Ha，J 10.0 Hz，H-4a)，5.84(dd，1Ha，J 3.5Hz，J 10.0Hz，H-2a)，5.76-5.63(m，3Ha+5Hb， CH₂PhOCH₃a，CH₂PhOCH₃b，H-5a，H-2b，H-4b，H-5b)，3.79(s，3Hb，OCH₃b)， 3.75(s，3Ha，OCH₃a)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)，对于两种α端基差向异构体：δ165.8，165.2， 164.5，164.3，164.2，162.1(C＝O，C＝N)，134.4-124.7(C-芳香)，114.5(C-芳香 PMBa)，114.3(C-芳香PMBb)，90.0(C-1a)，89.7(C-1b)，71.1(C-4a)，70.4，70.2， (C-2a，C-3a)，69.9，69.6，69.5(C-2b，C-3b，C-4b)，67.0(C-5a)，66.0(C-5b)，56.7 (CH₂PhOCH₃a)，55.3(OCH₃b)，55.2(OCH₃a)，52.1(CH₂PhOCH₃b)。

C₄₂H₃₄N₄O₁₀Na[M+Na]⁺质量：计算值：777.2173，实测值：777.2181。

1.4.2，3，4-三-O-苯甲酰基-5-C-[2-(4-(甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基]-α/β-D- 吡喃木糖(IVb2)和2，3，4-三-O-苯甲酰基-5-C-[1-(4-(甲氧基苄基)-1H-四唑-5- 基]-α/β-D-吡喃木糖(IVb 1))

在0℃经15分钟向步骤1.3获得的混合物(13.4g，17.77mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(100mL)的溶液中分次加入乙酸肼(2.45g，26.60mmol)。将反 应介质在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌4小时。将溶剂在减压下除去且 将残余物通过硅胶色谱(7∶3环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到预期产物的异构体 的混合物(8.0g，70％)，其为黄色结晶的形式。在CDCl₃中的质子NMR谱显 示(IVb2)∶(IVb1)的比例为2∶1，且(IVb2)中α/β的比例为5∶1，(IVb1)中α/β的 比例为5∶1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，对于两种α端基差向异构体：δ8.14-7.15(m， 17Ha+17Hb，H-芳香)，6.96(d，2Ha，J 9.0Hz，H-芳香PMBa)，6.71(d，2Hb，J 9.0 Hz，H-芳香PMBb)，6.36-6.26(m，1Ha+1Hb，H-3a，H-3b)，6.02(t，1Ha，J 10.0 Hz，H-4a)，5.88(d，1Ha，J 3.5Hz，H-1a)，5.86(d，1Hb，J 3.5Hz，H-1b)， 5.85-5.74(m，1Ha+3Hb，H-5a，H-5b，CH₂PhOCH₃b)，5.63(s，2Ha， CH₂PhOCH₃a)，5.51-5.42(m，1Ha+1Hb，H-4b，H-2a)，5.31(dd，1Hb，J 3.5Hz，J 10.0Hz，H-2b)，3.82(s，3Hb，OCH₃b)，3.75(s，3Ha，OCH₃a)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)，对于两种α端基差向异构体：δ165.8，165.5， 164.7，162.9，150.5(C＝O，C＝N)，133.7-124.8(C-芳香)，114.5(C-芳香PMBb)， 114.2(C-芳香PMBa)，90.9(C-1a)，90.8(C-1b)，72.1(C-2a)，71.8(C-2b或C-3b 或C-4b)，71.2(C-4a)，70.2(C-2b或C-3b或C-4b)，70.0(C-3a)，69.3(C-2b或 C-3b或C-4b)，64.1(C-5a)，63.4(C-5b)，56.7(CH₂PhOCH₃a)，55.4(OCH₃b)， 55.2(OCH₃a)，52.0C₃₅H₃₁N₄O₉[M+H]⁺质量：计算值：651.2091，实测值： 651.2111。

1.5.2，3，4-三-O-苯甲酰基-5-C-[2-(4-(甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基]-α-D-吡 喃木糖基三氯乙亚胺酸酯(Vb2)和2，3，4-三-O-苯甲酰基-5-C-[1-(4-甲氧基苄 基)-1H-四唑-5-基]-α-D-吡喃木糖基三氯乙亚胺酸酯(Vb1)

在室温向步骤1.4中获得的混合物(6.0g，9.23mmol)在二氯甲烷(170mL) 的溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(278μL，1.86mmol)，然后加 入三氯乙腈(14.6ml，184mmol)。将反应介质在室温搅拌1小时。加入乙酸 (105μL，1.83mmol)在水(50mL)中的溶液。分离各相，将有机相用水(50mL) 洗涤，然后经硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去并将残余物通过硅胶色谱(二 氧化硅预先通过用5％三乙胺的乙酸乙酯溶液洗涤进行中和)(7∶3环己烷/乙 酸乙酯)纯化，得到预期产物的异构体的混合物(4.7g，65％)，其为黄色结晶 的形式。在CDCl₃中的质子NMR谱显示(Vb2)∶(Vb1)的比例为3∶1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.77(s，1H-b，NHb)，8.69(s，1Ha，NHa)， 8.20-7.29(m，15Ha+17Hb，H-芳香)，7.18(d，2Ha，J 8.5Hz，H-芳香PMBa)，6.99 (d，2Hb，J 8.5Hz，H-芳香PMBb)，6.94(m，1Ha+1Hb，H-1a，H-1b)，6.74(d，2Ha， J 8.5Hz，H-芳香PMBa)，6.36(t，1Ha，J 10.0Hz，H-3a)，6.29(t，1Hb，J 10.0Hz， H-3b)，6.10(t，1Ha，J 10.0Hz，H-4a)，5.80-5.69(m，2Ha+3Hb，H-2a， CH₂PhOCH₃b，H-5a，H-5b)，5.64(s，2Ha，CH₂PhOCH₃a)，5.62-5.55(m，2Hb， H-4b，H-2b)，3.84(s，3Hb，OCH₃b)，3.75(s，3Ha，OCH₃a)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.6，165.4，164.4，162.0，160.5，159.9 (C＝O，C＝N)，134.0-124.8(C-芳香)，114.6(C-芳香PMBb)，114.3(C-芳香 PMBa)，93.1(C-1a)，92.8(C-1b)，70.9(C-2b或C-3b或C-4b)，70.7(C-4a)，70.5 (C-2a)，70.0(C-2b或C-3b或C-4b)，69.8(C-3a)，69.3(C-2b或C-3b或C-4b)， 66.9(C-5a)，66.0(C-5b)，56.5(CH₂PhOCH₃a)，55.3(OCH₃b)，55.1(OCH₃a)， 51.8(CH₂PhOCH₃b)。

