葛根芩连汤掩味混悬颗粒剂的制备方法

摘要

本发明涉及一种葛根芩连汤掩味混悬颗粒剂的制备方法，包括以下工艺步骤：一、分别取葛根、黄连和黄芩三味中药配方颗粒适量，以聚合物作为包衣材料，分别在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用；二、取适量助悬剂，与炙甘草配方颗粒混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制成颗粒，烘箱干燥后喷入适量芳香剂乙醇溶液，待乙醇挥发后即得含有助悬剂的炙甘草颗粒；三、分别称取葛根、黄连、黄芩三味包衣颗粒和含有助悬剂的炙甘草颗粒适量，混合均匀后分包装即得葛根芩连汤掩味混悬颗粒；所述包衣材料，包括肠溶型聚丙烯酸树酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种。本发明提供了葛根芩连汤掩味混悬颗粒剂的制备方法，对其它苦味或腥臭味中药的掩味也适用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种葛根芩连汤掩味混悬颗粒剂的制备方法。属中药制剂学领域。

背景技术

中药作用缓和、副作用小，临床使用具有一定优势，但其口感味道是影响患者、尤其是儿童患者服药顺应性的主要因素，控制中药口感在可接受程度范围内一直是中药领域研究的热点。药物掩味原理包括两类，即降低味蕾对苦味的敏感度和降低与味蕾接触的药物量，而相关的药物掩味技术包括加入掩蔽剂法、环糊精包合法、离子交换树脂法等。然而，由于中药复方成分复杂，往往难以以单一的掩味方法达到理想的掩味要求，因此目前仍有很多研究在另辟蹊径。

葛根芩连汤出自于《伤寒论》，由葛根、黄芩、黄连和炙甘草组成，为传统经典方，该复方具有解热、抗菌、抗病毒、解痉、抑制胃肠运动、抗缺氧、增强机体免疫功能等药理作用，广泛应用于治疗内、外、妇、儿科疾病，取得了明显疗效。目前该复方已制成多种制剂形式，比如《中国药典》2010版收载的葛根芩连片、葛根芩连丸，但市场上尚未有口感较好、适合儿童服用的剂型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种葛根芩连汤掩味混悬颗粒剂的制备方法，以改善患者、尤其是儿童患者临床用药的顺应性，也为其它苦味或腥臭味中药的掩味提供新的解决方案。

本发明的目的是这样实现的：一种葛根芩连汤掩味混悬颗粒剂的制备方法，所述方法包括以下工艺步骤： 

步骤一、分别取葛根、黄连和黄芩三味中药配方颗粒适量，以聚合物作为包衣材料，分别在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用；

步骤二、取适量助悬剂，与炙甘草配方颗粒混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制成颗粒，烘箱干燥后喷入适量芳香剂乙醇溶液，待乙醇挥发后即得含有助悬剂的炙甘草颗粒；

步骤三、分别称取葛根、黄连、黄芩三味包衣颗粒和含有助悬剂的炙甘草颗粒适量，混合均匀后分包装即得葛根芩连汤掩味混悬颗粒；

所述包衣材料，可在pH值大于5.5的水性环境中溶解，具体包括肠溶型聚丙烯酸树酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种；

上述包衣材料增重百分数为包覆在颗粒表面的聚合物重量相当于包衣前中药配方颗粒重量的10~100%。

上述葛根、黄芩、黄连包衣前颗粒的粒度为50~350微米，包衣后颗粒为50~500微米，分散在水中颗粒较细，难以咬到，便于吞咽。

发明人经过多次研究发现，胃溶型聚丙烯酸树酯因其在pH值5以下可溶解，而经测定葛根、黄连、黄芩、甘草配方颗粒溶液pH值均为4~5.5，因此该包衣材料在葛根、黄连、黄芩、甘草配方颗粒水溶液中可较快溶解，导致颗粒在用水冲服的过程中衣膜在2分钟内即破裂，大部分药物释放出来，难以起到掩味效果。而肠溶型聚丙烯酸树酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（在pH值大于5.5水性环境中溶解）则可避免此问题，且单味中药水溶液多为偏酸性体系，选择肠溶型聚合物（在pH值大于5.5的水性环境中溶解）作为包衣材料，可起到良好的掩味效果。

