公开/公告号CN102281875A
专利类型发明专利
公开/公告日2011-12-14
原文格式PDF
申请/专利权人 里格尔药品股份有限公司;
申请/专利号CN201080004818.0
申请日2010-01-15
分类号A61K31/00;
代理机构北京润平知识产权代理有限公司;
代理人陈小莲
地址 美国加利福尼亚
入库时间 2023-12-18 04:04:27
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-09-22
授权
授权
2012-02-01
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K31/00 申请日:20100115
实质审查的生效
2011-12-14
公开
公开
技术领域
本发明涉及预防，治疗或应对癌症患者体内或有其他增生性疾病或紊乱 的患者体内的转移癌的组合疗法。
背景技术
迄今在人基因组中已被识别的所有蛋白激酶均具有约300aa的高度保守 的催化结构域。该结构域折叠成二叶结构(bilobed structure)，其中存在ATP 结合与催化位点。蛋白激酶调节的复杂性允许多种可能的抑制机理，包括与 活化配体竞争、阳性和阴性调节剂调节、蛋白二聚干扰以及在底物或ATP 结合位点的变构或竞争抑制。
Axl(也称为UFO、ARK和Tyro7；核苷酸登录号NM_021913和 NM_001699；蛋白质登录号NP_068713和NP_001690)是包含C-末端细胞外 配体结合结构域和含有催化结构域的N-末端细胞质区域的受体蛋白酪氨酸 激酶(RTK)。Axl的细胞外结构域具有独特的使免疫球蛋白和III型纤维连接 蛋白重复单元并置的结构，并且使人联想到神经细胞粘附分子的结构。Axl 与其两个近亲Mer/Nyk和Sky(Tyro3/Rse/Dtk)被共同称为RTK的Tyro3家族， 它们均被相同的配体结合并被刺激至不同程度，该相同的配体为Gas6(生长 停滞特异性基因6)，它是与凝结级联调节剂(coagulation cascade regulator) -蛋白质S具有显著同源性的约76kDa的分泌蛋白。除了与配体结合之外， 已经显示Axl细胞外结构域发生介导细胞聚集的嗜同性相互作用，这表明 Axl的一个重要功能可能是介导细胞-细胞粘附。
Axl主要在内皮细胞(EC’)和血管平滑肌细胞(VSMC′s)的脉管系统中和 髓系的细胞中表达，并且还在乳腺上皮细胞、软骨细胞、塞尔托利细胞(Sertoli cells)和神经元中检测到。包括保护不发生由血清饥饿、TNF-α(肿瘤坏死 因子-α)或病毒蛋白E1A诱导的凋亡，以及迁移和细胞分化在内的数种功能 已被归因于细胞培养物中的Axl信号传导。然而，Axl-/-小鼠不显示明显发 展的显型，并且文献中未明确证实Axl在体内的生理学功能。
血管发生(新血管的形成)限于诸如健康成人中的伤口愈合和女性生殖周 期的功能。该生理学过程已被肿瘤指派，从而保证充足的血液供应以供给肿 瘤生长并有助于转移。失控的血管发生也是许多其它疾病(例如牛皮癣、类 风湿性关节炎、子宫内膜异位和增龄性黄斑变性(AMD)导致的失明、早产儿 视网膜病变以及糖尿病)的特征，并且经常促进疾病状态的发展或病理学。
已经在包括但不限于乳腺、肾、子宫内膜、卵巢、甲状腺、非小细胞肺 癌和葡萄膜黑色素瘤以及髓系白血病的多种实体瘤类型中报道了Axl和/或 其配体的过度表达。此外，其在N1H3T3和32D细胞中具有转化活性。已经 证明，肿瘤细胞中Axl表达的缺失在体内MDA-MB-231乳腺癌异种移植模 型中阻断实体人肿瘤的生长。这些数据一起表明Axl信号传导能够独立地调 节EC血管发生和肿瘤生长，并从而代表用于肿瘤治疗发展的新的靶类型。
在包括子宫内膜异位、血管损伤和肾脏疾病在内的多种其它疾病状态中 Axl和Gas6蛋白的表达被上调，并且在后两种适应症中功能性地涉及Axl 信号传导。Axl-Gas6信号传导放大血小板响应并涉及在血栓形成中。因此， Axl可以潜在地代表多种不同病理学状态的治疗靶，所述病理学状态包括实 体瘤，其包括但不限于乳腺、肾、子宫内膜、卵巢、甲状腺、非小细胞肺癌 和葡萄膜黑色素瘤；液体瘤(liquid tumors)，其包括但不限于白血病(尤其是 髓系白血病)和淋巴瘤；子宫内膜异位，血管疾病/损伤(包括但不限于再狭窄、 动脉粥样硬化和血栓症)，牛皮癣；由黄斑变性引起的视觉缺陷；糖尿病视 网膜病变和早产儿视网膜病变；肾脏疾病(包括但不限于肾小球肾炎、糖尿 病肾病和肾脏移植排异)，类风湿性关节炎；骨质疏松症，骨关节炎和白内 障。
美国专利申请公开20070213375，美国专利申请公开20080153815，美 国专利申请公开20080188454，美国专利申请公开20080176847，美国专利 申请公开20080188455，美国专利申请公开20080182862，美国专利申请公 开20080188474，美国专利申请公开20080117789，美国专利申请公开 20090111816，PCT专利申请公开WO2007/0030680，PCT专利申请公开WO 2008/045978，PCT专利申请公开WO2008/083353，PCT专利申请公开 2008/0083357，PCT专利申请公开WO2008/083367，PCT专利申请公开 WO2008/083354，PCT专利申请公开WO2008/083356，PCT专利申请公开 WO2008/080134和PCT专利申请公开WO2009/054864披露了作为Axl抑制 剂用的化合物，这些文献所公开的内容整体全部并入本发明作为参考。
发明内容
本发明涉及组合疗法，该组合疗法提供比目前利用Axl抑制剂的单剂疗 法或其它组合疗法更好的治疗效果。本发明涉及一种或多种Axl抑制剂与一 种或多种化疗剂(chemotherapeutic agents)的组合疗法，该化疗剂具有至少 一种添加的效力(additive potency)或至少一种添加的治疗效果。优选的， 本发明涉及效果优于添加，例如，在联合给药时，存在于Axl抑制剂和一种 或多种化疗剂之间的协同作用，的组合疗法。优选的，这样的组合疗法还可 以降低或避免不必要的或不利的作用。在某些实施方式中，相比于单独给药 治疗试剂本身，本发明的组合疗法可以提高整体疗效。在某些实施方式中， 使用本发明的组合疗法可以减少现有的化疗剂的剂量或降低给药频率，从而 提高患者的依从性，提高疗效和降低不必要的或不利的作用。
因此，本发明的组合疗法涉及对患者进行预防，治疗或应对癌症，优选 为转移癌，其中，该组合疗法包括给药需要的患者Axl抑制剂和一种或多种 化疗剂。特别是，本发明提供对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选为转 移癌的方法，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂以 及给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂。
在一种实施方式中，本发明组合疗法所使用的Axl抑制剂为式(I)所 示的化合物，以及该式(I)所示的化合物的分离的立体异构体或混合物，或者 该式(I)所示的化合物的互变异构体或混合物，或者该式(I)所示的化合物的药 物可接受的盐或N-氧化物：
其中：
R1、R4和R5各自独立地选自由氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、-C(O)R8、 -C(O)N(R6)R7和-C(＝NR6)N(R6)R7组成的组；
R2和R3各自独立地为含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂 芳基被一种或多种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、 硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基 (cycloalkylalkyl)、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、 -R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、 -R9-O-R10-S(O)pR8(其中，p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、 -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、 -R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR8、-R9-N(R6)C(O)R8、 -R9-N(R6)S(O)tR8(其中，t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中，t是1或2)、 -R9-S(O)pR8(其中，p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中，t是1或2)组成 的组；
或者，R2是如上所述的含有超过14个环原子的多环杂芳基，并且R3选自由芳基和杂芳基组成的组，其中，所述芳基和所述杂芳基各自独立地被 一种或多种取代基任选取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、 卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳 基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代 的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基(cycloalkenyl)、 任选取代的环烷基炔基(cycloalkynyl)、任选取代的杂环基、任选取代的杂 环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂 芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基 炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、 -R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中，t是1 或2)、-R13-S(O)tOR12(其中，t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中，p是0、1或 2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中，t是1或2)组成的组；
或者，R3是如上所述的含有超过14个环原子的多环杂芳基，并且R2选自由芳基和杂芳基组成的组，其中，所述芳基和所述杂芳基各自独立地被 一种或多种取代基任选取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、 卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳 基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代 的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环 烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基 烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、 任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、 -R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、 -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中，t是1 或2)、-R13-S(O)tOR12(其中，t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中，p是0、1或 2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中，t是1或2)组成的组；
每一R6和R7独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯 基、卤代炔基、羟基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、 任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选 取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选 取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代 的杂芳基炔基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者任何R6和R7与它们二者均连接的共同的 氮一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、 卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选 取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环 烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、 任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基组 成的组；
每一R9独立地选自由直连键(direct bond)、任选取代的直链或支链的 亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚 炔基链组成的组；
每一R10独立地选自由任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的 直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚炔基链组成的组；
每一R11独立地选自由氢、烷基、氰基、硝基和-OR8组成的组；
每一R12独立地选自由氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的 杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷 基，-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者两个R12与它们二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的 N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R13独立地选自由直连键、任选取代的直链或支链的亚烷基链和任 选取代的直链或支链的亚烯基链组成的组；以及
每一R14独立地选自由任选取代的直链或支链的亚烷基链和任选取代的 直链或支链的亚烯基链组成的组。
在另一个方面，本发明提供了检测式(I)所示的化合物与一种或多种 化疗剂联用时，对患者进行预防、治疗或应对癌症的有效性，优选是转移癌 的有效性的体内测试方法。
本发明的这些和其他方面通过参考接下来的详细描述便可见一斑。为 此，具体阐述本发明各方面时，在此引用了某些专利和其他参考文献。这些 文献整体并入本发明作为参考。
附图说明
图1显示了在小鼠4T1转移癌的乳腺肿瘤模型(breast tumor model of metastatic cancer)中，Axl抑制剂(即化合物A)对宏观肺转移数量的影响。
图2显示了在小鼠4T1转移癌的乳腺肿瘤模型中，Axl抑制剂(即化合 物A)对中等(≤2mm)宏观肺转移数量的影响。
图3显示了在小鼠4T1转移癌的乳腺肿瘤模型中，Axl抑制剂(即化合 物A)对大尺寸的(＞3mm)宏观肺转移数量的影响。
图4显示了在小鼠4T1转移癌的乳腺肿瘤模型中，Axl抑制剂(即化合 物A)对微观肝转移数量的影响。
图5显示了在小鼠4T1转移癌的乳腺肿瘤模型中，Axl抑制剂(即化合 物A)与化疗剂(即顺铂)的联用对原发肿瘤体积的影响。
图6显示了在小鼠4T1转移癌的乳腺肿瘤模型中，Axl抑制剂(即化合 物A)与化疗剂(即顺铂)的联用对肝微转移(micrometastasis)数量的影 响。
图7显示了在小鼠4T1转移癌的乳腺肿瘤模型中，Axl抑制剂(即化合 物A)与化疗剂(即顺铂)的联用对大尺寸的肺转移(＞3mm)数量的影响。
图8显示了在小鼠4T1转移癌的乳腺肿瘤模型中，Axl抑制剂(即化合 物A)与化疗剂(即顺铂)联用处理后，产生大尺寸的转移(＞3mm)的小 鼠的百分比。
具体实施方式
定义
除非相反地指明，本说明书和所附权利要求中所用的下列术语具有所指 明的含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其不含有 不饱和键，具有一至十二个碳原子，优选一至八个碳原子或一至六个碳原子， 并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基 乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2- 甲基己基等等。在本发明中，术语“低级烷基”是指具有一至六个碳原子的 烷基基团。
“任选取代的烷基”是指被一种或多种取代基任选取代的如上文所定义 的烷基，所述取代基选自由卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、 -N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中，t是1 或2)、-S(O)pR20(其中，p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2组成的组，其中，每 一R20独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任 选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的 组，或者两个R20与它们二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环 基或任选取代的N-杂芳基。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其含有至 少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选一至八个碳原子，并且其通过单 键连接至分子的其余部分，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、 1，4-戊二烯基等等。
“任选取代的烯基”是指被一种或多种取代基任选取代的如上文所定义 的烯基，所述取代基选自由卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、 -N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中，t是1 或2)、-S(O)pR20(其中，p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2组成的组，其中，每 一R20独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任 选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的 组，或者两个R20与它们二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环 基或任选取代的N-杂芳基。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其含有至 少一个三键，任选地含有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选一至 八个碳原子，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、 丁炔基、戊炔基、己炔基等等。
“任选取代的炔基”是指被一种或多种取代基任选取代的如上文所定义 的炔基，所述取代基选自由卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、 -N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中，t是1 或2)、-S(O)pR20(其中，p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2组成的组，其中，每 一R20独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任 选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的 组，或者两个R20与它们二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环 基或任选取代的N-杂芳基。
“直链或支链的亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或 支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含有不饱和键，并且具有一至十二 个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等等。亚烷基链通过单 键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至基团。亚烷基链与分子的其 余部分的连接点和与基团的连接点能够通过亚烷基链中的一个碳或者通过 链中的任意两个碳。
“任选取代的直链或支链的亚烷基链”是指被一种或多种取代基任选取 代的如上文所定义的亚烷基链，所述取代基选自由卤代、氰基、硝基、烷基、 环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、 -N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、 -N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中，t是1或2)、-S(O)pR20(其 中，p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2组成的组，其中，每一R20独立地选自由 氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取 代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的组，或者两个R20与它们 二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳 基。
“直链或支链的亚烯基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或 支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个双键并且具有二至十二 个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基(n-butenylene)等等。亚 烯基链通过双键或单键连接至分子的其余部分并且通过双键或单键连接至 基团。亚烯基链与分子的其余部分的连接点和与基团的连接点能够通过链中 的一个碳或者任意两个碳。
“任选取代的直链或支链的亚烯基链”是指被一种或多种取代基任选取 代的如上文所定义的亚烯基链，所述取代基选自由卤代、氰基、硝基、烷基、 环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、 -N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、 -N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中，t是1或2)、-S(O)pR20(其 中，p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2组成的组，其中，每一R20独立地选自由 氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取 代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的组，或者两个R20与它们 二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳 基。
“直链或支链的亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或 支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个三键并且具有二至十二 个碳原子，例如亚丙炔基、亚正丁炔基等等。亚炔基链通过单键连接至分子 的其余部分并且通过双键或单键连接至基团。亚炔基链与分子的其余部分的 连接点和与基团的连接点能够通过链中的一个碳或者任意两个碳。
“任选取代的直链或支链的亚炔基链”是指被一种或多种取代基任选取 代的如上文所定义的亚炔基链，所述取代基选自由烷基、亚烷基、卤代、卤 代烷基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲 基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、 -N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中，t是1 或2)、-S(O)pR20(其中，p是0、1或2)和-S(O)2N(R20)2组成的组，其中，每 一R20独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任 选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基组成的 组，或者两个R20与它们二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环 基或任选取代的N-杂芳基。
“芳基”是指包含氢、6至14个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系的 基团。为了本发明的目的，芳基基团可以是单环、二环或三环体系并且可以 包括螺环体系。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香环与母体分 子连接。为了本发明的目的，本发明所定义的“芳基”基团不能够含有具有 超过7元的环，并且不能够含有这样的环：其中所述环的两个不相邻的环原 子经由一个原子或一组原子连接(即桥环体系)。芳基基团包括但不限于来自 苊、蒽、甘菊环、苯、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、芴、不对称引达省、对 称引达省、茚满、茚、萘、非那烯和菲的芳基基团。
“任选取代的芳基”是指被一种或多种取代基任选取代的如上文所定义 的芳基基团，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代 烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选 取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基 烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、 任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选 取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、 -R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-O-R22-C(O)N(R20)2、 -R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R20、 -R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中，t是1或2)、-R21-S(O)pR20(其中， p是0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2组成的组，其中，每一R20独立地选自由 氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取 代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的组，或者两个R20与它们 二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳 基，每一R21独立地是直连键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，以及R22是直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc所示的基团，其中，Rb是如上文所定义的亚烷 基链，并且Rc是一种或多种如上文所定义的芳基基团，例如苄基、二苯基 甲基等等。
“任选取代的芳烷基”是指如上文所定义的芳烷基基团，其中，所述芳 烷基基团的亚烷基链是如上文所定义的任选取代的亚烷基链，并且芳烷基基 团的每一芳基基团是如上文所定义的任意取代的芳基基团。
“芳烯基”是指式-Rd-Rc所示的基团，其中，Rd是如上文所定义的亚烯 基链，并且Rc是一种或多种如上文所定义的芳基基团。
“任选取代的芳烯基”是指如上文所定义的芳烯基基团，其中，所述芳 烯基基团的亚烯基链是如上文所定义的任选取代的亚烯基链，并且所述芳烯 基基团的每一芳基基团是如上文所定义的任选取代的芳基基团。
“芳炔基”是指式-ReRc所示的基团，其中，Re是如上文所定义的亚炔 基链，并且Rc是一种或多种如上文所定义的芳基基团。
“任选取代的芳炔基”是指如上文所定义的芳炔基基团，其中，所述芳 炔基基团的亚炔基链是如上文所定义的任选取代的亚炔基链，并且所述芳炔 基基团的每个芳基基团是如上文所定义的任选取代的芳基基团。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、稳定的非芳香单环或多环烷基 团，其可以包括稠环、螺环或桥环体系，具有三至十五个碳原子，优选具有 三至十个碳原子，更优选具有五至七个碳，并且其是饱和的或不饱和的并且 通过单键与分子的其余部分连接。为了本发明的目的，桥环体系是这样的体 系：其中所述桥环的两个不相邻环原子经由一个原子或一组原子连接，所述 原子或所述一组原子组就是桥接元素(bridging element)。桥环烷基基团(单 键)的实例是降冰片基(也称为二环[2.2.1]庚基，bicyclo[2.2.1]heptanyl)。为 了本发明的目的，非桥环体系是指不含有如上文所定义的桥接元素的体系。 为了本发明的目的，所述稠环体系是指两个相邻的环原子通过一个原子或一 组原子连接的体系。稠环烷基基团(单键)的实例是十氢取代的萘基(也称 为十氢萘基，decalinyl)。为了本发明的目的，螺环体系是指两个环通过单个 碳原子(四价)连接而成的体系。螺环烷基(单键)基团的实例是螺[5.5]十 一烷基。单环环烷基基团不包括螺接的、稠合的或桥接的环烷基基团，但是 包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包 括稠合的、螺接的或桥接的环烷基基团，例如，C10基团例如金刚烷基(桥接 的)和十氢萘基(稠合的)，C7基团例如二环[3.2.0]庚基(稠合的)、降冰片基和 降冰片烯基(桥接的)的；以及取代的多环基团，例如取代的C7基团诸如7，7- 二甲基二环[2.2.1]庚基(桥接的)等等。