1.6.3-O-特戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡-6-基2，3，4-三-O-苯甲酰基 -5-C-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基]-β-D-吡喃木糖苷

在0℃在氩气下向步骤1.5中获得的混合物(3.6g，4.54mmol)和3-O-特 戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡(1.0g，2.34mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液 中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.7mL，9.38mmol)。将反应介质在0℃ 搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。加入N-二异丙基乙基胺(1mL)，并 将混合物搅拌15分钟，然后在减压下浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(3∶2 环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到预期化合物(1.7g，69％)，其为白色结晶的形式。

熔点185-188℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.97-7.28(m，15H，H-芳香)，7.17(m，2H， H-芳香PMB)，6.72(m，3H，H-芳香PMB，H-1)，6.54(d，1H，J 8.5Hz，H-2)，6.13 (t，1H，J10.0Hz，H-4’)，5.90(t，1H，J 10.0Hz，H-3’)，5.72(m，1H，H-8)，5.67(m， 1H，H-2’)，5.61(d，2H，J 5.0Hz，CH₂PhOCH₃)，5.43(d，1H，J 7.0Hz，H-1’)，5.32 (d，1H，J 10.0Hz，H-5’)，5.25(m，1H，H-7)，5.00-4.80(m，2H，H-9，H-5)，4.40 (m，1H，H-6)，4.20(m，2H，OCH₂CH₃)，4.00(m，1H，H-16a)，3.74(s，3H，OCH₃)， 3.00(m，1H，H-16b)，2.84-2.74(m，2H，H-10)，2.48(m，1H，H-14)，1.89(m，2H， H-15)，1.30(m，12H，C(CH₃)₃，OCH₂CH₃)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ176.4，165.7，165.1，164.5，159.9(C＝O， C＝N)，155.0，150.5，133.1，(C-芳香)，130.7(C-8)，129.8，129.7，129.6，128.3， 128.2，128.1，(C-芳香)，127.4(C-7)，122.2(C-1)，119.3(C-2)，114.3(C-芳香 PMB)，99.4(C-1’)，89.9(C-5)，72.9(C-3’，C-6)，72.5(C-2’)，71.5(C-4’)，68.7 (C-5’)，61.6(OCH₂CH₃)，56.6(CH₂PhOCH₃)，55.2(OCH₃)，50.2(C-9)，44.3 (C-13)，39.8(C-14)，37.2(C-16)，35.3(C-15)，35.0(C(CH₃)₃)，30.2(C-10)，29.8 (C(CH₃)₃)，14.7(OCH₂CH₃)。

C₅₉H₅₇N₅O₁₄Na[M+Na]⁺质量：计算值：1082.3800，实测值：1082.3802。

1.7.3-O-特戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡-6-基2，3，4-三-O-苯甲酰基 -5-C-(四唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷

将步骤1.6中获得的化合物(1.6g，1.51mmol)在三氟乙酸(4.5mL，60.6 mmol)中的溶液回流15分钟。将反应介质浓缩至干，并将残余物溶于甲苯(2 x 10mL)中，再次浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1∶2环己烷/乙酸乙酯)纯化， 得到预期化合物(850mg，60％)，其为淡黄色结晶的形式。

熔点169-171℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.98-7.24(m，15H，H-芳香)，6.76(d，1H，J 8.0Hz，H-1)，6.58(d，1H，J 8.0Hz，H-2)，6.01(t，1H，J 10.0Hz，H-3’)，5.98-5.95 (m，1H，H-8)，5.72(m，1H，H-4’)，5.62(m，1H，H-2’)，5.41(d，1H，J 10.0Hz， H-5’)，5.34-5.26(m，2H，H-1’和H-7)，5.02-4.96(m，1H，H-9)，4.85(m，1H，H-5)， 4.38-4.31(m，1H，H-6)，4.22-4.13(m，2H，OCH₂CH₃)，4.07-3.98(m，1H，H-16a)， 3.10-2.83(m，2H，H-16b，H-10a)，2.82-2.72(m，1H，H-10b)，2.47(m，1H，H-14)， 1.93-1.85(m，2H，H-15)，1.47(s，9H，C(CH₃)₃)，1.33-1.25(m，3H，OCH₂CH₃)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.6，165.1，165.0(C＝O，C＝N)，133.5， 132.4，130.0，129.8，128.5，128.4，128.3(C-芳香，C-8，C-7)，122.5(C-1)，119.9 (C-2)，90.9(C-1’)，77.0(C-6)，72.0(C-2’或C-3’)，71.9(C-2’或C-3’)，70.7(C-4’)， 68.3(C-5’)，61.8(OCH₂CH₃)，49.7(C-9)，44.5(C-13)，40.0(C-14)，37.1(C-16)， 35.5(C-15)，29.7(C-10)，27.2(C(CH₃)₃)，14.7(OCH₂CH₃)。

C₅₁H₄₉N₅O₁₃Na[M+Na]⁺质量：计算值：962.3225，实测值：962.3211。

1.8.吗啡-6-基5-C-(四唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷三氟乙酸盐(化合物2)