另一方面，发明人通过大量实验发现，采用pH非依赖性聚合物乙基纤维素等作为包衣材料，尽管在一定用量水平时，也可起到良好的掩味效果，但药物体外释放缓慢，因此可能存在服用后影响药物生物利用度的问题，因此不可选用此类聚合物作掩味包衣材料。

上述助悬剂，包括海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡拉胶、魔芋胶、黄蓍胶、瓜尔胶、明胶、阿拉伯胶中的一种或几种。优先选择海藻酸钠、卡拉胶、魔芋胶作为助悬剂，其用量比为1:2:2。

上述助悬剂的总用量为相当于炙甘草配方颗粒重量的20~80%。

上述粘合剂为浓度为50~95%乙醇溶液，用量为相当于助悬剂和炙甘草颗粒总重量的20~60%。

上述芳香剂，包括草莓香精、水蜜桃香精、苹果香精、哈密瓜香精等水果味香精和薄荷香精等芳香剂。

上述芳香剂乙醇溶液的质量百比浓度为0.1~5%，用量为相当于助悬剂和炙甘草配方颗粒总重量的0.5~5%。

上述甜味剂为三氯蔗糖，加入后可增加甜味感受，但由于炙甘草本身有较重的甜味，因此也可不加。

上述葛根、黄连、黄芩三味包衣颗粒和含有助悬剂的炙甘草颗粒用量按包衣或制粒前配方颗粒重量比为葛根8份，黄连5份，黄芩6份，炙甘草3份。

上述葛根、黄连、黄芩包衣颗粒在热水中可在40分钟以内基本不释放药物，因此可在开水冲服时起到良好的掩味效果；经试验，包衣颗粒在pH6.8的磷酸盐缓冲液中20秒内衣膜溶解破裂，药物释放较完全，因此此包衣颗粒服用到体内后不会影响药物的生物利用度。但尽管如此，仍有少部分药物残留在包衣颗粒表面，可通过以下三种方案来协同解决：

一是助悬剂加水溶解后形成凝胶，可隔离药物与味蕾的接触，减少对苦味的感受，且助悬剂在用水冲的使用过程中可起到良好的助悬效果，保证药物溶液的均匀性和用药剂量的准确性；

二是处方中炙甘草本身所具有的甜味可改善药物溶液的口感，使患者易于接受，也可通过加入三氯蔗糖等其它甜味剂来加以改善之；

三是通过加入芳香剂来麻痹味蕾，降低患者对不良口感的敏感度。

本发明所研究的葛根芩连汤掩味混悬颗粒剂是由单味中药配方颗粒按照葛根芩连汤组成比例配方而成的葛根芩连汤颗粒剂，由于颗粒剂可以控制粒度在较小范围内，因此在临床使用过程中，可将此细小颗粒分散在水中服用，由于颗粒粒径较小，易于吞咽，这种使用方式可为患者、尤其是儿童患者用药提供方便。

为了找到一种对葛根芩连汤颗粒剂在不影响生物利用度的前提下具有良好掩味效果且工艺简单的掩味颗粒剂制备方法，申请人经过大量研究，发现将薄膜包衣技术、凝胶掩味技术和矫味剂芳香剂三种方法合用，可对葛根芩连汤颗粒剂起到良好的掩味效果。该法也适用于其它苦味或腥臭味较重的单方或复方中药。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、针对葛根、黄芩、黄连药物溶液的pH值特点，选择合适的肠溶型聚合物作为掩味材料，以保证在不影响药物生物利用度的前提下，对三味中药起到良好的掩味效果。这对于水溶液中偏酸性的中药亦适用。

2、采用炙甘草作甜味剂，或加入三氯蔗糖等甜味剂，对改善葛根芩连汤混悬颗粒剂的口感起到协同作用。

3、助悬剂的使用保证了药物混悬液的均匀性和用药剂量的准确性，重要的是，混悬剂在水溶液中形成凝胶，可隔离药物与味蕾接触，对掩味起到协同作用。

4、芳香剂的使用通过麻痹味蕾，降低对药物苦味的感受，对掩味效果同样起到协同作用。

具体实施方式

实施例1：

取葛根配方颗粒200g，颗粒粒径为200~300微米，以肠溶性聚丙烯酸树酯为包衣材料，用量为相当于包衣前药物颗粒重量的30%，在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用。