“任选取代的环烷基”是指被一种或多种取代基任选取代的如上文所定 义的环烷基基团，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、 卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取 代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、 任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选 取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代 的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、 -R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、 -R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R20、 -R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中，t是1或2)、-R21-S(O)pR20(其中， p是0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2组成的组，其中，每一R20独立地选自由 氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取 代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的组，或者两个R20与它们 二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳 基，并且每一R21独立地是直连键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
“环烷基烷基”是指式-RbRg所示的基团，其中Rb是如上文所定义的亚 烷基链，并且Rg是如上文所定义的环烷基基团。
“任选取代的环烷基烷基”是指上文所定义的环烷基烷基基团，其中， 所述环烷基烷基基团的亚烷基链是如上文所定义的任选取代的亚烷基链，所 述环烷基烷基基团的环烷基基团是如上文所定义的任选取代的环烷基基团。
“环烷基烯基”是指式-RdRg所示的基团，其中Rd是如上文所定义的亚 烯基链，并且Rg是如上文所定义的环烷基基团。
“任选取代的环烷基烯基”是指上文所定义的环烷基烯基基团，其中， 所述环烷基烯基基团的亚烯基链是如上文所定义的任选取代的亚烯基链，所 述环烷基烯基基团的环烷基基团是如上文所定义的任选取代的环烷基基团。
“环烷基炔基”是指式-ReRg所示的基团，其中Re是如上文所定义的亚 炔基基团，并且Rg是如上文所定义的环烷基基团。
“任选取代的环烷基炔基”是指上文所定义的环烷基炔基基团，其中， 所述环烷基炔基基团的亚炔基是如上文所定义的任选取代的亚炔基链，所述 环烷基炔基基团的环烷基基团是如上文所定义的任选取代的环烷基基团。
“卤代”是指溴代、氯代、氟代或碘代。
“卤代烷基”是指被一种或多种如上文所定义的卤代基团取代的如上文 所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、 1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。
“卤代烯基”是指被一种或多种如上文所定义的卤代基团取代的如上文 所定义的烯基基团。
“卤代炔基”是指被一种或多种如上文所定义的卤代基团取代的如上文 所定义的炔基基团。
“杂环基”是指包含一至十二个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组 成的组的杂原子的、稳定的3元至18元非芳香环体系的基团。除非在说明 书中另外明确指明，杂环基基团可以是单环、二环、三环或四环环体系，其 可以包括螺环或桥环体系；并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地 被氧化；氮原子可以被任选地季铵化；并且所述杂环基基团可以是部分或全 部饱和的。桥杂环基的实例包括但不限于氮杂二环[2.2.1]庚基 (azabicyclo[2.2.1]heptanyl)、二氮杂二环[2.2.1]庚基、二氮杂二环[2.2.2]辛基、 二氮杂二环[3.2.1]辛基、二氮杂二环[3.3.1]壬基、二氮杂二环[3.2.2]壬基和氧 氮杂二环[2.2.1]庚基(oxazabicyclo[2.2.1]heptanyl)。“桥接的N-杂环基”是 含有至少一个氮，但是任选地含有至多四个额外的选自O、N和S的杂原子 的桥杂环基。为了本发明的目的，非桥接环体系是这样一种体系：其中，所 述体系中没有两个通过一个原子或一组原子相连接的不相邻的环原子。杂环 基基团的实例包括但不限于：二氧戊环基(dioxolanyl)、1，4-二氮杂环庚三 烯基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗 啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基 (octahydro-1H-pyrrolo[3，2-c]pyridinyl)、八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、八氢 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、八氢吡咯并[3，4-c] 吡咯基、八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2- 氧代吡咯烷基、噁唑烷基、3，7-二氮二环[3.3.1]壬烷-3-基、哌啶基、哌嗪基、 4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、噻 吩基[1，3]二噻烷基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、 硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、 氮杂环丁烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、十氢 吡嗪并[1，2-a]氮杂卓基(decahydroprazino[1，2-a]azepinyl)、氮杂环庚三烯基 (azepanyl)、氮杂二环[3.2.1]辛基和2，7-二氮杂螺[4.4]壬基。
“任选取代的杂环基”是指被一种或多种取代基任选取代的如上文所定 义的杂环基基团，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、 卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取 代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、 任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选 取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代 的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、 -R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、 -R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R20、 -R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中，t是1或2)、-R21-S(O)pR20(其中， p是0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2组成的组，其中每一R20独立地选自由氢、 烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任 选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的组，或者两个R20与它们二 者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基， 并且每一R21独立地是直连键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
“N-杂环基”是指如上文所定义的杂环基基团，其含有至少一个氮，并 且其中所述N-杂环基基团与分子的其余部分的连接点可以通过所述N-杂环 基基团中的氮原子或通过所述N-杂环基基团中的碳。
“任选取代的N-杂环基”是指被一种或多种取代基取代的如上文所定义 的N-杂环基，所述取代基为如上文针对任选取代的杂环基所定义的取代基。
“杂环基烷基”是指式-RbRh所示的基团，其中Rb是如上文所定义的亚 烷基链，并且Rh是如上文所定义的杂环基基团，并且若所述杂环基是含氮 杂环基，则所述杂环基可以在氮原子处与亚烷基链连接。
“任选取代的杂环基烷基”是指如上文所定义的杂环基烷基基团，其中， 所述杂环基烷基基团的所述亚烷基链为如上文所定义的任选取代的亚烷基 链，所述杂环基烷基基团的所述杂环基基团为如上文所定义的任选取代的杂 环基基团。
“杂环基烯基”是指式-RdRh所示的基团，其中Rd是如上文所定义的亚 烯基链，并且Rh是如上文所定义的杂环基基团，并且若所述杂环基是含氮 杂环基，则所述杂环基可以在氮原子处与亚烯基链连接。
“任选取代的杂环基烯基”是指上文所定义的杂环基烯基基团，其中， 所述杂环基烯基基团的亚烯基链为如上文所定义的任选取代的亚烯基链，所 述杂环基烯基基团的杂环基基团为如上文所定义的任选取代的杂环基基团。
“杂环基炔基”是指式-ReRh所示的基团，其中Re是如上文所定义的亚 炔基链，并且Rh是如上文所定义的杂环基基团，并且若所述杂环基是含氮 杂环基，则所述杂环基可以在氮原子处与炔基链连接。
“任选取代的杂环基炔基”是指如上文所定义的杂环基炔基基团，其中， 所述杂环基炔基基团的亚炔基链为如上文所定义的任选取代的亚炔基链，所 述杂环基炔基基团的杂环基基团为如上文所定义的任选取代的杂环基基团。
“杂芳基”是指含有氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自由氮、 氧和硫组成的组的杂原子以及至少一个芳香环的5元至14元环体系的基团。 杂芳基基团通常但不必须经由杂芳基基团的芳香环与母体分子连接。为了本 发明的目的，杂芳基基团可以是单环、二环或三环环体系，其可以包括螺环 或桥环体系；并且所述杂芳基基团中的所述氮、碳或硫原子可以被任选地氧 化；所述氮原子可以被任选地季铵化。为了本发明的目的，只要杂芳基基团 的一个环含有杂原子，则杂芳基基团的芳香环不必要含有杂原子。例如，苯 并稠杂环如1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基被认为是为了本发明目的的“杂芳基”。 除了如下文所定义的含有超过14个环原子的多环杂芳基之外，本发明所定 义的“杂芳基”基团不能够含有具有超过7元的环并且不能够含有这样的环： 其中所述环的两个不相邻的成员经由一个原子或一组原子连接(即桥环体 系)。杂芳基基团的实例包括但不限于氮杂卓基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪 唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b]二氧杂环庚烯基 (benzo[b][1，4]dioxepinyl)、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、1，4-苯并 二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二 噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻 吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑 并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基 (cyclopenta[d]pyrimidinyl)、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯基 (3，4-dihydro-2H-benzo[b][1，4]dioxepinyl)、环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧 啶基例如6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h] 喹唑啉基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、7’，8’- 二氢-5’H-螺[[1，3]二氧戊环-2，6’-喹啉]-3’-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯 并[1，2-c]哒嗪基、2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、3’，4’-二氢螺[环丁 基-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、二氢吡啶并噁嗪基例如3，4-二氢-2H-吡啶 并[3，2-b][1，4]噁嗪基、二氢吡啶并噻嗪基例如3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 噻嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3，2-c] 吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑基、咪唑基、 咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑 基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基 (indolizinyl)、异噁唑基、萘啶基、1，6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓 基、噁唑基、环氧乙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、3’-氧 代-3’，4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪]基、7-氧代-5，6，7，8-四氢 -1，8-萘啶基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、 菲啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、 吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡 咯基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 噁嗪酮、吡咯并吡啶例如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、 喹啉基、奎宁环基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、2，3，4，5-四氢苯并[b] 氧杂环乙烷基(2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b]oxepinyl)、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三 烯并[b]吡啶基(6，7，8，9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridinyl)、6，7，8，9-四氢 -5H-吡啶并[3，2-c]氮杂环庚三烯基(6，7，8，9-tetrahydro-5H-pyrido[b]azepinyl)、 5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5] 噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、 三唑基、四唑基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、 噻吩并嘧啶基(例如噻吩并[3，2-d]嘧啶基)、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并哒 嗪基、噻吩并吡嗪基苯硫基(噻吩基)。
“任选取代的杂芳基”是指被一种或多种取代基任选取代的如上文所定 义的杂芳基基团，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、 卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取 代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、 任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选 取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代 的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、 -R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、 -R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R202、 -R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中，t是1或2)、-R21-S(O)pR20(其中， p是0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2组成的组，其中每一R20独立地选自由氢、 烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任 选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的组，或者两个R20与它们二 者均连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基， 并且每一R21独立地是直连键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
“N-杂芳基”是指如上文所定义的杂芳基基基团，其含有至少一个氮， 并且其中所述N-杂芳基基团与分子的其余部分的连接点可以通过所述N-杂 芳基基团中的氮原子或通过所述N-杂芳基基团中的碳原子。
“任选取代的N-杂芳基”是指被一种或多种取代基任选取代的上文所定 义的N-杂芳基，所述取代基是如上文针对任选取代的杂芳基所定义的取代 基。
“含有超过14个环原子的多环杂芳基”是指含有氢原子、一至十四个 碳原子、一至八个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子以及至少一个芳香环 的15元至20元环体系的基团。“含有超过14个环原子的多环杂芳基”基团 通常但不必须经由所述“含有超过14个环原子的多环杂芳基”基团的芳香 环与母体分子连接。为了本发明的目的，所述“含有超过14个环原子的多 环杂芳基”基团可以是二环、三环或四环环体系，其可以包括稠环或螺环体 系；并且所述“含有超过14个环原子的多环杂芳基”基团中的氮、碳或硫 原子可以被任选地氧化并且氮原子可以被任选地季铵化。为了本发明的目 的，只要所述“含有超过14个环原子的多环杂芳基”基团的一个环含有杂 原子，则所述“含有超过14个环原子的多环杂芳基”基团的芳香环不必要 含有杂原子。“含有超过14个环原子的多环杂芳基”基团的实例包括但不限 于6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基 (6，7-dihydro-5H-benzo[6，7]cyclohepta[1，2-c]pyridazin-3-yl)、6，7-二氢-5H-吡 啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基 (6，7-dihydro-5H-pyrido[2’，3’:6，7]cyclohepta[1，2-c]pyridazin-3-yl)、6，7，8，9-四 氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三 烯并[1，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂环庚烯并[4，5-c]哒嗪-3-基、 (Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c] 哒嗪-2-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃 [4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛[b]吡啶-7，2’-[1，3]二 氧戊环]-3-基(6，8，9，10-tetrahydro-5H-spirol[cycloocta[b]pyridine-7，2’-[1，3] dioxolane]-3-yl)、5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、 5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯 并[2，3]噻庚英并[4，5-c]哒嗪-3-基(6，7-dihydro-5H-benzo[2，3]thiepino[4，5-c] pyridazin-3-yl)、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9- 四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环 辛[b]吡啶-7，2’-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b] 吡啶-2-基。
“任选取代的含有超过14个环原子的多环杂芳基”是指包括被一种或 多种取代基任选取代的上文所定义的含有超过14个环原子的多环杂芳基， 所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔 基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选 取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基 烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、 任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选 取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、 -R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、 -R21-N(R20)S(O)tR20(其中，t是1或2)、-R21-S(O)tOR20(其中，t是1或2)、 -R21-S(O)pR20(其中，p是0、1或2)和-R21-S(O)tN(R20)2(其中，t是1或2)组成 的组，其中每一R20独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的 杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷 基组成的组，或者两个R20与它们二者均连接的共同的氮一起可以任选地形 成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基，并且每一R21独立地是直连 键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
“杂芳基烷基”是指式-RbRi所示的基团，其中Rb是如上文所定义的亚 烷基链，并且Ri是如上文所定义的杂芳基基团，当杂芳基为含有N的杂芳 基时，杂芳基可以在N原子处与亚烷基链连接。
“任选取代的杂芳基烷基”是指如上文所定义的杂芳基烷基基团，其中， 所述杂芳基烷基基团的亚烷基链为如上文所定义的任选取代的亚烷基链，所 述杂芳基烷基基团的杂芳基基团为如上文所定义的任选取代的杂芳基基团。
“杂芳基烯基”是指式-RdRi所示的基团，其中Rd是如上文所定义的亚 烯基链，并且Ri是如上文所定义的杂芳基基团，当杂芳基为含有N的杂芳 基时，杂芳基可以在N原子处与亚烯基链连接。
“任选取代的杂芳基烯基”是指如上文所定义的杂芳基烯基基团，其中， 所述杂芳基烯基基团的亚烯基链为如上文所定义的亚烯基链，所述杂芳基烯 基基团的杂芳基基团为如上文所定义的杂芳基基团。
“杂芳基炔基”是指式-ReRi所示的基团，其中Re是如上文所定义的亚 炔基链，并且Ri是如上文所定义的杂芳基，当杂芳基为含有N的杂芳基时， 杂芳基可以在N原子处与亚炔基链连接。
“任选取代的杂芳基炔基”是指如上文所定义的杂芳基炔基基团，其中， 所述杂芳基炔基基团的亚炔基链为如上文所定义的亚炔基链，所述杂芳基炔 基基团的杂芳基基团为如上文所定义的杂芳基基团。
“羟基烷基”是指被一种或多种羟基基团(-OH)取代的如上文所定义的 烷基基团。
本发明所定义的某些化学基团前面可带有简化符号，其表明所指明的化 学基团中存在的碳原子的总数。例如C7-C12烷基描述具有7至12个总碳原 子数的如下文所定义的烷基基团，以及，C4-C12环烷基烷基描述具有4至12 个总碳原子数的如下文所定义的环烷基烷基基团。简化符号中碳的总数不包 括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意为表明足够稳定的化合物，当将 其从反应混合物中分离至可用的纯度以及配制成有效的治疗剂时不被破坏。
“患者”是指已确诊患有癌症和/或癌症转移，或者因为患有癌症而倾 向于具有癌症转移的哺乳动物。
“哺乳动物”是指哺乳动物纲的任何脊椎动物，特别侧重于人和家畜， 如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等等。优选地，为了本发明的目的， 所述哺乳动物为灵长类(如猴、狒狒、黑猩猩和人)，更优选地，所述哺乳 动物是人。
“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或情形可以发生或不发生， 并且本说明书包括所述事件或情形发生的情况以及其不发生的情况。例如， “任选取代的芳基”意为该芳基基团可以被取代或不被取代，并且本说明书 既包括被取代的芳基基团也包括不被取代的芳基基团。然而，当第一个官能 团被描述为“任选取代的”并且该第一个官能团上的取代基也依次为“任选 取代的”等等时，为了本发明的目的，这样的针对任选取代的基团的迭代 (iteration)限于3次。因此，被描述为第三次迭代的取代基，其自身并不 是任选取代的。例如，如果一个R基团此时被定义为“任选取代的芳基”(第 一次迭代)，“任选取代的芳基”的任选的取代基包括“任选取代的杂环基” (第二次迭代)，“任选取代的杂环基”的任选的取代基包括“任选取代的环 烷基”(第三次迭代)，所述环烷基上的任选的取代基不是任选取代的。
“药物可接受的赋形剂”包括但不限于任何已被美国食品和药品管理局 批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释 剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、 稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指这些盐：它们保持游离碱的生物学有效 性和性质，它们并非生物学或其它方面不期望的，并且它们用无机酸或有机 酸形成，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等； 所述有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、 天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、 癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷 -1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙 胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、 甘油磷酸、羟基乙酸、马脲酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、 苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1- 羟基-2-萘酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、 丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰 酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等等。
“药物可接受的碱加成盐”是指这些盐：它们保持游离酸的生物学有效 性和性质，它们并非生物学或其它方面不期望的。这些盐通过向游离酸中加 入无机碱或有机碱而制备。来自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、 铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。优选的无机盐是 铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。来自有机碱的盐包括但不限于：伯、仲和 叔胺的盐，包括天然存在的取代胺在内的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂， 例如氨水、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、 2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组 氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄 胺、苄星、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁 三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等等。尤其优选的有机碱 是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
“药物组合物”是指本发明中式(I)所示的化合物或化疗剂与本领域 中通常被接受用于将生物活性化合物向诸如人的哺乳动物递送的介质所形 成的制剂。这样的介质包括所有用于将生物活性化合物向诸如人的哺乳动物 递送的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指足够破坏、修改、控制或清除转移癌组织的治疗剂 的量。治疗有效量可能涉及足够延迟或减少转移癌的扩散的治疗剂的量。治 疗有效量也可能涉及使得有助于治疗或应对转移癌的治疗剂的量。此外，对 于本发明组合疗法中的Axl抑制剂的治疗有效量是指在与一种或多种化疗剂 组合时，对治疗或应对转移癌有益，包括改善与转移癌相关的症状的Axl抑 制剂的量。与Axl抑制剂的量相关的，该术语可包括能够提高整体的疗效， 减少或避免不必要的作用，增强疗效，增强与本发明的组合疗法中所使用的 一种或多种化疗剂的协同作用的数量。
“预防有效量|”是指足以预防癌转移的预防剂的用量。预防有效量可涉 及足够防止患者癌转移的预防剂的用量，所述患者包括但不限于那些易患癌 症或以前暴露于致癌物质中的患者。预防有效量也可涉及在预防癌转移过程 中带来益处的预防剂的用量。此外，对于本发明组合疗法的Axl抑制剂来说， 预防有效量意味着与其他化疗剂结合使用时，有助于预防癌转移的Axl抑制 剂的用量。与Axl抑制剂的量相关的，该术语可包括能够提高整体的预防效 果，或者增强预防效果或与其它预防或治疗剂具有协同作用的数量。
本发明所使用的术语“应对(manage)”，“应对(managing)”和“应对 (management)”是指本发明的组合疗法对患者产生有利影响，其不会导致转 移癌的治愈。在某些实施方式中，本发明的组合疗法“应对”转移癌能够防 止癌转移的发展或恶化。
本发明所使用术语“预防(prevent)”，“预防(preventing)”和“预防 (prevention)”是指预防患者转移癌的扩散或发病。
本发明所使用的术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)” 是指由于本发明的组合疗法会导致转移癌的根除(eradication)、清除 (removal)、减轻(modification)或控制。在某些实施方式中，该术语是指 缩小或延迟转移癌的扩散。
式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐可以含有一个或多个不对称 中心，并从而导致对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其在绝 对立体化学中可以被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸为(D)-或(L)-。本发 明意为包括所有这些可能的的异构体，以及其外消旋和光学纯的形式。光学 活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性 试剂来制备，或者使用常规技术来拆分，例如使用手性柱的HPLC。但本发 明所述的化合物含有烯类双键或其它几何不对称中心时，除非另外指明，意 指该化合物包括E和Z几何异构体。类似地，还意欲包括所有互变异构体形 式。