向氢化铝锂(300mg，7.91mmol)在四氢呋喃(12mL)的悬浮液中加入步 骤1.7中获得的化合物(500mg，0.532mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液。将 反应介质在回流下搅拌1小时。加入乙酸乙酯破坏过量的氢化铝锂，并通过 加入1N盐酸溶液将介质调为pH 1。将反应介质浓缩至干。第一次将残余物 在反相色谱柱(纯H₂O，然后80∶20(H₂O+0.1％三氟乙酸)/乙腈)上纯化，以 除去盐。通过反相制备型色谱(95∶5至20∶80梯度的(H₂O+0.1％三氟乙酸)/乙 腈)第二次纯化，得到预期化合物，其为白色结晶的形式(42mg，16％)。

熔点204-207℃。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ6.74(d，1H，J 8.0Hz，H-1)，6.65(d，1H，J 8.0 Hz，H-2)，5.73(m，1H，H-8)，5.30(m，1H，H-7)，5.23(d，1H，J 5.5Hz，H-5)， 4.94-4.88(m，2H，H-1’，H-5’)，4.48(m，1H，H-6)，4.15(m，1H，H-9)，3.80(t，1H， J 9.5Hz，H-4’)，3.69(t，1H，J 9.5Hz，H-3’)，3.54(m，1H，H-2’)，3.37(m，1H， H-16a)，3.24(m，1H，H-10a)，3.10(m，1H，H-16b)，2.95(s，3H，NCH₃)，2.95-2.83 (m，2H，H-10b，H-14)，2.32-2.02(m，2H，H-15)。

¹³C NMR(100MHz，D₂O)：δ145.5(C＝N)，137.8，134.0(C-原位(C-ipso))， 131.1(C-8)，129.0(C-原位)，126.0(C-7)，123.3(C-原位)，120.4(C-2)，117.7 (C-1)，102.3(C-1’)，88.1(C-5)，75.0(C-3’)，73.3(C-6)，73.0(C-2’)，72.4(C-4’)， 69.3(C-5’)，60.5(C-9)，47.1(C-16)，41.5(C-13)，40.9(NCH₃)，38.4(C-14)，32.4 (C-15)，20.8(C-10)。

C₂₃H₂₈N₅O₇[M+H]⁺质量：计算值：486.1989，实测值：486.1982。

实施例2：吗啡-6-基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷三 氟乙酸盐(化合物5)

2.1.3-O-乙酰基吗啡-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑 -5-基)-β-D-吡喃木糖苷

将实施例1步骤1.8中获得的吗啡-6-基5-C-(四唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷 三氟乙酸盐(134mg，0.28mmol)在乙酸酐(3mL)中的溶液回流过夜。将反应 介质浓缩至干，并将残余物溶于甲苯(2x 10mL)中，再次浓缩。将产物通过 硅胶色谱(98∶2至95∶5氯仿/甲醇)纯化，得到预期化合物(102mg，55％)，其为 淡黄色结晶的形式。

熔点180-186℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.77(d，1H，J 8.0Hz，H-1)，6.59(d，1H，J 8.0Hz，H-2)，5.71(m，1H，H-8)，5.37(m，2H，H-4’和H-3’)，5.27(m，1H，H-7)， 5.18(m，1H，H-2’)，4.99(d，1H，J 7.5Hz，H-1’)，4.95(d，1H，J 5.5Hz，H-5)，4.87 (m，1H，H-5’)，4.31(m，1H，H-6)，3.71(m，1H，H-9)，3.07(m，1H，H-10a)， 2.97-2.89(m，2H，H-16a，H-14)，2.62-2.52(m，8H，H-10b，CH₃二唑，NCH₃， H-16b)，2.33(s，CH₃CO)，2.28(m，1H，H-15a)，2.14(s，3H，CH₃CO)，2.04(s，3H， CH₃CO)，1.98(m，1H，H-15b)，1.93(s，3H，CH₃CO)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ175.9，170.0，169.4，169.3，165.3，161.2 (C＝O，C＝N)，150.3，132.0(C-原位)，130.9(C-8)，130.6，130.4(C-原位)，127.5 (C-7)，122.6(C-1)，119.5(C-2)，100.0(C-1’)，89.1(C-5)，73.6(C-6)，71.8(C-3’ 或C-4’)，71.0(C-2’)，69.6(C-3’或C-4’)，67.9(C-5’)，58.5(C-9)，46.0(C-16)， 42.7(C-13)，41.7(NCH₃)，38.9(C-14)，33.8(C-15)，21.5(C-10)，20.7，20.6，20.4 (CH₃CO)，11.0(CH₃二唑)。

C₃₃H₃₈N₃O₁₂[M+H]⁺质量：计算值：668.2455，实测值：668.2560。

2.2.吗啡-6-基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷三氟乙 酸盐(化合物5)

在室温向预先制备的3-O-乙酰基吗啡-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-C-(2-甲 基-1，3，4-二唑-5-基)-β-D-吡喃木糖苷(100mg，0.15mmol)在甲醇(2mL)的溶 液中加入甲醇钠(32mg，0.59mmol)。将反应介质在室温搅拌3小时，然后通 过加入名称为Amberlyte H⁺(Rohm&Haas)的固体树脂中和。将溶液过滤， 并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型色谱(95∶5至20∶80梯度的 (H₂O+0.1％三氟乙酸)/乙腈)纯化，得到预期产物(34mg，46％)，其为白色结 晶的形式。