取黄连配方颗粒200g，颗粒粒径为200~300微米，以肠溶性聚丙烯酸树酯为包衣材料，用量为相当于包衣前药物颗粒重量的50%，在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用。

取黄芩配方颗粒200g，颗粒粒径为200~300微米，以肠溶性聚丙烯酸树酯为包衣材料，用量为相当于包衣前药物颗粒重量的40%，在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用。

按海藻酸钠:卡拉胶:魔芋胶:炙甘草配方颗粒重量比为1:2:2:5混合均匀后，加入相当于混悬剂和炙甘草配方颗粒混合物重量50%的95%乙醇溶液，湿法制成颗粒，烘箱干燥后喷入质量百比浓度为1%草莓香精乙醇溶液，其用量为相当于混悬剂和炙甘草配方颗粒混合物重量0.5%，待乙醇挥发后即得含有助悬剂的炙甘草颗粒。

按包衣或制粒前配方颗粒的重量比为葛根8份，黄连5份，黄芩6份，甘草3份，分别称取葛根、黄连、黄芩三味包衣颗粒和含有助悬剂的炙甘草颗粒，混合均匀后分包装即得葛根芩连汤掩味混悬颗粒。

实施例2：

取葛根配方颗粒200g，颗粒粒径为100~250微米，以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为包衣材料，用量为相当于包衣前药物颗粒重量的50%，在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用。

取黄连配方颗粒200g，颗粒粒径为100~250微米，以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为包衣材料，用量为相当于包衣前药物颗粒重量的100%，在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用。

取黄芩配方颗粒200g，颗粒粒径为100~250微米，以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为包衣材料，用量为相当于包衣前药物颗粒重量的60%，在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用。

按羟丙甲基纤维素:羧甲基纤维素钠:明胶:炙甘草配方颗粒重量比为2:2:1:5混合均匀后，加入相当于混悬剂和炙甘草配方颗粒混合物重量60%的95%乙醇溶液，湿法制成颗粒，烘箱干燥后浓度为0.5%薄荷香精乙醇溶液，其用量为相当于混悬剂和炙甘草配方颗粒混合物重量2%，待乙醇挥发后即得含有助悬剂的炙甘草颗粒。

按包衣或制粒前配方颗粒的重量比为葛根8份，黄连5份，黄芩6份，甘草3份，分别称取葛根、黄连、黄芩三味包衣颗粒和含有助悬剂的炙甘草颗粒适量，混合均匀后分包装即得葛根芩连汤掩味混悬颗粒。

实施例3：

取葛根配方颗粒200g，颗粒粒径为250~350微米，以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯为包衣材料，用量为相当于包衣前药物颗粒重量的40%，在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用。

取黄连配方颗粒200g，颗粒粒径为250~350微米，以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯为包衣材料，用量为相当于包衣前药物颗粒重量的40%，在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用。

取黄芩配方颗粒200g，颗粒粒径为250~350微米，以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯为包衣材料，用量为相当于包衣前药物颗粒重量的25%，在流化床中进行包衣，包衣后颗粒备用。

按甲基纤维素:羧甲基纤维素钠:炙甘草配方颗粒重量比为1:1:2混合均匀后，加入相当于混悬剂和炙甘草配方颗粒混合物重量40%的95%乙醇溶液，湿法制成颗粒，烘箱干燥后浓度为2%哈密瓜香精乙醇溶液，其用量为相当于混悬剂和炙甘草配方颗粒混合物重量1%，待乙醇挥发后即得含有助悬剂的炙甘草颗粒。

按包衣或制粒前配方颗粒的重量比为葛根8份，黄连5份，黄芩6份，甘草3份，分别称取葛根、黄连、黄芩三味包衣颗粒和含有助悬剂的炙甘草颗粒适量，混合均匀后分包装即得葛根芩连汤掩味混悬颗粒。