“立体异构体”是指由通过相同的键结合相同的原子构成的、但具有不 同的、不可互换的三维结构的化合物。本发明考虑各种立体异构体及其混合 物并且包括“对映异构体”，对映异构体是指两个立体异构体，其分子互为 不能重叠的镜像。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子迁移至相同分子的另一原 子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
“阻转异构体”是当旋转阻碍足够高以致可以允许构象异构体的分离时 因阻碍单键旋转而导致的立体异构体(Eliel，E.L.；Wilen，S.H.Stereochemistry of Organic Compounds；Wiley & Sons：New York，1994；Chapter 14)。阻转异构 现象是值得注意的，因为其在不存在手性原子的情况下引入了手性元素。本 发明意为涵盖阻转异构体，例如在绕从核心三唑结构发散的单键旋转受限制 的情况下，阻转异构体也是可能的，并且也明确包括在本发明化合物中。
本发明所用的化学命名方案和结构图示是I.U.P.A.C.命名系统的修改形 式，其中式(I)所示的化合物在本发明中被命名为中心核结构(即三唑结构) 的衍生物。对于本发明所用的复合化学名称，取代基团被命名在它所连接的 基团之前。例如，环丙基乙基包括带有环丙基取代基的乙基骨架。在化学结 构图示中，标明了所有的键，除了某些碳原子，其被假定与足够的氢原子结 合以饱和化合价。
为了本发明的目的，描述了式(I)中将R3取代基与母体三唑部分连接的 键，如下所示：
旨在仅包括如下所示的两个位置异构体，即式(Ia)和(Ib)所示的化合物：
式(Ia)所示的化合物中环原子的编号体系如下所示：
例如，其中R1、R4和R5均为氢、R2是4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基 以及R3是6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基的式(Ia)所示的 化合物；即如下式所示的化合物：
在本发明中被命名为1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
式(Ib)所示的化合物中环原子的编号体系如下所示：
式(Ib)所示化合物在本发明中被类似地命名。
发明实施方式
在上文中提到的本发明的不同方面中，某些实施方式是优选的。
在一种实施方式中，对患者进行预防、治疗或应对癌症的方法包括，联 合给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂以及治疗有效量或 预防有效量的一种或多种化疗剂，所述Axl抑制剂是指如上文发明内容部分 所述的式(I)所示的化合物，以及该式(I)所示的化合物的分离的立体异构 体或混合物，或者该式(I)所示的化合物的互变异构体或混合物，或者该式(I) 所示的化合物的药物可接受的盐或N-氧化物。
本实施方式中，一个优选的实施方式是其中所述式(I)所示的化合物 是指式(Ia)所示的化合物，以及该式(Ia)所示的化合物的分离的立体异构体 或混合物，或者该式(Ia)所示的化合物的互变异构体或混合物，或者该式(Ia) 所示的化合物的药物可接受的盐或N-氧化物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文发明内容中对式(I)所示的化合物所 述。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中，R2和R3各 自独立地为含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基被一种或 多种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、 卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、 -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中，p是0、1或2)、 -R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中，t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中， t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中，p和0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中，t 是1或2)组成的组；其中R1，R4，R5，任一R6，任一R7，任一R8，任一 R9，任一R10，任一R11和R12如上文对式(Ia)所示化合物的描述。
在另一个实施方式中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R1、R4和R5都为氢；
每一R6和R7独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、 -R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者任何R6和R7与它们二者均 连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取 代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环 基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基组 成的组；
每一R9独立地选自由直连键、任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；
每一R10为任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R11独立地选自由氢、烷基、氰基、硝基和-OR8组成的组。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2和R3各自独立地为含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂 芳基选自由6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H- 吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并 [4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4- 基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基 (6，7-dihydro-5H-benzo[2，3]azepino[4，5-c]pyridazin-3-yl)、(Z)-二苯并[b，f][1，4] 硫氮杂卓-11-基((Z)-dibenzo[b，f][1，4]thiazepin-11-yl)、6，7-二氢-5H-苯并[6，7] 环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3- 基(6，7-dihydro-5H-benzo[2，3]oxepino[4，5-c]pyridazin-3-yl)、螺[苯并吡喃并 [4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶 -7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3- 基、5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H- 苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基(6，7-dihydro-5H-benzo[2，3] thiepino[4，5-c]pyridazin-3-yl)、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶 -2-基、5，6，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10- 四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2′-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并 [6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-2-基组成的组，每一所述多环杂芳基被一种或多 种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤 代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、 -R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中，t是1或2)、 -R9-S(O)tOR8(其中，t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中，p是0、1或2)和 -R9-S(O)tN(R6)R7(其中，t是1或2)组成的组；
在另一实施方式的方法中，式(Ia)所示的化合物是1-(6，7-二氢-5H-苯 并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(5’，5’-二甲基-6，8，9，10-四氢-5H-螺[环 辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二噁烷]-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：R2为含有超 过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取 代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、 任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的 芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、 -R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、 -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中，p是0、1或2)、 -R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中，t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中， t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中，p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中，t 是1或2)组成的组；R3选自由芳基和杂芳基组成的组，其中所述芳基和所述 杂芳基各自独立地被一种或多种取代基任选取代，所述取代基选自由烷基、 烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、 硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代 的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基 烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选 取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、 -R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、 -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；其中R1，R4，R5，任一R6，任 一R7，任一R8，任一R9，任一R10，任一R11，任一R12，任一R13和任一 R14如上文对式(Ia)所示的化合物的描述。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的的化合物中：
R1、R4和R5都为氢；
每一R6和R7独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、 -R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者任何R6和R7与它们二者均 连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取 代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环 基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组 成的组；
每一R9独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；
每一R10为任选取代的直链或支链的亚烷基链；
每一R11独立地选自由氢、烷基、氰基、硝基和-OR8组成的组；
每一R12独立地选自由氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的 杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷 基组成的组，或者两个R12与它们二者均连接的共同的氮一起形成任选取代 的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R13独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；以及
每一R14为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R1、R4和R5都为氢；
R2为含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基选自由6，7- 二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7] 环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d] 嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H- 苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基、6，7- 二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓 并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基、6，8，9，10- 四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，6，8，9-四氢螺[苯 并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶 -6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、 6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9-四氢螺[环庚三烯 并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶 -7，2’-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-2-基 组成的组，每一所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取代，所述取代基 选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取 代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；
每一R6和R7独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、 -R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者任何R6和R7与它们二者均 连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取 代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环 基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组 成的组；
每一R9独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；
每一R10是任选取代的直链或支链的亚烷基链；
每一R12独立地选自由氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的 杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷 基组成的组，或者两个R12与它们二者均连接的共同的氮一起形成任选取代 的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R13独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；以 及
每一R14是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2为含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基选自由6，7- 二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7] 环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d] 嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H- 苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基、6，7- 二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓 并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基、6，8，9，10- 四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，6，8，9-四氢螺[苯 并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶 -6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、 6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9-四氢螺[环庚三烯 并[b]吡啶-7，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶 -7，2’-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-2-基 组成的组，每一所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取代，所述取代基 选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取 代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；和
R3为杂芳基，所述杂芳基选自由吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢-1H-苯并[b] 氮杂卓-2(3H)-酮-8-基、苯并[d]咪唑基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-d]氮杂卓 -3-基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-c]氮杂卓-3-基、5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3- 基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧 杂卓-7-基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d]噁唑-5-基、 3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基和 6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-3-基组成的组，每一所述杂芳基被一种 或多种取代基任选取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代 烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、 任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环 烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、 任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、 -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；
在另一实施方式的方法中，其中，上述式(Ia)所示的化合物选自由
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-N3-(5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶 -6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N3-(5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b] 吡啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N3-(5，6，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b] 吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N3-(5’，5’-二甲基-6，8，9，10-四氢 -5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二噁烷]-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺组 成的组。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：R2选自由芳 基和杂芳基组成的组，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地被一种或多种 取代基任选取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、 卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取 代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、 任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选 取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代 的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、 -R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、 -R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、 -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、 -R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、 -R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的 组；R3为含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基被一种或多 种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤 代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、 -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、 -R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；以及R1，R4，R5，任一R6，任一R7，任一R8，任一R9，任一 R10，任一R11，任一R12，任一R13和任一R14如上文对式(I)所示的化合物的 描述。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
每一R6和R7独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、 -R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者任何R6和R7与它们二者均 连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任 选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的 杂芳基烷基组成的组；
每一R9独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；
每一R10是任选取代的直链或支链的亚烷基链；
每一R11独立地选自由氢、烷基、氰基、硝基和-OR8组成的组；
每一R12独立地选自氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的 杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷 基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者两个R12与它们二者均连接的共同的氮一起形成任选取代的 N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R13独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；以及
每一R14是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2是被一种或多种取代基任选取代的芳基，所述取代基选自由烷基、烯 基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的 芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯 基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选 取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、 -R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、 -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2是选自由苯基和6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基 (6，7，8，9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulene-2-yl)组成的组的芳基，所述苯基和 6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基各自被一种或多种取代基任选取代，所述 取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、 氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、 任选取代的环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选 取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选 取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代 的杂芳基炔基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、 -R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；以及
R3是含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基选自由6，7- 二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7] 环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d] 嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H- 苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基、6，7- 二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓 并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基、6，8，9，10- 四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，6，8，9-四氢螺[苯 并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶 -6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、 6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9-四氢螺[环庚三烯 并[b]吡啶-7，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶 -7，2’-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-2-基 组成的组，每一所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取代，所述取代基 选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取 代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2是被一种或多种取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由烷基、烯 基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的 环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环 基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、 任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、 -R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、 -R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、 -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、 -R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、 -R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的 组；