熔点215-218℃。

¹H NMR(300MHz，D₂O)：δ6.83(d，1H，J 8.0Hz，H-1)，6.74(d，1H，J 8.0 Hz，H-2)，5.84(m，1H，H-8)，5.46(m，1H，H-7)，5.32(d，1H，J 6.5Hz，H-5)，5.00 (d，1H，J 8.0Hz，H-1’)，4.90(m，1H，H-5’)，4.59(m，1H，H-6)，4.26(m，1H，H-9)， 3.92(t，1H，J 9.5Hz，H-4’)，3.74(t，1H，J 9.5Hz，H-3’)，3.59(m，1H，H-2’)， 3.45-3.38(m，1H，H-16a)，3.29(d，1H，H-10a)，3.17(m，1H，H-16b)，3.03-2.92 (m，5H，NCH₃，H-10b，H-14)，2.63(s，3H，CH₃二唑)，2.40-2.11(m，2H， H-15)。

¹³C NMR(75MHz，D₂O)：δ131.2(C-8)，126.3(C-7)，120.6(C-2)，118.2 (C-1)，102.5(C-1’)，88.2(C-5)，75.0(C-3’)，73.5(C-6)，73.0(C-2’或C-4’)，71.4 (C-2’或C-4’)，69.3(C-5’)，60.7(C-9)，47.4(C-6)，41.1(NCH₃)，38.7(C-14)， 32.6(C-15)，21.1(C-10)，10.2(CH₃二唑)。

C₂₅H₃₀N₃O₈[M+H]⁺质量：计算值：500.2033，实测值：500.2021。

实施例3：吗啡-6-基5-C-[5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，2-三氟乙 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-β-D-吡喃木糖苷三氟乙酸盐(化合物6)

3.1.1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-5-C-[5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，2-三氟乙 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-α/β-D-吡喃木糖

向实施例1步骤1.2中获得的1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-5-C-(四唑-5- 基)-α/β-D-吡喃木糖(10.0g，15.77mmol)在甲苯(119mL)的溶液中加入三乙胺 (4.3mL，30.85mmol)和2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基苄基)亚氨代乙酰氯(7.9g， 31.47mmol)。将反应介质在回流下搅拌过夜。将溶剂在减压下除去并将残余 物通过硅胶色谱(1∶1环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到预期产物(7.3g，56％)，其 为淡黄色结晶的形式。在CDCl₃中的质子NMR谱显示α∶β的比例为5∶2。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.28-7.29(m，22Hα+22Hβ，H-芳香)，7.00(d， 2Hα，J 8.5Hz，H-芳香PMPα)，6.94(d，2Hβ，J 8.5Hz，H-芳香PMPβ)，6.84(d， 1Hα，J 3.5Hz，H-1α)，6.54(t，1Hβ，J 8.5Hz，H-4β)，6.45(m，2Hα，H-3α，H-4α)， 6.38(d，1Hβ，J 7.0Hz，H-1β)，6.18(t，1Hβ，J 8.5Hz，H-3β)，5.94(dd，1Hβ，J 7.0 Hz，J 8.5Hz，H-2β)，5.76-5.69(m，2Hα，H-2α，H-5α)，5.61(d，1Hβ，J 8.5Hz， H-5β)，5.13(m，1HβCH₂CF₃β)，4.99(m，1HαCH₂CF₃α)，4.65-4.51(m， 1Hα+1HβCH₂CF₃α，CH₂CF₃β)，3.84(s，3Hα，OCH₃α)，3.83(s，3Hβ，OCH₃β)。

¹³C NMR：(100MHz，CDCl₃)：δ166.0，165.4，165.2，164.7(C＝O)，161.5， 156.8，149.5(C＝N，C-原位PMP)，134.4-128.2(C-芳香)，117.5(C-原位PMP)， 114.6(C-芳香PMPα)，114.5(C-芳香PMPβ)，93.2(C-1β)，90.1(C-1α)，71.9 (C-2β或C-3β或C-4β)，70.3(C-2α或C-2α或C-4α)，70.2(C-2α或C-2α或C-4α)， 70.0(C-2β或C-3β或C-4β)，69.2(C-2α或C-2α或C-4α)，69.1(C-2β或C-3β 或C-4β)，66.1(C-5α，C-5β)，55.4(OCH₃α，OCH₃β)，45.4(CH₂CF₃β)，45.0 (CH₂CF₃α)。

C₄₄H₃₅F₃N₃O₁₀[M+H]⁺质量：计算值：822.2275，实测值：822.2291。

3.2.2，3，4-三-O-苯甲酰基-5-C-[5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，2-三氟乙 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-α/β-D-吡喃木糖

在0℃经15分钟向步骤3.1中制备的化合物(7.2g，8.77mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(50mL)的溶液中分次加入乙酸肼(1.2g，13.0mmol)。将反应介 质在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2.5小时。加入乙酸乙酯(100mL)和 水(50mL)。分离各相。将水相用乙酸乙酯(1x 50mL)再次萃取。将合并的有 机相经硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去并将残余物通过硅胶色谱(2∶3环己 烷/乙酸乙酯)纯化，得到预期产物(3.1g，49％)，其为白色结晶的形式。在 CDCl₃中的质子NMR谱显示α/β的比例为9∶1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，对于α端基差向异构体：δ7.99-7.26(m，17H， H-芳香)，6.76(d，2H，J 9.0Hz，H-芳香PMP)，6.24(t，1H，J 10.0Hz，H-3)，6.14 (t，1H，J 10.0Hz，H-4)，5.80(d，1H，J 10.0Hz，H-5)，5.45(d，1H，J 3.0Hz，H-1)， 5.31(m，1H，CH₂CF₃)，5.07(dd，1H，J 3.0Hz，J 10.0Hz，H-2)，4.92(m，1H， CH₂CF₃)，3.72(s，3H，OCH₃)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)，对于α端基差向异构体：δ165.8，165.5， 165.1(C＝O)161.3，156.5，151.3(C＝N，C-原位PMP)，133.2-128.2(C-芳香)， 122.9(C-原位)117.6(C-原位PMP)，114.4(C-芳香PMP)，90.2(C-1)，72.1 (C-2)，70.8(C-3)，69.6(C-4)，62.1(C-5)，55.2(OCH₃)，45.3(m，CH₂CF₃)。