在另一实施方式中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2是被一种或多种取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由烷基、卤 代、卤代烷基、氰基和任选取代的杂环基组成的组，其中所述任选取代的杂 环基选自由哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚三烯基、十氢吡嗪并[1，2-a] 氮杂环庚三烯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、氮杂二环[3.2.1]辛基、八氢吡 咯并[3，4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3，2-c]吡啶基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬基和氮杂 环丁烷基(azetidinyl)组成的组；每一所述取代基独立地被一个或两个选自 由下列基团组成的组中的取代基任选取代：-R9-OR8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)R7、-R9-N(R6)C(O)OR7、烷 基、卤代、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环 烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的组；
R3选自由6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢 -5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚 三烯并[1，2-b]吡啶-2-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]噻吩并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯 并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并 [4，5-c]哒嗪-3-基组成的组，每一R3被一种或多种取代基任选取代，所述取代 基选自由烷基、芳基、卤代和-R9-OR8组成的组。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物选自由下列物质 组成的组：
N3-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并 [1，2-c]哒嗪-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡 咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-甲 基-3-苯基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-(4-(4-哌 啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吲 哚啉-2-酮-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吗 啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-环戊基 -2-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(3，5-二甲基 哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(吡咯烷 -1-基)哌啶-1-基)-3-氰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-(二 乙氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(二环 [2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(二 乙氨基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-9-甲氧基苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-10-氟苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-10-氟苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-(环己基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-9-甲氧基苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-(环己基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4- 甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4- 甲基哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-二 甲氨基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氯-4-(4-吡 咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-三氟甲基 -4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-9，10-二甲氧基苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-9，10，11-三甲氧基苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(5-甲 基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-吡 咯烷-1-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-吡 咯烷-1-基-氮杂环庚三烯-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-N- 甲基哌啶-4-基-哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡 咯烷基)哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(5-丙 基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(十氢 吡嗪并[1，2-a]氮杂卓-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(5-环 戊基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-(吡 咯烷-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡 咯烷-1-基-氮杂环庚三烯-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4- 甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(1-甲 基八氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(N- 甲基环戊基氨基)哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(二 丙基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(1-丙 基八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-(N- 甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(叔 丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-氨 基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(5- 环己基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(甲基哌啶 -4-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-吡咯烷 -1-基哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡 咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-甲基-4-(4- 吡咯烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-环 戊基哌嗪基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-N- 甲基哌啶-4-基哌嗪基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(7-甲 基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(N-异 丙基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(3-吡 咯烷-1-基氮杂环丁烷基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-甲基 -4-(4-(N-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-((S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡 咯烷基甲基)哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-((4aR， 8aS)-十氢异喹啉-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(八氢 -1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-(4-(3-吡 咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(5- 甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(八氢 吡咯并[3，4-c]吡咯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-9-氯-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-9-氯-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-(N-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-碘苯 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌 嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷 -1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡 咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡 咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(4- 甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(3-(3R)-二甲氨基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-甲基-4-(4- 吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡 咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(4-苯基-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-2-基)-N3-(3-氟 -4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(4-苯基-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-2-基)-N-(4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(1-二环 [2.2.1]庚-2-基)-哌啶-4-基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(1-环丙基甲 基哌啶-4-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-环 丙基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(1-二环[2.2.1] 庚-2-基)-哌啶-4-基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(4-苯基-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-2-基)-N3-(3-氟 -4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2是被一种或多种取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由卤代、烷 基、杂环烯基、-R13-OR12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)N(R12)2以及-R13-N(R12)C(O)R12组成的 组；
R3选自由6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基和6，7-二氢 -5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-3-基组成的组，每一R3被一种或多种选 自由烷基、芳基、卤代和-R9-OR8组成的组中的取代基任选取代。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物选自由以下化合 物组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷 -1-基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(环戊基) 哌嗪-1-基羰基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((2-吡咯烷 -1-基乙基)氨基羰基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2，2，6，6-四 甲基哌啶-1-基)乙氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((2-(二甲氨 基)乙基)氨基羰基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((2-(甲氧基) 乙基)氨基羰基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((2-(吡咯烷 -1-基)乙基)氨基羰基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-(吡咯烷 -1-基)哌啶-1-基)羰基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氯-4-(2-(吡 咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(2-(吡 咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-10-氟苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-9-甲氧基苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-(N-甲基 环戊基氨基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(N-甲 基哌啶-4-基-N-甲基氨基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((N-丁基-N- 乙酰氨基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(4-甲基 哌嗪-1-基)哌啶-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-(哌啶-1- 基)哌啶-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(哌啶-1-基 丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(吡咯烷-1- 基丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(3-二甲氨基 吡咯烷-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(3-二乙氨基 吡咯烷-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-吡咯烷 -1-基哌啶-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-异丙基哌 嗪-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-环戊基哌 嗪-1-基丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(吗啉-4-基 丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(1-甲基哌啶 -3-基-氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2是被一种或多种取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由烷基、卤 代、卤代烷基、氰基和任选取代的杂环基组成的组，其中所述任选取代的杂 环基选自由哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚三烯基、十氢吡嗪并[1，2-a] 氮杂环庚三烯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、氮杂二环[3.2.1]辛基、八氢吡 咯并[3，4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3，2-c]吡啶基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬基和氮杂 环丁烷基组成的组；每一取代基独立地被选自由下列基团组成的组的一个或 两个取代基任选取代：-R9-OR8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)R7、 -R9-N(R6)C(O)R7、-R9-N(R6)C(O)OR7、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任 选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的 杂芳基烷基；以及
R3选自由6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基和6，7-二氢 -5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基组成的组，每一R3被一种或多种选 自由烷基、芳基、卤代和-R9-OR8组成的组的取代基任选取代。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(4-(二环 [2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基)-N3-(3-氟-4-(4-(二 乙氨基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(N-甲基哌 嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基)-N3-(3-氟-4-(4-环 己基哌嗪基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(4-(2S)-二 环[2.2.1]庚-2-基)-哌嗪基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2是被一种或多种取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由卤代、烷 基、杂环基烯基、-R13-OR12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)N(R12)2和-R13-N(R12)C(O)R12组成的组； 以及
R3选自由6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基和6，7-二氢 -5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基组成的组，每一R3被一种或多种选 自由烷基、芳基、卤代和-R9-OR8组成的组中的取代基任选取代；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基)-N3-(3-氟-4-(2-(吡 咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷 -1-基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2是被一种或多种取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由烷基、卤 代、卤代烷基、氰基和任选取代的杂环基组成的组，其中所述任选取代的杂 环基选自由哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚三烯基、十氢吡嗪并[1，2-a] 氮杂环庚三烯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、氮杂二环[3.2.1]辛基、八氢吡 咯并[3，4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3，2-c]吡啶基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬基和氮杂 环丁烷基组成的组；每一取代基被选自由下列基团组成的组中的一个或两个 取代基任选取代：-R9-OR8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)R7、 -R9-N(R6)C(O)R7、-R9-N(R6)C(O)OR7、烷基、卤代、卤代烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任 选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的 杂芳基烷基；以及
R3选自由6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并 [b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基和 6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基组成的组，每一R3被一种或 多种选自由烷基、芳基、卤代和-R9-OR8组成的组中的取代基任选取代。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(7-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(N-甲 基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(7-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-环己基哌嗪基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-((Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基)-N3-(4-(4-N-甲基哌嗪基)苯 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-((Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基)-N3-(3-氟-4-(4-二乙氨基哌啶-1-基) 苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-吡咯烷-1- 基哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯 烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-吡咯 烷-1-基哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(4-吡咯烷-1- 基哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯 烷基甲基)哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-((4aR， 8aS)-十氢异喹啉-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(八氢 -1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2是被一种或多种取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由卤代、烷 基、杂环基烯基、-R13-OR12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)N(R12)2和-R13-N(R12)C(O)R12组成的组；
R3选自由6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并 [b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基和 6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基组成的组，每一R3被一种或 多种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、 卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、 -R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、 -R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和 -R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)组成的组；
在另一实施方式中，上述式(Ia)所示的化合物选自由下列物质组成的 组：
1-(7-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-((Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所述的化合物中：
R2是被取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由任选取代的杂环基烷 基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组成的组；
R3选自由6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基和6，7-二氢 -5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基组成的组，每一R3被一种或多种取代 基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、 烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选 取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、 -R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、 -R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和 -R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)组成的组；
每一R6和R7独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、 -R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者任何R6和R7与它们二者均 连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任 选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的 杂芳基烷基组成的组；
每一R9独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；
每一R10是任选取代的直链或支链的亚烷基基链；以及
R12独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烯基、任选取代的环烷基、任 选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂 环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基 组成的组。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((5-氟吲哚 啉-2-酮-3-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-吡咯烷 -1-基哌啶基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-环戊基 哌嗪基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-((4-异丙基 哌嗪基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(异吲哚 啉-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是被一种或多种取代基任选取代的6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤 代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、 任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代 的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂 环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基 烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、 -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；以及
R3是选自由下列基团组成的组中的含有超过14个环原子的多环杂芳 基：6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-吡啶并 [2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩 并[2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基、6，7- 二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓 -11-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二氢-5H-苯 并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3- 基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，6，8，9- 四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b] 吡啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3- 基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9-四氢螺[环庚 三烯并[b]吡啶-7，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b] 吡啶-7，2’-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶 -2-基组成的组，每一所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取代，所述取 代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取代的 环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任 选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；以及任一R6，任一R7，任一R8，任一R9，任一R12，任一R13和任一R14如上文对式(Ia)所示的化合物的描述。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((二环[2.2.1] 庚-2-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((二环[2.2.1] 庚-2-基)(甲基)氨基)6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-哌啶-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-氮杂环丁 烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(R)吡咯烷 -1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-二乙氨基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环戊基氨基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷 -1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(2-(S)-甲氧 基羰基)吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5- 二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(2-(S)-羧基) 吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(8-二乙氨基乙 基-9羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(3-(S)-氟吡 咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(2-(S)-甲基 吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(3-(R)-羟基 吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(2-(R)-甲基 吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(3-(S)-羟基 吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(3-(R)-氟吡 咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-氧代 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环己基氨基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环丙基氨基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-羟基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-甲基哌嗪 -1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(四氢呋喃 -2-基甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环丁基氨基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(环丙基甲 基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(2-(二乙氨 基)乙基)甲氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-吡咯烷 -1-基哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(哌啶-1- 基甲基)哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-氨基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(2-(二甲氨 基)乙基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(羧基甲基) 氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(叔丁 氧基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(乙酰氨基)- 6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(甲 氧基羰基)吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4，4-二氟哌 啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((甲氧基羰 基甲基)(甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(羧 基)吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基 羧基)哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基)哌 啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((羧基甲 基)(甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基 羰基甲基)哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基甲 基)哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环 丙基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-甲 基丙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((丙基) 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((1-环 戊基乙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丙基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3，3- 二甲基丁-2-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5- 二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环己 基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环 己基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((5-氯 噻吩-2-基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5- 二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-羧 基苯基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3-溴 苯基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-戊基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2，2- 二甲基丙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环 戊基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环戊 基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(二 环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((二环 [2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4- 三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-甲基 丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3- 甲基丁基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-乙基 丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁-2- 烯基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁基 (丁-2-烯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N5-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7- 氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-((甲基乙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4- 三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(2-丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是被一种或多种取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自由烷基、 烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、 硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代 的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基 烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选 取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、 -R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、 -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；
R3是含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基被一种或多 种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤 代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、 -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、 -R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；以及每一R6，每一R7，每一R8，每一R9，每一R12，每一R13以及每一R14如上文对式(Ia)所示的化合物的描述；
每一R6，每一R7，每一R8，每一R9，每一R10，每一R11，每一R12， 每一R13以及每一R14如上文对式(Ia)所示的化合物的描述；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的的化合物中：
R2是杂芳基，所述杂芳基选自由吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢-1H-苯并[b] 氮杂卓-2(3H)-酮-8-基、苯并[d]咪唑基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-d]氮杂卓 -3-基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-c]氮杂卓-3-基、5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3- 基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧 杂卓-7-基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d]噁唑-5-基、 3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基、苯并[b]噻吩基和6，7，8，9-四氢-5H-环庚三 烯并[b]吡啶-3-基组成的组，每一所述杂芳基被一种或多种取代基任选取代， 所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔 基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选 取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环 烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基 烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、 -R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、 -R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、 -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、 -R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、 -R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的 组；以及
R3是选自由下列基团组成的组的含有超过14个环原子的多环杂芳基： 6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯 并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶 -4-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b，f][1，4] 硫氮杂卓-11-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二 氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环 戊烷]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3- 基、5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，7，8，9-四氢螺[环 庚三烯并[b]吡啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并 [4，5-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9- 四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环 辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并 [1，2-b]吡啶-2-基，每一所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取代，所述 取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取代 的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R2选自由吡啶基和嘧啶基组成的组，吡啶基和嘧啶基各自被一种或多种 取代基任选取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、 卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取 代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷 基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选 取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、 -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(二环 [2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-环戊基 -1，4-二氮杂环庚三烯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-甲基哌嗪 -1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(4-甲基 哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(吡啶-3- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(6-氨基吡啶 -3-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-氨基苯基) 吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-氰基苯基) 吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(苯并[d][1，3] 间二氧杂环戊烯-6-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-甲基磺酰 氨基苯基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(2-二乙氨基 甲基)吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-二乙氨基 吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-(4-(N-甲 基哌嗪-4-基)哌啶-1-基)-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(吡咯烷 -1-基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-哌啶-1- 基-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(二环 [2.2.1]庚-2-基)-1，4-二氮杂环庚三烯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-(4-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-哌啶-1- 基)-丙基吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-(4-(哌啶 -1-基)哌啶-1-基)-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(3-(4-二甲 氨基哌啶-1-基)-(E)-丙烯基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(4-吡咯烷 -1-基哌啶-1-基)嘧啶5-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(4-(哌啶-1- 基甲基)哌啶-1-基)嘧啶5-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-((4-哌啶-1- 基哌啶-1-基)羰基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(4-环丙基甲 基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(3-(S)-甲基 -4-环丙基甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2选自由4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2(3H)-酮-8-基、苯并[d]咪唑基、 6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-d]氮杂卓-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-c]氮 杂卓-3-基、5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢 异喹啉-7-基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂卓-7-基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧 杂环庚烯-7-基、苯并[d]噁唑-5-基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基、苯并 [b]噻吩基和6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-3-基组成的组，每一R2被一 种或多种取代基任选取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤 代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、 任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环 烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、 任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、 -R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、 -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；
R3是选自由下列基团组成的组的含有超过14个环原子的多环杂芳基： 6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯 并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶 -4-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b，f][1，4] 硫氮杂卓-11-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二 氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环 戊烷]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3- 基、5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，7，8，9-四氢螺[环 庚三烯并[b]吡啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并 [4，5-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9- 四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环 辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并 [1，2-b]吡啶-2-基，每一所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取代，所述 取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取代 的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4，5-二氢-1H- 苯并[b]氮杂卓-2(3H)-酮-8-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(二甲氨基 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-环戊基 -6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-d]氮杂卓-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-甲基 -5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-(4-甲基 哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(4-甲基哌嗪 -1-基)羰基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，化合物#31， 1H-1，2，4-三唑3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2，3，4，5-四氢 苯并[b]氧杂卓-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3，4-二氢-2H- 苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(吡咯烷-1-基 甲基)苯并[d]噁唑-5-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-二甲氨基 乙基)-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基))-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-二甲氨基乙 基)-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基))-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(1-(4-(2-(二甲 氨基)乙基)哌嗪-1-基)氧代甲基)苯并[b]噻吩-5-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-环戊基 -6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-c]氮杂卓-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-吡咯烷-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-环戊基 -1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-(吡咯烷-1- 基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(6-环戊基 -5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((S)-7-(吡咯烷 -1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(1，2，3，4-四氢 异喹啉-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(1-甲基哌啶 -4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(2-(环丙基甲 基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
另一实施方式的方法中，上述式(Ia)所示的化合物是式(Ia1)所示的 化合物，以及该式(Ia1)所示的化合物的分离的立体异构体或混合物，或者该 式(Ia1)所示的化合物的互变异构体或混合物，或者该式(Ia1)所示的化合物的 药物可接受的盐或N-氧化物：
其中：
A是＝C(H)-或＝N-；
任一R2a独立的选自由-N(R12a)2和-N(R12a)C(O)R12a组成的组，
或者R2a是被一种或多种取代基任选取代的N-杂环基，所述取代基选自 由卤代和-R21-C(O)OR20组成的组，
任一R12a独立地选自由氢，烷基，烯基，任选取代的芳烷基，任选取代 的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂芳基和任选取代杂芳基烷 基组成的组；