C₃₇H₃₁F₃N₃O₉[M+H]⁺质量：计算值：718.2012，实测值：718.2034。

3.3.2，3，4-三-O-苯甲酰基-5-C-[5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，2-三氟乙 基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-α/β-D-吡喃木糖基三氯乙酰亚胺酯

在室温向步骤3.2中制备的产物(2.8g，3.91mmol)在二氯甲烷(65mL)的 溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(115μL，0.770mmol)，然后加 入三氯乙腈(7.8ml，77.8mmol)。将反应介质在室温搅拌1小时。加入乙酸(45 μL，0.786mmol)在水(25mL)中的溶液。分离各相，将有机相用水(25mL)洗 涤，然后经硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去并将残余物通过硅胶色谱(二 氧化硅预先用5％三乙胺的乙酸乙酯溶液洗涤进行中和)(7∶3环己烷/乙酸乙 酯)纯化，得到预期产物(2.1g，63％)，其为白色结晶的形式。在CDCl₃中的 质子NMR谱显示α/β的比例为5∶4。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.78(s，1Hβ，NHβ)，8.77(s，1Hα，NHα)， 8.00-7.31(m，17Hα+17Hβ，H-芳香)，7.00(m，2Hα+2Hβ，H-芳香PMPα，H-芳香 PMPβ)，6.78(d，1Hα，J 3.5Hz，H-1α)，6.51(t，1Hα，J 10.0Hz，H-4α)，6.44-6.34 (m，1Hα+1Hβ，H-3α，H-4β)，6.21(d，1Hβ，J 8.0Hz，H-1β)，6.13(t，1Hβ，J 9.5Hz， H-3β)，5.92(dd，1Hβ，J 8.0Hz，J 9.5Hz，H-2β)，5.69(d，1Hα，J 10.0Hz，H-5α)， 5.62(dd，1Hα，J 3.5Hz，J 10.0Hz，H-2α)，5.52(d，1Hβ，J 9.5Hz，H-5β)，5.27(m， 1Hβ，CH₂CF₃β)，5.00(m，1Hα，CH₂CF₃α)，4.58(m，1Hα+1Hβ，CH₂CF₃α CH₂CF₃β)，3.87(s，3Hα+3Hβ，OCH₃α，OCH₃β)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.7，165.4，164.7，164.4，(C＝O)161.4， 149.2(C＝N，C-原位PMP)，133.7-128.2(C-芳香)，117.7(C-原位PMP)，114.5 (C-芳香PMP)，96.6(C-1β)，93.5(C-1α)，72.5，70.5，70.2，70.0，69.3，68.9(C-2α， C-3β，C-3α，C-3C-4α，C-4β)66.2(C-5α，C-5β)，55.4(OCH₃α，OCH₃β)，45.1(m， CH₂CF₃α，CH₂CF₃β)。

3.4.3-O-特戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡-6-基2，3，4-三-O-苯甲酰基 -5-C-[5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-β-D-吡喃木 糖苷

在0℃在氩气下向步骤3.3中制备的产物(1.20g，1.40mmol)和3-O-特戊 酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡(410mg，0.96mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液 中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(696μL，3.84mmol)。将反应介质在0℃ 搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。加入N-二异丙基乙基胺(0.5mL)， 并将混合物搅拌15分钟，然后在减压下浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱 (3∶7环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到预期化合物(680mg，63％)，其为橙色结晶 的形式。

熔点194℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.98-7.29(m，17H，H-芳香)，7.03(d，2H，J 9.0Hz，H-芳香PMP)，6.71(d，1H，J 8.0Hz，H-1)，6.54(d，1H，J 8.0Hz，H-2)， 6.00(m，2H，H-3’，H-4’)，5.73(m，1H，H-8)，5.66(m，1H，H-2’)，5.41(m，2H， H-1’，H-5’)，5.30(m，1H，H-7)，4.98(m，2H，H-9，CH₂CF₃)，4.86-4.76(m，2H， H-5，CH₂CF₃)，4.30(m，1H，H-6)，4.17(m，2H，OCH₂CH₃)，4.01(m，1H，H-16a)， 3.89(s，3H，OCH₃)，3.07-2.84(m，2H，H-16b，H-10a)，2.75(m，1H，H-10b)，2.47 (m，1H，H-14)，1.88(m，2H，H-15)，1.27(m，12H，C(CH₃)₃，OCH₂CH₃)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.6，165.1，165.0，(C＝O)161.4，156.9， 149.6(C＝N，C-原位PMP)，133.4(C-芳香)，130.7(C-8)，129.9-127.8(C-芳香， C-7)，122.5(C-1)，118.0(C-原位PMP)，119.4(C-2)，114.6(C-芳香PMP)，100.6 (C-1’)，90.2(C-5)，74.0(C-6)，72.3(C-2’或C-3’或C-4’)，71.8(C-2’或C-3’或 C-4’)，70.3(C-2’，C-3’或C-4’)，69.9(C-5’)，61.7(OCH₂CH₃)，55.4(OCH₃)，48.1 (C-9)，44.5(CH₂CF₃或C-13)，39.8(C-14)，37.2(C-16)，35.3(C-15)，35.0 (C(CH₃)₃)，30.0(C-10)，27.1(C(CH₃)₃)，14.7(OCH₂CH₃)。

C₆₁H₅₈F₃N₄O₁₄[M+H]⁺质量：计算值：1127.3902，实测值：1127.3889。

3.5.吗啡-6-基5-C-[5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-4H-1，2，4-三唑 -3-基]-β-D-吡喃木糖苷三氟乙酸盐(化合物6)