R20独立地选自由氢，烷基，烯基，任选取代的芳烷基，任选取代的环 烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基 组成的组；以及
R21独立地选自由直连键或任选取代的直链或支链的亚烷基链组成的 组。
根据上文发明内容部分所述，本发明的方法所使用的式(I)所示的化 合物的另一个实施方式是其中式(I)所示的化合物是指式(Ib)所示的化合 物，以及该式(Ib)所示的化合物的分离的立体异构体或混合物、或该式(Ib) 所示的化合物的互变异构体或混合物，或者该式(Ib)所示的化合物的药物可 接受的盐或N-氧化物：
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上文发明内容中对式(I)所示的化合物的 描述。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中，R2和R3各 自独立地为含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基被一种或 多种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、 卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、 -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、 -R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；其中R1，R4，R5，任一R6，任一R7，任一R8，任一R9，任一 R10，任一R11和R12在上文发明内容中已经被描述。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R1、R4和R5均为氢；
每一R6和R7独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、 -R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者任何R6和R7与它们二者均 连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取 代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环 基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基组 成的组；
每一R9独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；
每一R10是任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R11独立地选自由氢、烷基、氰基、硝基和-OR8组成的组。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R2和R3各自独立地为选自由下列基团组成的组的含有超过14个环原子 的多环杂芳基：6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9- 四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚 三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)- 二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒 嗪-2-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并 [4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶 -7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3- 基、5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H- 苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d] 嘧啶-2-基、5，6，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、 6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2′-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢 -5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-2-基组成的组，每一所述多环杂芳基被 一种或多种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、 卤代、卤代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选 取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、 -R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、 -R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其 中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1 或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)组成的组；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物是1-(6，7-二氢-5H- 苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡啶 -6，2’[1，3]二氧戊环]-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R2选自由芳基和杂芳基组成的组，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立 地被一种或多种取代基任选取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤 代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代 的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选 取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代 的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂 环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基 烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、 -R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、 -R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、 -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、 -R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、 -R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的 组；以及
R3是含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基被一种或多 种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤 代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、 -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、 -R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
每一R6和R7独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂芳基烷基、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、 -R10-C(O)OR8和-R10-C(O)N(R8)2组成的组，或者任何R6和R7与它们二者均 连接的共同的氮一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任 选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的 杂芳基烷基组成的组；
每一R9独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；
每一R10是任选取代的直链或支链的亚烷基链；
每一R11独立地选自由氢、烷基、氰基、硝基和-OR8组成的组；
每一R12独立地选自由氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选取代的环烷基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的 杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷 基组成的组，或者两个R12与它们二者均连接的共同的氮一起形成任选取代 的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R13独立地选自由直连键和任选取代的直链或支链的亚烷基链组成 的组；以及
每一R14是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R2是芳基，所述芳基被一种或多种取代基任选取代，所述取代基选自由 烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、 氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任 选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的 环烷基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环 基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳 基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔 基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、 -R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、 -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、 -R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、 -R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的 组；以及
R3是含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基被一种或多 种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤 代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、 -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、 -R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是选自由苯基和6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基组成的组的芳基， 所述芳基被一种或多种取代基任选取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔 基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任 选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、 任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选 取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代 的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂 芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R13-OR12、 -R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、 -R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、 -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、 -R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、 -R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的 组；以及
R3是含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基选自由6，7- 二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并 [4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4- 基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b，f][1，4]硫 氮杂卓-11-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二氢 -5H-苯并[2，3]氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊 烷]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、 5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，7，8，9-四氢螺[环庚三 烯并[b]吡啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c] 哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9-四氢 螺[环庚三烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四 烯并[b]吡啶-7，2′-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b] 吡啶-2-基组成的组，每一所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取代，所 述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取 代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R2是被一种或多种取代基任选取代的苯基，所述取代基选自由烷基、烯 基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝 基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的 环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环 基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、 任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、 -R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、 -R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-(吲 哚啉-2-酮-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-(吗 啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(3，5-二甲基 哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(7-甲基-6，7-二氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(N-甲 基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-((5-氟吲哚 啉-2-酮-3-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(4-吡咯烷 -1-基哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-((4-吡咯烷 -1-基哌啶基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-((4-环戊基 哌嗪基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-((4-异丙基 哌嗪基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-N- 甲基哌啶-4-基哌嗪基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(7-甲 基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(3-吡 咯烷-1-基氮杂环丁烷基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-甲基 -4-(4-(N-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[2，3]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(4-吡咯烷 -1-基哌啶基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-(4-(3-吡 咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(3-氟-4-(4-环 丙基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是被一种或多种取代基任选取代的6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤 代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、 任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代 的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂 环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基 烯基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、 -R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、 -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、 -R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或 2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)、 -R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的组；以及
R3是含有超过14个环原子的，所述多环杂芳基选自由6，7-二氢-5H-苯 并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并 [2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二 氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11- 基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3] 氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基、 6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，6，8，9-四 氢螺[苯并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡 啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3- 基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9-四氢螺[环庚 三烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b] 吡啶-7，2′-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶 -2-基组成的组，每一所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取代，所述取 代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取代的 环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任 选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(吡咯烷-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7(S)-7-(叔丁 氧基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基-(7-((二环[2.2.1]庚-2-基)(甲基)氨 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7(S)-吡咯烷 -1-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R1、R4和R5各自独立地为氢；
R2是被一种或多种取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自由烷基、 烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、 硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代 的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基 烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选 取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、 -R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、 -R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、 -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、 -R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、 -R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的 组；以及
R3是含有超过14个环原子的多环杂芳基，所述多环杂芳基被一种或多 种取代基任选取代，所述取代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤 代烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、 -R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、 -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、 -R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物中：
R2是杂芳基，所述杂芳基选自由吡啶基、嘧啶基、4，5-二氢-1H-苯并[b] 氮杂卓-2(3H)-酮-8-基、苯并[d]咪唑基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-d]氮杂卓 -3-基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-c]氮杂卓-3-基、5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3- 基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧 杂卓-7-基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d]噁唑-5-基、 3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基、苯并[b]噻吩基和6，7，8，9-四氢-5H-环庚三 烯并[b]吡啶-3-基组成的组，每一所述杂芳基被一种或多种取代基任选取代， 所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔 基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选 取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环 烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基 烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、 -R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、 -R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、 -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、 -R13-N(R12)S(O)tR12(其中t是1或2)、-R13-S(O)tOR12(其中t是1或2)、 -R13-S(O)pR12(其中p是0、1或2)和-R13-S(O)tN(R12)2(其中t是1或2)组成的 组；以及
R3是含有超过14个环原子的，所述多环杂芳基选自由6，7-二氢-5H-苯 并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并 [2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二 氢-5H-苯并[2，3]氮杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、(Z)-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11- 基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[4，5-c]哒嗪-2-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3] 氧杂卓并[4，5-c]哒嗪-3-基、螺[苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-5，1’-环戊烷]-3-基、 6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，6，8，9-四 氢螺[苯并[7]轮烯-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、5，7，8，9-四氢螺[环庚三烯并[b]吡 啶-6，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，7-二氢-5H-苯并[2，3]硫杂卓并[4，5-c]哒嗪-3- 基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-d]嘧啶-2-基、5，6，8，9-四氢螺[环庚 三烯并[b]吡啶-7，2’-[1，3]二氧戊环]-3-基、6，8，9，10-四氢-5H-螺[环辛四烯并[b] 吡啶-7，2′-[1，3]二噁烷]-3-基和6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶 -2-基组成的组，每一所述多环杂芳基被一种或多种取代基任选取代，所述取 代基选自由氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选取代的 环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任 选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、 -R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、 -R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是 1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2) 组成的组。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物选自由如下物质 组成的组：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(6-(4-(吡咯烷 -1-基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(4-(3，5-二甲基 哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(1，2，3，4-四氢 异喹啉-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(2-(1-甲基哌啶 -4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
在另一实施方式的方法中，上述式(Ib)所示的化合物是式(Ib1)所示的 化合物，以及该式(Ib1)所示的化合物的分离的立体异构体或混合物，或者该 式(Ib1)所示的化合物的互变异构体或混合物，或者该式(Ib1)所示的化合物的 药物可接受的盐或N-氧化物：
其中：
A是＝C(H)-或＝N-；
任一R2a独立地选自由-N(R12a)2和-N(R12a)C(O)R12a组成的组，
或者R2a是被一个或多个取代基任选取代的N-杂环基，所述取代基选自 由卤代和-R21-C(O)OR20组成的组，
任一R12a独立地选自由氢，烷基，烯基，任选取代的芳烷基，任选取代 的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基 烷基组成的组；