向氢化铝锂(311mg，8.19mmol)在四氢呋喃(13mL)的悬浮液中加入步 骤3.4中获得的化合物(622mg，0.55mmol)在四氢呋喃(13mL)中的溶液。将 反应介质在回流下搅拌1小时。加入乙酸乙酯破坏过量的LiAlH₄，并通过加 入1N盐酸溶液将介质调节为pH 1。将反应介质浓缩至干。将残余物连续两 次通过反相色谱柱(纯H₂O，然后80∶20(H₂O+0.1％三氟乙酸)/CH₃CN)纯化， 以除去盐。最终纯化通过制备型反相色谱(95∶5至20∶80梯度的(H₂O+0.1％ 三氟乙酸)/乙腈)进行，得到预期化合物，其为白色结晶的形式(35mg，10％)。

熔点274-276℃。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ7.51(d，2H，J 8.5Hz，H-芳香PMP)，7.15(d， 2H，J 8.5Hz，H-芳香PMP)，6.72(d，1H，J 8.0Hz，H-1)，6.64(d，1H，J 8.0Hz， H-2)，5.67(m，1H，H-8)，5.29(m，1H，H-7)，5.22(d，1H，J 6.0Hz，H-5)， 5.09-4.90(m，3H，CH₂CF₃，H-1’)，4.82(d，1H，J 9.5Hz，H-5’)，4.41(m，1H，H-6)， 4.18(m，1H，H-9)，4.12(t，1H，J 9.5Hz，H-4’)，3.88(s，3H，OCH₃)，3.71(t，1H，J 9.5Hz，H-3’)，3.57(dd，1H，J 8.0Hz，J 9.5Hz，H-2’)，3.36(m，1H，H-16a)3.26 (m，1H，H-10a)，3.12-3.03(m，1H，H-16b)，2.96(s，3H，N-CH₃)，2.93-2.84(m， 2H，H-10b，H-14)，2.31-2.22(m，2H，H-15)。

¹³C NMR(100MHz，D₂O)：δ130.9(C-芳香PMP)，126.0(C-7)，120.4 (C-2)，117.7(C-1)，116.8(C-原位PMP)，114.7(C-芳香PMP)，102.6(C-1’)，88.1 (C-5)，75.0(C-3’)，73.6(C-6)，72.8(C-2’)，72.0(C-4’)，67.9(C-5’)，60.5(C-9)， 55.4(OCH₃)，47.2(C-16)，46.6(CH₂CF₃)，40.9(NCH₃)，38.4(C-14)，32.4(C-15)， 20.8(C-10)。

C₃₃H₃₆F₃N₄O₈[M+H]⁺质量：计算值：673.2485，实测值：673.2482。

实施例4：吗啡-6-基5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖苷三氟乙酸盐(化 合物1)

4.13-O-特戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡-6-基-2，3，4-三-O-苯甲酰基 -5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖苷

将实施例1步骤1.6中获得的3-O-特戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡-6- 基2，3，4-三-O-苯甲酰基-5-C-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基]-β-D-吡喃木糖 苷(1.6g，1.51mmol)在三氟乙酸(4.5mL，60.6mmol)中的溶液回流45分钟。 将反应介质浓缩至干并将残余物溶于甲苯(2x 10mL)中，并再次浓缩。在硅 胶上过滤(乙酸乙酯)使得除去非极性的杂质。将残余物(1.3g)不经进一步纯 化直接用于还原步骤。

4.2吗啡-6-基5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖苷三氟乙酸盐(化合物 1)

吗啡-6-基5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖苷三氟乙酸盐合成自先前获 得的3-O-特戊酰基-N-乙氧基羰基去甲吗啡-6-基.-2，3，4-三-O-苯甲酰基 -5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖苷(1.30g，1.38mmol)，按照实施例1步骤1.8 中所述的相同操作进行。

获得的端基差向异构体的预期混合物为淡黄色结晶的形式(215mg， 32％)。在D₂O中的质子NMR谱显示α∶β的比例为1∶1。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ6.83-6.79(m，1Hα+1Hβ，H-1α，H-1β)，6.70(m， 1Hα+1Hβ，H-2α，H-2β)，5.91(m，1Hα，H-8α)，5.82(m，1Hβ，H-8β)，5.60(d，1Hα， J 10.0Hz，H-5’α)，5.48(m，1Hα，H-7α)，5.39(m，1Hβ，H-7β)，5.31(d，1Hα，J 4.0 Hz，H-1’α)，5.28(d，1Hβ，J 6.0Hz，H-5β)，5.13(d，1Hα，J 6.0Hz，H-5α)， 5.01-4.96(m，2Hβ，H-5’β，H-1’β)，4.55(m，1Hβ，H-6β)，4.43(m，1HαH-6α)， 4.26-4.17(m，1Hα+1Hβ，H-9α，H-9β)，3.99(t，1Hα，J 9.5Hz，H-3’α)，3.82(dd， 1Hα，J 4.0Hz，J 9.5Hz，H-2’α)，3.78-3.74(m，1Hα+2Hβ，H-4’α，H-3’β，H-4’β)， 3.59(m，1Hβ，H-2’β)，3.41-3.38(m，1Hα+1Hβ，H-16aα，H-16aβ)，3.33-3.27(m， 1Hα+1Hβ，H-10aα，H-10aβ)，3.17-3.08(m，1Hα+1Hβ，H-16bα，H-16bβ)，3.00(s， 3Hα+3Hβ，NCH₃α，NCH₃β)，3.00-2.88(m，2Hα+2Hβ，H-10bα，H-10bβ，H-14α， H-14β)，2.37-2.07(m，2Hα+2Hβ，H-15α，H-15β)。

¹³C NMR(100MHz，D₂O)：δ136.5(C-原位)，131.2(C-8α)，130.4(C-8β)， 129.0(C-原位)，126.5(C-7α)，126.1(C-7β)，123.3(C-原位)，120.5(C-2α，C-2β)， 117.8(C-1α，C-1β)，102.5(C-1’β)，100.0(C-1’α)，90.1(C-5α)，88.2(C-5β)，74.9， 74.7，73.6，72.9，72.5，72.4，72.3，71.1(C-2’α，C-2’β，C-3’α，C-3’β，C-4’α，C-4’β， C-6α，C-6β)，68.9(C-5’β)，65.6(C-5’α)，60.5(C-9α，C-9β)，47.2(C-16α，C-16β)， 41.5(C-13α，C-13β)，40.9(NCH₃α，NCH₃β)，38.7(C-14α)，38.4(C-14β)，32.4 (C-15α，C-15β)，20.9(C-10α，C-10β)。

C₂₃H₂₈N₅O₇[M+H]⁺质量：计算值：486.1989，实测值：486.1979。

实施例5：吗啡-6-基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-α-D-吡喃木糖苷三 氟乙酸盐(化合物4)

5.13-O-乙酰基吗啡-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑 -5-基)-α-D-吡喃木糖苷三氟乙酸盐和3-O-乙酰基吗啡-6-基2，3，4-三-O-乙酰 基-5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-α/β-吡喃木糖苷三氟乙酸盐

将实施例4步骤4.2中获得的吗啡-6-基5-C-(四唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖 苷三氟乙酸盐(300mg，0.62mmol)在乙酸酐(7mL)中的溶液回流过夜。将反 应介质浓缩至干并将残余物溶于甲苯(2x 10mL)中，并再次浓缩。将产物在 二氧化硅柱(98∶2至95∶5的CHCl₃-CH₃OH)上纯化，得到两个级分：

-第一个含纯的α端基差向异构体(45mg)

-另一个含α和β端基差向异构体的混合物(92mg)。在CDCl₃中的质子 NMR谱显示α/β的比例为2∶3，由NMR和HPLC估计得到。反应总产率为 33％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，对于α端基差向异构体：δ6.82(d，1H，J8.0 Hz，H-1)，6.61(d，1H，J 8.0Hz，H-2)，5.74(m，1H，H-8)，5.69(t，1H，J 10.0Hz， H-3’)，5.63(d，1H，J 10.0Hz，H-5’)，5.40(d，1H，J 4.0Hz，H-1’)，5.37-5.30(m， 2H，H-4’，H-7)，5.01-4.96(m，2H，H-2’，H-5)，4.14(m，1H，H-6)，3.60(m，1H， H-9)，3.10(m，1H，H-10a)，2.80(m，1H，H-16a)，2.70-2.50(m，9H，CH₃二唑， NCH₃，H-10b，H-14，H-16b)，2.34(s，3H，CH₃CO)，2.31-2.25(m，1H，H-15a)， 2.08(s，3H，CH₃CO)，2.05(s，3H，CH₃CO)，2.00(m，1H，H-15b)，1.95(s，3H， CH₃CO)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)，对于α端基差向异构体：δ170.2，169.2， 168.6，164.9，162.2(C＝O，C＝N)，122.7(C-1)，119.4(C-2)，97.6(C-1’)，91.4 (C-5)，76.7(C-6)，70.6(C-2’)，70.0(C-4’)，69.2(C-3’)，64.2(C-5’)，59.2(C-9)， 46.4(C-16)，42.5(NCH₃)，33.5(C-15)，21.3(C-10)，20.7，20.6，20.5(CH₃CO)， 11.0(CH₃-二唑)。

C₃₃H₃₈N₃O₁₂[M+H]⁺质量：计算值：668.2455，实测值：668.2560。

5.2吗啡-6-基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-α-D-吡喃木糖苷三氟乙 酸盐(化合物4)

在室温向3-O-乙酰基吗啡-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-α-D-吡喃木糖苷三氟乙酸盐(45mg，0.07mmol)在甲醇(0.5mL)的 溶液中加入甲醇钠(14mg，0.26mmol)。将反应介质在室温搅拌3小时，然后 通过加入Amberlyte H⁺树脂(Rohm & Haas)进行中和。将溶液过滤并将滤 液在减压下浓缩，得到吗啡-6-基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-α-D-吡喃木 糖苷三氟乙酸盐(31mg，92％)，其为淡黄色结晶的形式。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)，对于α端基差向异构体：δ8.54(s，1H， PhOH)，6.57(d，1H，J 8.0Hz，H-1)，6.46(d，1H，J 8.0Hz，H-2)，5.86(m，1H， H-8)，5.49(d，1H，J 10.0Hz，H-5’)，5.39(m，1H，H-7)，5.13(d，1H，J4.0Hz， H-1’)，4.95(d，1H，J 6.0Hz，H-5)，4.24(m，1H，H-6)，3.84(t，1H，J 9.5Hz，H-3’)， 3.75(dd，1H，J 9.5Hz，J10.0Hz，H-4’)，3.60-3.55(m，2H，H-9，H-2’)，3.08(m， 1H，H-10a)，2.76-2.70(m，2H，H-14，H-16a)，2.59(s，3H，NCH₃)，2.56(s，3H， CH₃二唑)，2.55-2.45(m，2H，H-10b，H-16b)，2.12(m，1H，H-15a)，1.84(m， 1H，H-15b)。

¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)，对于α端基差向异构体：δ166.4，166.3 (C＝N)，147.6，140.0(C-原位)，131.6(C-8)，130.9(C-原位)，129.1(C-7)，125.5 (C-原位)，120.6(C-2)，118.2(C-1)，102.1(C-1’)，92.1(C-5)，78.0(C-6)，74.7 (C-3’)，73.4(C-2’)，73.3(C-4’)，67.6(C-5’)，60.9(C-9)，47.7(C-13)，44.6(C-16)， 42.5(NCH₃)，40.7(C-14)，35.4(C-10)，22.3(C-15)，10.8(CH₃二唑)。

C₂₅H₃₀N₃O₈[M+H]⁺质量：计算值：500.2033，实测值：500.2029(α)。

实施例6：吗啡-6-基5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5-基)-α/β-D-吡喃木糖苷 三氟乙酸盐(化合物3)