R20独立地选自由氢，烷基，烯基，任选取代的芳烷基，任选取代的环 烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基 组成的组；以及
R21独立地选自由直连键或任选取代的直链或支链的亚烷基链组成的 组。
在一种实施方式中，对患者进行预防、治疗或应对癌症的方法，包括给 药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，并组合给药治疗有效 量或预防有效量的一种或多种化疗剂，所述一种或多种化疗剂选自由抗代谢 药物，烷化剂，配位化合物，铂配合物，DNA交联化合物，转录酶抑制剂， 酪氨酸激酶抑制剂，蛋白激酶抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，DNA小沟结合 化合物，长春花碱类，紫杉烷类，抗肿瘤抗生素，激素，芳香酶抑制剂，酶 类，生长因子受体抗体，细胞因子，细胞表面标记抗体，HDAC(组蛋白去 乙酰化酶)抑制剂，HSP90(热休克蛋白90)抑制剂，BCL-2(B细胞淋巴 瘤/白血病-2)抑制剂，mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)抑制剂，蛋白酶 体抑制剂和单克隆抗体组成的组。
在另一实施方式中，对患者进行预防、治疗或应对癌症的方法，包括给 药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，并组合给药治疗有效 量或预防有效量的一种或多种化疗剂，所述一种或多种化疗剂独立地选自由 二氯甲基二乙胺(mechlorothamine)，环磷酰胺，异环磷酰胺，马法兰，苯 丁酸氮芥，乙亚胺(ethyleneimines)，甲基三聚氰胺(methylmelamines)，甲 基苄肼，达卡巴嗪，替莫唑胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，甲氨蝶呤， 氟尿嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，巯嘌呤，氟达拉滨，克拉屈滨，硫鸟嘌呤，硫唑嘌呤，长春碱， 长春新碱，紫杉醇，多西紫杉醇，秋水仙素，放线菌素D，柔红霉素，博莱 霉素，L-天门冬酰胺酶，顺铂，卡铂，奥沙利铂，强的松，地塞米松，氨鲁 米特(amino glutethimide)，福美司坦，阿那曲唑，乙酸羟孕酮，安宫黄体 酮，三苯氧胺，安吖啶，米托蒽醌，拓扑替康，伊立替康，喜树碱，阿昔替 尼，博舒替尼，西地尼布，达沙替尼，厄洛替尼，吉非替尼，伊马替尼，拉 帕替尼，来他替尼，尼洛替尼，司马沙尼(semaxanib)，舒尼替尼，凡德他 尼，瓦他拉尼，抗Her2(人类表皮生长因子受体2)抗体，干扰素-α，干扰 素-γ，白细胞介素-2，GM-CSF(粒-巨噬细胞集落刺激因子)，抗CTLA-4(细 胞毒T淋巴细胞抗原-4)抗体，利妥昔单抗，抗CD33抗体，MGCD0103， 伏立诺他，17-AAG，沙利度胺，雷利度胺，雷帕霉素，CCI-779，索拉非尼， 阿霉素，吉西他滨，马法兰，硼替佐米，NPI052，吉妥单抗，阿仑单抗，替 伊莫单抗，托西莫单抗，碘131托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗，利妥 昔单抗和抗-TRAIL(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)死亡受体抗体组成的 组。
在另一实施方式中，对患者进行预防、治疗或应对癌症的方法，包括给 药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，并组合给药治疗有效 量或预防有效量的一种或多种化疗剂，所述一种或多种化疗剂独立地选自由 紫杉醇，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，顺铂，卡铂，甲氨蝶呤和伊马替尼组成的 组。
一种实施方式中，对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的 方法，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，并组合 给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，优选的，所述方法中， 所述Axl抑制剂为选自由以下物质组成的组的式(I)所示的化合物：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷 -1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(R)-吡咯烷 -1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5//-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(吡咯烷-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(S)-吡咯烷 -1-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(叔丁 氧基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(乙酰氨 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(甲 氧基羰基)吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5- 二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4，4-二氟哌 啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((甲氧基羰 基甲基)(甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(羧 基)吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基 羰基)哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基)哌 啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((羧基甲 基)(甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基 羰基甲基)哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基甲 基)哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7s)-7-(二(环 丙基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-甲 基丙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((丙基) 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((1-环 戊基乙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丙基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3，3- 二甲基丁-2-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环己 基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环 己基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((5-氯 噻吩-2-基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-羧 基苯基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3-溴 苯基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-戊基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2，2- 二甲基丙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环 戊基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环戊 基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(二 环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4- 三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((二环 [2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-甲基 丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3- 甲基丁基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-乙基 丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁-2- 烯基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁基 (丁-2-烯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-((7S)-7- 叔丁氧基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7- 氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-((甲基乙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4- 三唑-3，5-二胺；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺；以及
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(2-丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺；
以及一种或多种选自由紫杉醇，环磷酰胺，5-氟脲嘧啶，顺铂，卡铂， 甲氨蝶呤和伊马替尼组成的组的化疗剂。
优选的，对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的一 种实施方式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂， 以及组合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法中所述 Axl抑制剂为1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡 咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
优选的，对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的另 一种实施方式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂， 以及组合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法中所述 Axl抑制剂为1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)- 吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
优选的，对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的另 一种实施方式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂， 以及组合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法所述中 Axl抑制剂为1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7-(R)-吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺。
优选的，对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的另 一种实施方式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂， 以及组合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法中所述 Axl抑制剂为1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
优选的，对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的另 一种实施方式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂， 以及组合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法中所述 Axl抑制剂为1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(吡 咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
优选的，对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的另 一种实施方式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂， 以及组合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法中所述 Axl抑制剂为1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(S)- 吡咯烷-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
优选的，在上述任意的对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移 癌的方法的一种实施方式中，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量 的Axl抑制剂，以及组合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂， 所述一种或多种化疗剂是顺铂。
优选的，在上述任意的对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移 癌的方法的另一种实施方式中，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效 量的Axl抑制剂，以及组合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗 剂，所述一种或多种化疗剂是紫杉醇。
优选的，在上述任意的对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移 癌的方法的另一种实施方式中，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效 量的Axl抑制剂，以及组合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗 剂，所述一种或多种化疗剂是伊马替尼。
对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的一种实施方 式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，以及组合 给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法预防转移癌。
对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的另一种实施 方式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，以及组 合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法治疗转移癌。
对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的另一种实施 方式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，以及组 合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法应对转移癌。
对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的一种实施方 式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，以及组合 给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，所述Axl抑制剂给药于 患者，优选是人，剂量介于约1mg/kg至约100mg/kg之间，每天两次，优选 是介于约5mg/kg至约80mg/kg之间，每天两次，更优选的是介于约5mg/kg 至25mg/kg之间，每天两次，所述化疗剂给药于哺乳动物的剂量为介于约 1.0mg/kg至约10.0mg/kg之间，每周一次，优选是介于约1.0mg/kg至约 5mg/kg，每周一次，更优选的是介于约1.0mg/kg至2.0mg/kg之间，每周一 次。
对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的一种实施方 式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，以及组合 给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，所述Axl抑制剂在给药 于患者，优选为人时并用所述一种或多种化疗剂。
对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的一种实施方 式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，以及组合 给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法是给患者给药所 述Axl抑制剂的同时(concurrently)对该患者给药所述一种或多种化疗剂， 所述患者优选是人。
对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的另一种实施 方式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂，以及组 合给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法是在给患者给 药所述一种或多种化疗剂之前给该患者给药所述Axl抑制剂，所述患者优选 是人。
对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法的一种实施方 式，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂以及治疗有 效量或预防有效量的一种或多种化疗剂，该方法是给患者依次给药所述Axl 抑制剂和所述一种或多种化疗剂，所述患者优选是人。
接下来的部分将更详细地描述本发明的具体实施方式。
本发明组合疗法的应用和检测
在本发明的组合疗法中，Axl抑制剂，优选是上文发明内容所述的式(I) 所示的化合物，作为活性成分，与一种或多种化疗剂联用预防、治疗或应对 一种或多种癌症，优选是转移癌。优选的，本发明的这种组合疗法比累加效 应，例如协同效应，具有更强的作用，因为所使用的Axl抑制剂和一种或多 种化疗剂的作用机理可能所有不同，每一种可能独立于其他而起作用。因此， 本发明使用的“组合疗法”，是指将Axl抑制剂(优选是上文发明内容所述 的式(I)所示的化合物)，以及一种或多种化疗剂联合给药，来预防，治疗 和应对一种或多种癌症，优选是转移癌。除非有明确说明，“组合疗法”可 以包括同时或以任意顺序依次给药Axl抑制剂和一种或多种化疗剂，例如给 药所述一种或多种化疗剂的同时给药所述Axl抑制剂，在给药所述一种或多 种化疗剂之前给药Axl抑制剂，或在给药一种或多种化疗剂之后给药所述 Axl抑制剂。除非有明确说明，“组合疗法”可以包括以制剂形式给药Axl 抑制剂和以制剂形式给药一种或多种化疗剂。除非有明确说明，“组合疗法” 可以包括以不同的给药途径给药Axl抑制剂和一种或多种化疗剂。包括但不 限于本发明描述的剂型、给药途径和药物组合物。
使用基于逆转录病毒的功能性基因筛选方案，最近已识别了致癌受体酪 氨酸激酶Axl作为趋触性迁移的调节剂，这是血管发生中的关键事件。由 RNAi介导的沉默引起的Axl抑制阻碍了内皮细胞迁移、增殖和体外血管生 成。在American Association Cancer Research General Meeting，April 16-20， 2005，Anaheim，California和The 7th Annual Symposium on Anti-Angiogenic Agents，February 10-13，2005，San Diego，California；(Requirement for The Receptor Tyrosine Kinase Axl in Angiogenesis andTumor Growth，Holland， S.J.Powell，M.J.，Franci，C.，Chan，E.，Friera，A.M.，Atchison，R.，Xu，W.， McLaughlin，J.，Swift，S.E.，Pali，E.，Yam，G.，Wong，S.，Xu，X.，Hu，Y.，Lasaga， J.，Shen，M.，Yu，S.，Daniel，R.，Hitoshi，Y.，Bogenberger，J.，Nor，J.E.，Payan， D.G and Lorens，J.B)所公开的这些观察结果被体内研究所证实，该研究证明， 在人血管发生的小鼠模型中，稳定的shRNAi介导的Axl敲除损害了功能性 人血管的形成。这些观察结果公开在同行评审期刊中(Holland SJ，Powell MJ， FranciC，Chan EW，Friera AM，Atchison RE，McLaughlin J，Swift SE，Pali ES， Yam G，Wong S，Lasaga J，Shen MR，Yu S，Xu W，Hitoshi Y，Bogenberger J，Nor JE，Payan DG，Lorens JB.“Multiple roles for thereceptor tyrosine kinase axl in tumor formation.”Cancer Res.(2005)Vol 65 pp 9294-303。这些观察结果还公开 在美国专利申请公开2005/0118604号和欧洲专利申请1563094中，其公开被 全文并入作为参考。因此，Axl信号传导影响体外新生血管形成所需的多种 功能，并调节体内血管发生。这些促血管再生过程的调节需要Axl的催化活 性。因此，Axl介导的血管发生刺激易于被Axl催化活性的小分子抑制剂来 调节。
从而，计划在本发明的组合疗法中使用的Axl抑制剂公开于专利申请公 开20070213375，美国专利申请公开20080153815，美国专利申请公开 20080188454，美国专利申请公开20080176847，美国专利申请号 20080188455，美国专利申请公开20080182862，美国专利申请公开 20080188474，美国专利申请公开20080117789，美国专利申请公开 20090111816，PCT专利申请公开WO2007/0030680，PCT专利申请公开 WO2008/045978，PCT专利申请公开WO2008/083353，PCT专利申请公开 WO2008/0083357，PCT专利申请公开WO2008/083367，PCT专利申请公开 2008/083354，PCT专利申请公开WO2008/083356，PCT专利申请公开 WO2008/080134和PCT专利申请公开WO2009/054864，这些文献所公开的 内容的整体全部并入本发明作为参考。公开于PCT专利申请公开 WO2008/083367中的Axl抑制剂特别优选的用于本发明的组合疗法。
上文发明内容描述的式(I)所示的化合物是Axl催化活性的小分子抑 制剂，并且因此可用于治疗与Axl催化活性相关的疾病和疾病状态，所述疾 病和疾病状态包括特征为血管发生和/或细胞增殖的那些疾病和疾病状态。具 体地，式(I)所示的化合物可用于治疗通过调节Axl的活性来缓解的疾病 和疾病状态。通过“调节Axl的活性”来缓解的疾病和疾病状态包括通过降 低Axl的活性来缓解的疾病和疾病状态和通过增加Axl的活性来缓解的疾病 和疾病状态。优选地，这样的疾病和疾病状态通过降低Axl的活性来缓解。 通过调节Axl的活性来缓解的疾病和疾病状态包括但不限于实体癌症肿瘤， 其包括但不限于乳腺、肾、子宫内膜、卵巢、甲状腺和非小细胞肺癌、黑色 素瘤、前列腺癌、恶性瘤、胃癌和葡萄膜黑色素瘤；液体瘤，其包括但不限 于白血病(尤其是髓系白血病)和淋巴瘤；子宫内膜异位，血管疾病/损伤(包括 但不限于再狭窄、动脉粥样硬化和血栓症)，牛皮癣；由黄斑变性引起的视 觉缺陷；糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变；肾脏疾病(包括但不限于 肾小球肾炎、糖尿病肾病和肾脏移植排异)，类风湿性关节炎；骨质疏松症， 骨关节炎和白内障。
除了前面提到的以外，本发明化合物可用于治疗受下列生物过程影响的 疾病和疾病状态：癌症中出现的侵入、迁移、转移或抗药性；癌症中出现的 干细胞生物学；子宫内膜异位中出现的侵入、迁移、粘附或血管发生；心血 管疾病、高血压或血管损伤中出现的血管重塑；骨质疏松症或骨关节炎中出 现的骨恒定性(homeostatasis)；在例如埃博拉病毒感染中出现的病毒感染或 者肥胖症中出现的分化。式(I)所示的化合物还可以用于通过在免疫受损 患者中治疗脓毒症、用作疫苗佐剂和/或增强免疫响应来调节炎性过程。
在一种优选的实施方式中，式(I)所示的化合物有助于预防、治疗和 应对癌症，优选是转移癌。
本发明的组合疗法中所使用的化疗剂可以是一般的毒性药物或者可以 靶向特定的细胞分子。优选的，本发明的组合疗法中所使用的化疗剂有助于 预防、治疗和应对一种或多种癌症，优选是转移癌。用于治疗癌症的不同类 型的化疗剂，其中包括，抗代谢药物，与DNA反应的试剂(例如烷化剂， 配位化合物，铂配合物，DNA交联化合物等)，转录酶抑制剂，酪氨酸激酶 抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，DNA小沟结合化合物，抗有丝分裂剂(如长 春花碱类和紫杉烷类)，抗肿瘤抗生素，激素和酶。仅是举例说明而非限制， DNA交联药物和烷化剂的实例包括二氯甲基二乙胺，环磷酰胺，异环磷酰 胺，马法兰，苯丁酸氮芥，乙亚胺类，甲基三聚氰胺类，甲基苄肼，达卡巴 嗪，替莫唑胺，烷基磺酸盐(如白消安)，卡莫司汀，洛莫司汀。仅是举例 说明而非限制，抗代谢药物的实例包括叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤；嘧啶拮 抗剂，例如氟脲嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨和阿糖胞苷；和嘌呤 类似物，例如巯嘌呤，氟达拉滨，克拉屈滨，硫鸟嘌呤和硫唑嘌呤。仅是举 例说明而非限制，紫杉烷类化合物和长春花碱类的实例包括长春碱，长春新 碱，紫杉醇，多西紫杉醇和秋水仙素。仅是举例说明而非限制，抗肿瘤抗生 素的实例包括放线菌素D，柔红霉素，以及博莱霉素。有效作为抗肿瘤剂的 实例酶是L-天门冬酰胺酶。仅是举例说明而非限制，铂配合物和配位化合物 的实例包括顺铂(cis-diamminedichloridoplatinum(Ⅱ)，(CDDP))，卡铂和奥 沙利铂。仅是举例说明而非限制，激素和激素有关的化合物的实例包括肾上 腺皮质类固醇类，例如强的松和地塞米松；芳香酶抑制剂，例如氨鲁米特， 福美司坦，和阿那曲唑；孕激素化合物，例如乙酸羟孕酮和安宫黄体酮；以 及抗雌激素化合物，例如他莫昔芬。仅是举例说明而非限制，拓扑异构酶抑 制剂的实例包括安吖啶(m-AMSA)，米托蒽醌，拓扑替康，伊立替康以及 喜树碱。仅是举例说明而非限制，酪氨酸激酶抑制剂的实例包括阿昔替尼， 博舒替尼，西地尼布，达沙替尼，厄洛替尼，吉非替尼，伊马替尼，拉帕替 尼，来他替尼，尼洛替尼，司马沙尼，舒尼替尼，凡德他尼以及瓦他拉尼。 能够提供不止一种抗癌活性的不同的衍生的抗肿瘤剂同样可以用于本发明 的组合疗法。例如，NSC290205是一个组合治疗化合物，其中包括雄酮的d 内酰胺衍生物，和基于N，N-二(2-氯乙基)苯胺的烷化剂(Trafalis et al.，2005， Br.J.Haematol.128(3)：343-50)。
仅是举例说明而非限制，其它可以用于本发明组合疗法的化疗剂包括， 抗生长因子受体的抗体(例如anti-Her2)；细胞因子，如干扰素-α和干扰素-γ， 白细胞介素-2和GM-CSF；以及细胞表面标记物抗体{例如anti-CTLA-4， anti-CD20(利妥昔单抗)，anti-CD33)。当使用细胞表面标记物抗体时，化 疗剂可以与之偶联从而特异性地靶向肿瘤细胞。合适的偶联物包括放射性化 合物(例如放射性金属通过螯合与抗体偶联)，细胞毒性化合物以及药物激 活酶(例如蒜氨酸酶，肽酶，酯酶，催化抗体等)(参见例如Arditti et al， 2005，MoI.Cancer Therap.4(2)：325-331，和美国专利6258360，两者所公开 的内容都将整体并入本发明作为参考)。
可以用于本发明的组合疗法的其它化疗剂包括但不仅限于HDAC抑制 剂(例如MGCD0103和伏立诺他)，HSP90抑制剂(例如17-AAG)，BCL-2 抑制剂，沙利度胺，雷利度胺，mTOR抑制剂(例如雷帕霉素和CCI-779)， 索拉非尼，阿霉素，吉西他滨，地塞米松，马法兰，蛋白酶抑制剂(例如硼 替佐米，NPI052)，单克隆抗体(例如吉妥单抗，阿仑单抗，替伊莫单抗， 托西莫单体，碘131-托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗，利妥昔单抗和抗 -TRAIL死亡受体抗体)等等。
这些和其他有助于治疗癌症的化疗剂记载在″Commonly Used Antineoplastic Drugs″，The Merck Manuals Online Medical Library For HealthCare Professionals at www.mercksource.com和Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，Hardman，J.G.和Limbird， L.E.著，第1381-1287页，McGraw Hill，(1996)，两者所公开的内容都将整 体并入本发明作为参考。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以与不 同于Axl并能够靶向致癌激酶的第二激酶抑制剂联合用于本发明的组合疗法 中。与细胞增殖性疾病相关的激酶抑制剂的实例包括但不限于激酶抑制剂， Aurora-A，AKT，CDK1/cyclinB，CDK2/cyclinA，CDK3/cyclinE，CDK5/p35， CDK6/cyclinD3，CDK7/cyclinH/MAT1，CHK1，CHK2，EGFR，c-RAF，RAS， cSRC，Yes，Fyn，Lck，Fes，Lyn，Bmx，FGFR3，GSK3α，GSK3β，P13， IGF-1R，MAPK2，MAPKAP-K2，JNK，MEK1，p70S6K，PAK2，PDGFRα， PDGFRβ，PDK1，PKA，PKCε，PKC，PKD2，VEGF，PRAK，PRK2，RET， ROCK-II，Rsk1，Rsk2，Rsk3，和SGK。