使用实施例5步骤5.2中所述的相同方法，以实施例5步骤5.1中获得 的3-O-乙酰基吗啡-6-基2，3，4-三-O-乙酰基-5-C-(2-甲基-1，3，4-二唑-5- 基)-α/β-D-吡喃木糖苷(2∶3α∶β)的混合物(92mg，0.14mmol)起始。获得的预期 端基差向异构体的混合物为淡黄色结晶的形式(62mg，90％)。在CDCl₃中的 质子NMR谱显示α/β的比例为2∶3，通过NMR和HPLC估计得到。

C₂₅H₃₀N₃O₈[M+H]⁺质量：计算值：500.2033，实测值：500.2585(α∶β2∶3)。

下表例示了本发明化合物的几个实施例的化学结构和物理性质。在表 中：

-在“端基差向异构体”栏中，“α”和“β”分别表示纯的α和β端基差向异 构体，且“α/β”表示其混合物，括号中的比例为(α∶β)的比例；

-“质量”栏给出根据化学电离方法获得的化合物的质量结果；

-“熔点”栏指出化合物的熔点值，以摄氏度表示；

-“α_D”栏指出化合物的旋光度，以度表示；溶剂和测量浓度在括号中给 出；且

-在“盐”栏中，“CF₃COO-”表示化合物为三氟乙酸盐的形式。

表1

生物活性

对本发明化合物进行了药理学试验，以确定其镇痛作用。

进行了包括测量本发明化合物对伤害反射响应(nociceptive reflex  response)的体内活性的测试。在该方法中，测量动物的伤害反射响应的等待 时间(latency)作为疼痛的指标。

“甩尾(Tail-Flick)”测试

操作

通过“甩尾”测试的方式，在雄性Swiss小鼠(Iffa Credo)中测定镇痛活性。 该测试根据疼痛的热刺激(红外光源)导致动物移动尾巴的本能的伤害反射。 所述“甩尾”测试(D’Amour-Smith test，1941，Pharmacol.Exp.Ther.；72：74-79) 由以下组成：给药产物后，将小鼠的尾巴放置在红外光源的焦点处，以产生 伤害性热刺激(表面温度约为55-60℃)。在给药产物后20分钟至120分钟的 不同时间，以一式两份测量小鼠的反应时间(RT)(光束接通时与小鼠移动尾 巴时之间的等待时间)。调整热强度，使得对照动物中的移动反射在0.5至 3.5秒，且任意地代表最小止痛的标准(0％)。对各小鼠，在给药产物前进行 两次反应时间测量，以建立基线测量时间。选择8秒的最大时间作为最大反 应时间，以避免烧灼动物产生组织伤害，且任意地代表最大止痛的标准 (100％)。相对于未接受任何治疗的对照动物，该反应时间被镇痛药延长。该 产物皮下和口服给药，剂量为1.25至30mg/kg(以盐的形式)。

结果

在表2中给出了本发明化合物获得的结果，其表示了以下数据：

-各个化合物(在测试剂量)获得的镇痛活性的最大百分比(％MPE最大 指数)，

-ED₅₀(以mg/kg表示)，其对应于各个化合物获得50％镇痛的有效剂量； 该值在给药化合物后的指定时间计算；和

-在给定剂量的镇痛作用的持续时间。

通过以下公式确定镇痛活性的百分比(％MPE)：

％MPE＝(RT给药后-RT给药前)*100/(RT最大值-RT给药前)

表2

结果表明：皮下给药时，本发明化合物在1.25mg/kg至10mg/kg的剂 量具有强效的镇痛活性(＞50％)(给药后60分钟进行测量)，口服给药时，本 发明化合物在至少2.5至30mg/kg的剂量具有强效的镇痛活性(给药后60分 钟进行测量)。

这些镇痛活性是持久和长效的，单一给药后超过120分钟。

在口服评价其活性的最有活性的化合物中，例如，化合物5在10mg/kg 的剂量显示了78％的最大镇痛活性百分比(％MPE最大指数)，且在60分钟 显示了ED₅₀为低于2.5mg/kg。

由此可见，本发明化合物具有镇痛活性。

因此，本发明化合物可用于制备药物，尤其制备计划治疗或预防疼痛的 药物。

因此，根据另一方面，本发明的一个主题为药物，其包括式(I)化合物， 或其与药学上可接受的酸形成的加成盐，或水合物或溶剂合物。

这些药物具有治疗用途，尤其在治疗和预防急性或慢性疼痛，尤其外周 痛或与炎性疾病(例如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、通风、 血管炎、节段性回肠炎以及过敏性肠综合征)有关的疼痛、神经性疼痛、肌 肉痛、骨痛、术后疼痛或偏头痛-相关疼痛、腰痛，以及癌症-相关、糖尿病- 相关或AIDS-相关疼痛。

本发明化合物还用于治疗性功能障碍，尤其用于治疗男性早泄，对此， 已经显示了镇痛类型的化合物的活性。

根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括作为有效成分的本发明 化合物。这些药物组合物包含有效量的至少一种本发明化合物，或所述化合 物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的 赋形剂。

根据药学形式和所需的给药方式，从本领域技术人员已知的常用赋形剂 中选择所述赋形剂。

在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉注射、局部(topical)、局部(local)、 气管内、鼻内、经皮、直肠或眼内给药的本发明的药物组合物中，上述式(I) 的有效成分，或其可能的盐、溶剂合物或水合物，可以以单位给药形式，以 与标准药学赋形剂的混合物，给予人或动物用于治疗上述病症或疾病。

给药的合适单位形式包括口服剂型，例如片剂、软和硬明胶胶囊、粉剂、 颗粒剂和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内和吸入给药 形式，局部、经皮、皮下、肌内或静脉注射给药形式，直肠给药形式和埋植 剂。对于局部应用，本发明化合物可以以霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。

通过实例的方式，以片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包括以 下成分：

根据另一方面，本发明还涉及用于治疗上述病理的方法，其包括向患者 给药有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物。