在一些实施方式中，所述第二激酶抑制剂是AB1激酶抑制剂。例如，慢 性粒细胞白血病是以骨髓中白血病干细胞恶性增殖为特征的骨髓肿瘤。大多 数慢性粒细胞白血病伴随着t(9；22)(q34；q11)相互易位的细胞遗传学异常。这 种染色体畸变通过激活激酶活性从而产生BCR/ABL融合蛋白。虽然继续治 疗可能会产生耐药性，但融合蛋白激酶活性抑制剂对治疗慢性粒细胞性白血 病是有效的。与单独使用激酶抑制剂进行靶向不同的，式(I)所示的化合物或 其药学上可接受的盐在与Ab1激酶抑制剂联用时通过靶向细胞过程可能会减 少耐药细胞的机会。Ab1激酶抑制剂的一个实例是2-苯基氨基嘧啶，也被称 为甲磺酸伊马替尼和GLEEVEC。因此，在一些实施方式中，式(I)所示的 化合物或其药学上可接受的盐能够与Ab1激酶抑制剂2-苯基氨基嘧啶及其衍 生物联用。在另外一些实施方式中，Ab1激酶抑制剂可能是本来被认定作为 Src激酶抑制剂的吡啶并[2-3-d]嘧啶及其衍生物。在进一步的实施方式中， Ab1激酶抑制剂是会影响激酶与其底物关联的酪氨酸磷酸化抑制剂及其衍生 物(例如adaphostin)。可用于本发明组合疗法的其它Ab1激酶抑制剂对本领 域技术人员来说是显而易见的。
在本发明组合疗法的一种实施方式中，本发明所用的Ab1激酶抑制剂与 本发明所用的一种或多种化疗剂的作用机理相同。在本发明组合疗法的另一 种实施方式中，本发明所用的Ab1激酶抑制剂与本发明所用的一种或多种化 疗剂的作用机理不同。
本发明的组合疗法有助于预防、治疗或应对一种或多种癌症，优选为转 移癌。当癌细胞从原址(原发肿瘤)扩散(转移)到身体的其他领域时，它 被称为“转移癌”。几乎所有的癌症都有可能通过这种方式扩散。因此，本 发明的组合疗法有助于预防、治疗或应对转移癌，其中，原发肿瘤是下列癌 症中的一种或多种：白血病例如但不仅限于急性白血病，急性淋巴细胞白血 病，急性髓细胞白血病，包括髓性白血病、早幼粒白血病、粒单核细胞白血 病、单核细胞白血病、红白血病和骨髓增生异常综合征，慢性白血病例如但 不仅限于慢性粒细胞白血病，慢性淋巴细胞性白血病，多毛细胞白血病；真 性红细胞增多症；淋巴瘤例如但不仅限于霍奇金病，非霍奇金病；多种骨髓 瘤例如但不仅限于郁积型多发性骨髓瘤，非分泌型骨髓瘤，骨硬化性骨髓瘤， 浆细胞白血病，孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；Waldenstrom′s巨球蛋白血 症；意义不明的单克隆丙种球蛋白病；良性单克隆丙种球蛋白病；重链病； 骨和结缔组织肉瘤例如但不仅限于骨瘤(bone sarcomas)，骨肉瘤，软骨肉 瘤，Ewing′s肉瘤，恶性巨细胞瘤，骨纤维肉瘤，脊索瘤，骨膜肉瘤，软组 织肉瘤，血管肉瘤(hemangiosarcoma)，纤维肉瘤，Kaposi′s肉瘤，平滑肌 肉瘤，脂肪肉瘤，淋巴管肉瘤，转移癌，神经鞘瘤，横纹肌肉瘤，滑膜肉瘤； 脑肿瘤例如但不仅限于，胶质瘤，星形细胞瘤，脑干胶质瘤，室管膜瘤，寡 树突神经胶质瘤，非胶质瘤，听神经瘤，颅咽管瘤，髓母细胞瘤，脑膜瘤， 成松果体细胞瘤，松果体母细胞瘤，原发性脑淋巴瘤；乳腺癌包括但不限于 腺癌，小叶(小细胞)癌，导管内癌，髓样乳腺癌(medullary breast cancer)， 乳腺粘液癌(mucinous breast cancer)，乳腺小管癌(tubular breast cancer)， 乳头状乳腺癌(papillary breast cancer)，原发性癌，Paget′s病以及炎性乳腺 癌；肾上腺癌例如但不限于嗜铬细胞瘤(pheochromocytom)和肾上腺皮质 癌；甲状腺癌例如但不限于乳头状或滤泡状癌，甲状腺髓样癌和未分化甲状 腺癌；胰腺癌例如但不限于胰岛素瘤，胃泌素瘤，胰高血糖素瘤，血管活性 肠肽瘤，生长抑素分泌肿瘤，类癌或胰岛细胞肿瘤；垂体癌症例如但限于 Cushing′s症，泌乳素瘤，肢端肥大症和尿崩症；眼癌例如但不限于眼内黑色 素瘤，例如虹膜黑色素瘤，脉络膜黑色素瘤，和睫状体黑色素瘤和视网膜母 细胞瘤；阴道癌例如鳞状细胞癌，腺癌和黑色素瘤；外阴癌例如鳞状细胞癌， 黑色素瘤，腺癌，基底细胞癌，肉瘤和Paget′s病；子宫颈癌例如但不限于鳞 状细胞癌和腺癌；子宫癌例如但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌例如 但不限于上皮性卵巢癌，交界性肿瘤，生殖细胞瘤和间质瘤；食道癌例如但 不限于鳞状癌，腺癌，腺样囊性癌，粘液表皮样癌，腺鳞癌，肉瘤，黑色素 瘤，浆细胞瘤，疣状癌，燕麦细胞和小细胞(small cell)癌；胃癌例如但不 限于腺癌，蕈伞型(息肉状)，溃疡，浅表扩散，弥漫性扩散，恶性淋巴瘤， 脂肪肉瘤，纤维肉瘤和癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌例如但不限于肝细胞 癌和肝母细胞瘤，胆囊癌例如腺癌；胆管癌例如但不限于乳头状，结节状和 扩散状；肺癌例如非小细胞肺癌，鳞状细胞癌(表皮样癌)，腺癌，大细胞 癌和小细胞肺癌；睾丸癌例如但不限于生殖细胞肿瘤，精原细胞瘤，间变性 大细胞型，经典(典型)，精母细胞型，非精原细胞瘤，胚胎癌，畸胎瘤， 绒毛膜上皮癌(卵黄囊肿瘤)，前列腺癌例如但不限于腺癌，平滑肌肉瘤和 横纹肌肉瘤；生殖器官恶性肿瘤例如但不限于阴茎癌；口腔癌例如但不限于 鳞状细胞癌；基底癌；唾液腺癌症例如但不限于腺癌，粘液表皮样癌和腺样 囊性癌；咽癌例如但不限于鳞状细胞癌和疣状癌；皮肤癌例如但不限于基底 细胞癌，鳞状细胞癌和黑色素瘤，浅表扩散黑色素瘤，结节性黑色素瘤，恶 性雀斑样黑色素瘤，肢端雀斑黑色素瘤；肾癌例如但不限于肾细胞癌，腺癌， 肾上腺样瘤，纤维肉瘤，移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；Wilms′癌；膀胱 癌例如但不限于移行细胞癌，鳞状细胞癌，腺癌，癌肉瘤。此外，癌症包括 粘液肉瘤，成骨肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，间皮瘤，滑膜瘤，血管 母细胞瘤，上皮细胞癌，囊腺癌，支气管癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌 和乳头状腺癌。
原发肿瘤是否发生转移依赖于许多肿瘤细胞因子的复杂相互作用，包括 原发肿瘤的类型，原发肿瘤细胞的成熟(分化)程度，原发肿瘤的位置，和 原发肿瘤存在的时间，以及其他不完全了解的因素。
转移癌的治疗取决于原发肿瘤的位置。例如，当乳腺癌扩散到肺部，它 仍然是乳腺癌，治疗是由乳房内转移性肿瘤的起源所决定，而不是它目前所 在的肺。约5％的转移癌被发现，但原发肿瘤不能被确定。这些转移癌的治 疗是取决于他们的位置，而不是其起源。转移癌用原发肿瘤组织(如果已知) 来命名。例如，已经扩散到大脑的乳腺癌被称为乳腺癌脑转移(metastatic breast cancer to the brain)。
转移扩散通过三种途径进行：从肿瘤所在的位置向周围组织进行扩展， 通过血液流动扩散到远的位置或通过淋巴系统扩散到邻近或远处的淋巴结。 每一种癌症可能有一个典型的扩散途径。
虽然身体的各个组织都可能会受影响，但脑，肝，骨和肺是特别容易接 受转移癌的组织。任何癌症都可能会扩散到大脑，尽管最常发生这种情况的 是肺癌和乳腺癌。最常见转移至肝的癌症是结肠癌或其他消化道癌。最常见 扩散到骨的癌症是前列腺癌，肺癌和乳腺癌。许多类型的癌症都会转移至肺。
在本发明的一种优选实施方式中，使用本发明的组合疗法针对肿瘤转移 的特定性质。在一些实施方式中，Axl抑制剂，优选的是上文发明内容记载 的式(I)所示的化合物，与一种或多种化疗剂的联用，可用于治疗源于身 体各种组织中的原发肿瘤的肿瘤转移，包括但不限于骨，乳腺，呼吸道，大 脑，生殖器官，消化道，泌尿道(例如膀胱)，眼睛，肝，皮肤，头部，颈， 甲状腺，甲状旁腺的原发性肿瘤及其转移形式。在一种实施方式中，通过本 发明组合疗法治疗的转移是乳腺的原发肿瘤至肺和/或肝的转移。
本发明的组合疗法同样有助于治疗某些细胞增生性紊乱。这些紊乱包括 但不限于：
a)乳腺增生紊乱，包括但不限于浸润性导管癌，浸润性小叶癌，导管癌， 小叶原位癌和转移性乳腺癌癌；
b)皮肤增生紊乱，包括但不限于基底细胞癌，鳞状细胞癌，恶性黑色素 瘤和卡波西氏(Karposi′s)肉瘤；
c)呼吸道增生紊乱，包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，支气管水肿 (bronchial adema)，胸膜肺母细胞瘤以及恶性间皮瘤；
d)脑增生紊乱，包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤，小脑和大脑星形细 胞瘤，髓母细胞瘤，室管膜瘤，少突胶质细胞肿瘤，脑膜瘤和神经外胚层和 松果体瘤；
e)男性生殖器官增生紊乱，包括但不限于前列腺癌，睾丸癌和阴茎癌；
f)女性生殖器官增生紊乱，包括但不限于子宫癌(子宫内膜)，宫颈癌， 卵巢癌，阴道癌，外阴癌症，子宫肉瘤，卵巢生殖细胞肿瘤；
g)消化道增生紊乱，包括但不限于肛门癌，结肠癌，直肠癌，食道癌， 胆囊癌，胃(gastric)癌，胰腺癌，胰岛细胞癌，直肠癌，小肠癌和唾液腺 癌；
h)肝增生紊乱，包括但不限于肝癌，胆管癌，混合肝癌胆管癌，原发性 肝癌和转移性肝癌；
i)眼增生紊乱，包括但不限于眼内黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，横纹肌 肉瘤；
j)头和部增生紊乱，包括但不限于喉癌，下咽癌，鼻咽癌，口咽癌和唇 及口腔癌，颈部鳞状细胞癌，转移性鼻窦癌；
k)淋巴细胞增生紊乱，包括但不限于各种T细胞和B细胞淋巴瘤，非霍 奇金淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，霍奇金病，中枢神经系统淋巴瘤；
l)白血病，包括但不限于急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病， 慢性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病，毛细胞白血病，
m)甲状腺增生紊乱，包括但不限于甲状腺癌，胸腺瘤，恶性胸腺瘤，甲 状腺髓样癌，甲状腺乳头状癌，多发性内分泌腺瘤2A型(MEN2A)，嗜铬 细胞瘤，甲状旁腺腺瘤，多发性内分泌肿瘤2B型(MEN2B)，家族性甲状 腺髓样癌(FMTC)和类癌；
n)尿路增生紊乱，包括但不限于膀胱癌；
o)肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤，骨肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，淋 巴肉瘤和横纹肌肉瘤；
p)肾增生紊乱，包括但不限于肾细胞癌，肾透明细胞癌和肾细胞癌(renal cell adenocarcinoma)；
q)前体B-淋巴细胞白血病/淋巴瘤(前体B-细胞急性淋巴细胞性白血 病)，B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，B细胞幼淋巴细胞白 血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区B细胞淋巴瘤，毛细胞白血病，血浆细 胞骨髓瘤/浆细胞瘤，MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤，淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，纵隔 大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤/伯基特细胞白血病；
r)前体T-淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(前体T细胞急性淋巴细胞性白血 病)，T细胞幼淋巴细胞白血病，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病，侵袭性NK 细胞白血病，成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1)，结外NK/T细胞淋巴瘤， 鼻型，肠病型T细胞淋巴瘤，肝脾伽玛三角洲T细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样 的T-细胞淋巴瘤，蕈样肉芽肿/Sezary综合征，间变性大细胞淋巴瘤，T/裸细 胞，原发性皮肤型，外周T细胞淋巴瘤，没有其他特点，血管免疫母细胞T 细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发性全身型；
s)结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤，结节硬化型霍奇金淋巴瘤(1 级和2级)，淋巴细胞丰富的典型霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤混合细胞和 淋巴细胞耗竭霍奇金淋巴瘤；
t)粒细胞性白血病(例如，费城染色体阳性(t(9；22)(qq34；q11))，多发性 骨髓瘤，慢性中性粒细胞白血病，慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸性细胞增多 综合症，慢性特发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症，原发性血小板增多症， 慢性粒单核细胞白血病，非典型性慢性粒细胞性白血病，幼年性单核细胞白 血病，难治性贫血伴环状铁粒幼，无环状铁粒幼，多系发育异常的难治性血 细胞减少(骨髓增生异常综合征)，原始细胞过多难治性贫血(骨髓增生异 常综合征)，5q-综合征，和具有t(9；12)(q22；p12)的骨髓增生异常综合征；
u)具有t(8；21)(q22；q22)的AML(急性白血病)，AML1(CBF-alpha)/ETO， 急性早幼粒细胞白血病(具有t(15；17)(q22；q11-12)的AML和变体， PML/RAR-alpha)，骨髓嗜酸性粒细胞异常的AML(inv(16)(p13q22)或 t(16；16)(p13；q11)，CBFb/MYH11X)，以及具有11q23(MLL)异常的AML，微 创分化的AML，没有成熟的AML，成熟的AML，急性粒单细胞白血病， 急性单核细胞白血病，急性红白血病，急性巨核细胞白血病，急性嗜碱性白 血病与急性全髓增殖症伴骨髓纤维化。
可以理解的是，对增生性疾病的描述不仅限于上面所描述的情况，还包 括以不受控制的生长和恶性肿瘤为特征的其他疾病。进一步了解，增生性疾 病包括此处所描述的原发肿瘤和癌症类型的不同转移形式。本发明的组合疗 法将会用来检测其对抗这些疾病，特别是原发肿瘤的不同转移形式的有效 性，从而建立有效的治疗方案。有效性，进一步描述为，其包括减少或缓解 转移肿瘤，降低细胞增殖的速率，或是抑制转移肿瘤的细胞生长或具有细胞 毒性。
本发明组合疗法的抗增殖作用可以通过将组合疗法的活性成分给药于 培养的肿瘤细胞系来评定。在体外试验中，给药有效成分可简单地通过使活 性成分与培养中的细胞接触来实现，所示活性成分的用量能够抑制细胞增 殖。另外，本发明组合疗法的抗增殖作用可以通过将组合疗法的活性成分给 药于体内细胞增殖模型的动物来评定。
来自人肿瘤并可用于体内研究的肿瘤细胞系的实例包括，但不仅限于白 血病细胞系(例如CCRF-CEM，HL-60(TB)，K-562，MOLT-4，RPM1-8226， SR，P388以及P388/ADR)；非小细胞肺癌细胞系(例如A549/ATCC，EKVX， HOP-62，HOP-92，NCI-H226，NCI-H23，NCI-H322M，NCI-H460，NCI-H522 和LXFL529)；小细胞肺癌细胞系(例如DMS 114和SHP-77)；结肠癌细胞系 (例如COLO 205，HCC-2998，HCT-116，HCT-15，HT29，KM 12，SW-620， DLD-1和KM20L2)；中枢神经系统(CNS)癌细胞系(例如SF-268，SF-295， SF-539，SNB-19，SNB-75，U251，SNB-78和XF 498)；黑色素瘤细胞系(例 如LOX I MVI，MALME-3M，M 14，SK-MEL-2，SK-MEL-28，SK-MEL-5， UACC-257，UACC-62，RPMI-7951和M19-MEL)；卵巢癌细胞系(例如 IGROV1，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8和SK-OV-3)；肾 癌细胞系(例如786-0，A498，ACHN，CAKI-1，RXF 393，SN12C，TK-10， UO-31，RXF-631和SN12K1)；前列腺癌细胞系(例如PC-3和DU-145)；乳 腺癌细胞系(例如MCF7，NCI/ADR-RES，MDA-MB-231/ATCC，HS 578T， MDA-MB-435，BT-549，T-47D和MDA-MB-468)；以及甲状腺癌细胞系(例 如SK-N-SH)。
通过对表达人Axl癌细胞系异种移植的SCID模型小鼠使用组合疗法来 测试本发明的组合疗法对白血病和淋巴瘤的治疗，所述表达人Axl癌细胞系 包括但不限于HeLa，MDA-MB-231，SK-OV-3，OVCAR-8，DU145，H1299， ACHN，A498和Caki-1。此外，通过表达人Alx的AML和CML白血病细 胞系异种移植的SCID或nu/nu小鼠模型来测试组合疗法在治疗白血病中的 应用。
本发明的组合疗法可以在已知的转移癌动物模型中测试其预防，治疗或 应对转移癌的疗效，例如小鼠4T1乳腺癌模型或其变种(参见Pulaski，B.A.et al.，Current Protocols in Immunology(2000)，20.2.1-20.2.16)，所公开的内容 整体并入本发明作为参考。
本发明组合疗法的药物组合，剂量和给药
本发明的组合疗法中所使用的Axl抑制剂和其他化疗剂的药物组合是已 知的或可以根据本领域已知的方法准备。例如，PCT专利申请公开 2008/083367公开了上文发明内容描述的式(I)所示的Axl抑制剂的合成以及 药物组合物的制备方法和制成药物制剂的方法，及其给药方法，将其整体并 入本发明。
通常，本发明的组合疗法中，治疗，预防或应对转移癌有效的Axl抑制 剂，优选是上文发明内容所述的式(I)所示的化合物的量，或一种或多种化疗 剂的量，可以通过标准研究手段测定。例如，本发明的组合疗法中，通过给 药该组合疗法于动物模型，例如本文描述的或已为本领域公知的那些，来测 定有效地治疗，预防或应对转移癌的每一活性成分的剂量。此外，可以通过 体内实验以帮助确定本发明组合疗法中每一活性成分的最佳剂量范围。
技术人员可以基于多个因素来确定本发明组合疗法中使用的活性成分 的优选的预防有效量或治疗有效量的剂量(例如通过临床试验)，这些因素 包括所使用的特定化合物的活性，代谢稳定性和化合物的作用时长；患者的 年龄，体重，健康状况，性别和饮食；给药方式和时间；排泄的速率；药物 的组合；以及转移癌的严重性。
本发明组合疗法中所使用的Axl抑制剂或一种或多种化疗剂的准确剂量 也取决于给药途径和转移癌的严重性，并应根据医生的诊断以及每个病人的 具体情况来决定。有效剂量可以通过体外或动物模型试验体系所得出的剂量 -应答曲线推断得出。
例如，对于Axl抑制剂，即上文发明内容所述的式(I)所示的化合物的治 疗有效日剂量(对于70kg的哺乳动物)是约0.001mg/kg(即0.07mg)至约 100mg/kg(即7.0gm)；优选的治疗有效量(对于70kg的哺乳动物)是约 0.01mg/kg(即0.7mg)至约50mg/kg(即3.5gm)；更优选的治疗有效量(对于 70kg的哺乳动物)是约1mg/kg(即70mg)至约25mg/kg(即1.75gm)。
本发明组合疗法中化疗剂的剂量、给药方式和推荐用法是本领域已知 的，并经常记载在类似于Physician’s Desk Reference(现行版)这类文献中。此 外，美国专利7,351,729记载了某些已知化疗剂的典型剂量，其相关章节整 体并入本发明作为参考。
优选的，相比于之前已知的预防，治疗或应对转移癌的有效剂量，本发 明组合疗法所使用的一种或多种化疗剂可以以更低剂量的任意方式给药。更 优选的，在本发明的组合疗法中给药更低剂量的一种或多种化疗剂和更低剂 量的Axl抑制剂。
在本发明的组合疗法中，如本文所述的，Axl抑制剂通过相同或不同途 径，与一种或多种其他的化疗剂同时给药、在一种或多种其他的化疗剂之前 给药或在一种或多种其他的化疗剂之后给药。这种组合疗法包括，给药包含 Axl抑制剂和一种或多种额外的化疗剂的单一药剂制剂，以及给药以自己单 独的药剂制剂形式的Axl抑制剂和每种化疗剂。例如，Axl抑制剂和其他一 种或多种的化疗剂一起以单一口服制剂组合物给药患者，例如片剂或胶囊， 或者每种药剂以独立的口服制剂给药患者。当使用独立的制剂时，Axl抑制 剂和一种或多种的化疗剂能够基本上同时给药患者，即同时给药，或在交错 的时间，例如依次给药。这些所有的给药的组合都涵盖在本发明的组合疗法 中。
在本发明组合疗法的某些实施方式中，Axl抑制剂与用于治疗癌症的一 种或多种化疗剂同时给药患者，优选是人。术语“同时”不限于在完全相同 的时间给药活性成分(即Axl抑制剂和一种或多种化疗剂)，而是还意味着Axl 抑制剂和一种或多种化疗剂依次给药患者以及在时间间隔内使得Axl抑制剂 能够与其它化疗剂一起起作用从而提供相比于其它给药方式更强的效果。例 如，本发明组合疗法每一活性成分可以同时给药，或在不同时间点以任意顺 序依次给药；但是，如果不是同时给药，那给药时间也应该足够近从而提供 期望的治疗或预防效果。每一活性成分可以以任意合适的形式以及任意合适 的途径单独给药。在不同的实施方式中，活性成分给药间隔小于1小时，间 隔约1小时，间隔约1小时至约2小时，间隔约2小时至3小时，间隔约3 小时至约4小时，间隔约4小时至5小时，间隔约5小时至6小时，间隔约 6小时至7小时，间隔约7小时至8小时，间隔约8小时至9小时，间隔约 9小时至约10小时，间隔约10小时至约11小时，间隔约11小时至12小时， 间隔不超过24小时或间隔不超过48小时。在优选的实施方式中，两种或两 种以上的活性成分在一次患者就诊时间内给药。
在其他实施方式中，所述活性成分在约2至4天间隔内给药，在约4至 6天间隔内给药，在约1周间隔内给药，在约1至2周间隔内给药，或超过 两周间隔给药。在优选的实施方式中，所述活性成分在一个时间框架内给药， 使得两种活性成分都具有预防和治疗活性。本领域技术人员能够通过检测所 给药活性成分的半衰期来确定这个时间框架。
在某些实施方式中，本发明的活性成分被循环地给药患者。循环治疗包 括给药第一活性成分一段时间，例如Axl抑制剂，然后给药第二和/或第三活 性成分一段时间，并重复这种给药顺序。循环治疗可以减少一种或多种治疗 的抗性的产生，避免或减少一种治疗的副作用，和/或提高治疗的疗效。
在某些实施方式中，所述活性成分的循环给药少于约3周，约每两周一 次，约每10天一次，或约每周一次。一个循环可以包括活性成分每次循环 注入超过90分钟，每次循环约1小时，单次循环约45分钟。每一循环可以 包括至少1周的休憩，至少两周的休憩，至少3周的休憩。给药循环的次数 从约1至约12个循环，再典型的是从约2至约10个循环，更典型的是从约 2至约8个循环。
在其他实施方式中，本发明组合疗法的活性成分是节律给药的 (metronomic dosing regimen)，或连续注入或频繁给药而没有额外的休憩时 间。这种节律给药包括以固定间隔给药而没有休憩时间。通常情况下，化疗 剂，特别是细胞毒性试剂，以低剂量给药。这种给药方案包括长时间的长期 的日常低剂量给药。在一种实施方式中，使用低剂量的化疗剂，可以最大限 度地减少毒副作用和消除休憩时间。在某些实施方式中，活性成分的长期低 剂量或连续注入给药的范围从大约24个小时到2天左右，到约1周，到约2 周，到约3周，到约1个月，到约2个月，到约3个月，到约4个月，到约 5个月，到约6个月。这种剂量的安排可以由熟练的肿瘤科医生优化。
在其他实施方式中，所述活性成分同时给药病人，这样在一定时间间隔 内化疗剂分别给药使得Axl抑制剂与化疗剂可以一起起作用。例如，化疗剂 可以一周给药一次而Axl抑制剂可以每天给药。换句话说，即使有效成分不 同时或不在一次患者就诊时间内给药，这种给药方案的活性成分依然同时起 作用。
在优选的实施方式中，Axl抑制剂每天给药患者，而一种或多种化疗剂 一周给药一次。
制备式(I)所示的化合物
本发明组合疗法所使用的式(I)所示的化合物可以通过本领域技术人员 已知的有机合成技术以及根据PCT专利申请公开2008/083367所描述的方法 来制备，其整体并入本发明作为参考。在这个公开中可以找到式(I)所示的化 合物的具体实例。
另外，上文发明内容所述的某些式(I)所示的化合物可以通过本发明 所披露的方法来制备。具体地，接下来的反应方程式说明了制备下面式(Ia1) 所示的式(I)所示的化合物的方法，以及制备该式(Ia1)所示的化合物的分离的 立体异构体或混合物，或者该式(Ia1)所示的化合物的互变异构体或混合物， 或者该式(Ia1)所示的化合物的药物可接受的盐或N-氧化物的方法：
其中：
A是＝C(H)-或＝N-；
任一R2a独立地选自由-N(R12a)2和-N(R12a)C(O)R12a组成的组，
或者R2a是被选自由卤代和-R21-C(O)OR20组成的组任选取代的N-杂环 基，
任一R12a独立地选自由氢，烷基，烯基，任选取代的芳烷基，任选取代 的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基 烷基组成的组；
R20独立地选自由氢，烷基，烯基，任选取代的芳烷基，任选取代的环 烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基 组成的组；以及
R21独立地选自由直连键或任选取代的直链或支链亚烷基链组成的组。
应当理解，本领域的普通技术人员采用类似本发明描述的方法或者采用 本领域的普通技术人员已知的方法能够制备式(Ia1)所示的化合物。还应当 理解，本领域的普通技术人员使用与下述类似的方式可以制备其它式(Ia1)所 示的化合物以及式(Ib1)所示的化合物，一如上文具体实施方式所述，无需具 体说明而根据需要使用合适的起始物以及修改合成参数。
还应当理解，在下列反应路线图和整个说明书中，所述式中取代基和/ 或变体的组合仅在这样的组合导致稳定的化合物时才是允许的。
本领域技术人员还会理解，在下文所述的方法中，中间体化合物中的官 能团可能需要用适合的保护基团来保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯 基和羧酸。适合羟基的保护基团包括三烷基硅烷基(trialkylsilyl)或二芳烷 基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、 四氢吡喃基、苄基等等。适合氨基、脒基(amidino)和胍基的保护基团包括 苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。适合巯基的保护基团包括-C(O)-R”(其 中R”是烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等等。适合羧酸的 保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
可以按照本领域普通技术人员已知的和本发明所述的标准技术增加或 去除保护基团。
在Greene，T.W.和P.G.M.Wuts，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley中详细描述了保护基团的应用。本领域技术 人员应当理解，所述保护基团还可以是聚合物树脂，例如但不限于Wang树 脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基氯化物树脂。
本领域技术人员还应当理解，尽管这样的本发明化合物的被保护的衍生 物本身可能不具有药理学活性，它们可以被给药于哺乳动物并在此后在身体 里代谢以形成具有药理学活性的本发明化合物。因此这样的衍生物可以被描 述为“前药”。
通常，起始成分可得自诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc.、 Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluochem USA等的来源，或者按照本 领域技术人员已知的来源而合成(参见例如Advanced Organic Chemistry： Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版(Wiley，2000年12月))或者 如本发明所述而制备。使用Gemini 300MHz仪器，在CDCl3、DMSO-d6、 CD3OD、Acetone-d6中记录1H NMR光谱，用三甲基硅烷(TMS)作为内标。 试剂和溶剂购自商业来源并且未经进一步纯化而使用。在氮气的正压下使用 硅胶(230-400目)进行快速柱层析。使用Waters LCMS仪器记录LCMS谱用 于纯度和质量的确定。使用去离子水来稀释反应和洗涤产物。通过将氯化钠 溶解在去离子水中至饱和点来制备所用的盐水。
如上所述的式(Ia1)所示的化合物通常通过下面所示的反应路线图1 来制备，其中A和R2a如上文对式(Ia1)所示的化合物的描述，而Ph是苯基 基团：
式(A)、式(B)和式(D)所示的化合物是可商购的或者能够通过本领域技术 人员已知的方法或本发明所公开的方法制备。
一般地，如反应路线图1所提出的方法制备式(Ia1)所示的化合物，首先 在包括但不限于异丙醇的极性溶剂中，在室温下，用等当量的式(B)所示的 苯胺对式(A)所示的化合物(其中该化合物中的苯基基团可以被其它本领域技 术人员已知的适当的基团或适当的取代基团代替)(1.1当量)进行处理过夜。 式(C)所示的二芳基异脲产物通常沉淀出来，并且能够很容易通过过滤分离、 用适当的溶剂洗涤并干燥。将式(D)所示的水合肼(2当量)加入至式(C)所示的 化合物在醇或其它适当的溶剂中的浆液中。通常，成环反应发生在室温下， 并且式(Ia1)所示的三唑产物能够通过标准的分离技术分离。
能够使用反应路线图1中列出的合成路线，根据起始材料的立体和电子 性质以及所使用的具体反应条件以不同的量制备如上问具体实施方式部分 所述的式(Ib1)所示的化合物。在某些情况下，在例如本发明所述的柱层析过 程中，分离得到式(Ib1)所示的化合物作为次要异构体，同时得到式(Ia1)所示 的化合物作为主要异构体。
式(C-1)所示的化合物是如上文的反应路线图1中提出的式(C)所示的化 合物，其中R2a是吡咯烷-1-基。能够根据下文反应路线图2所述的方法制备 式(C-1)所示的化合物：
式(Ca)和式(A)所示的化合物是可商购的或者能够按照本发明所述的方 法或本领域技术人员已知的方法制备。式(Ba)所示的化合物是如上文反应路 线图1中所提出的式(B)所示的化合物。
一般地，例如，式(C-1)所示的化合物如上文的反应路线图2所述进行制 备，通过式(Ca)所示的苯并[7]轮烯的硝化以形成式(Cb)所示的硝基化合物。 式(Cb)的酮中酮基的还原胺化生成式(Cc)所示的吡咯烷取代的化合物。通过 例如催化氢化来还原式(Cc)所示的吡咯烷取代的化合物的硝基基团得到式 (Ba)所示的苯胺。式(Ba)所示的苯胺与式(A)所示的二苯基氰基碳亚胺酯 (diphenyl cyanocarboimidate)反应，得到式(C-1)所示的化合物。式(C-1)所 示的化合物是对映异构的。本发明中，化合物(C-1)和类似化合物的对映异构 体可以通过例如手性相HPLC分离。
某些环酮，例如上文所述的式(Cb)所示的化合物的立体选择性胺化非 常具有挑战性的或是不可能的。因此，接下来介绍使用转氨酶从环酮生成对 映异构体纯的一级胺的式(Ia1)和(IbI)所示的化合物的一种方法，特别 是将环酮稠合到取代的芳环上。
转氨酶(又名氨基转移酶)是在氨基供体分子(如胺或氨基酸)和氨基 受体分子(如酮或α-酮酸)之间催化氨基转移反应的酶。具体地，酶法氨基 转移包括从氨基供体分子中去除氨基(留下羰基)并通过将酮基部分转化为 氨(或氨基酸)从而将氨基基团转移到氨基受体分子(或α-酮酸)上。关于 转氨酶及其在立体选择性合成中的应用的描述可以参见″Transminations. Enzyme Catalysis in Organic Synthesis(第2版)(2002)″，J.David Rozzell和 Andreas S.Bommarius著，873-893页，其完整的并入本发明作为参考。
转氨酶特别适合从相应的酮前体通过酶法合成手性胺。在本发明化合物 的制备中，市售的转氨酶可以用于实现对所需的起始原料的手性酶法胺化。 特别是，下面式(i)所示的酮，其中n和m相同并且为0，1或2，R是硝基， 卤代或-C(O)OR12a(其中R12a为上文对式(Ia1)所示的化合物的描述)，在合适 的条件下，分别使用(S)-特异性转氨酶和氨基供体分子，例如L-丙氨酸或者 (R)-特异性转氨酶和氨基供体分子，例如L-丙氨酸，将其转化为相应的(S)- 对映异构体和(R)-对映异构体，其中与氨基基团连接的碳既可以是(S)构型， 也可以是(R)构型，如下图所示：
本领域的普通技术人员应当理解，(S)-对映异构体和(R)-对映异构体的氨 基可以使用本领域的标准工艺进一步功能化。例如，在合适的烷基化条件下 使用1，4-二溴丁烷处理上文的(S)-对映异构体将导致氨基转化为没有手性中 心的1-吡咯烷基。另外，使用合适的酰基化试剂处理上文的(S)-对映异构体 将导致氨基相应地被酰基化，等等。
使用合适的转氨酶将式(i)所示的环酮转化为相应的对映异构体，超过 80％ee，优选超过90％ee的相应的对映异构体可以被分离。
接下来的反应式3说明了使用上文所述的转氨酶制备式(Ia1)所示的手性 化合物的方法，其中式(Cb-I)所示的化合物是上文所述的式(i)所示的化合物， 以及PG表示N保护基团。
式(Cb-1)所示的化合物是可商购的或者能够通过本领域技术人员已知的 方法制备。式(D-1)所示的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法或本发 明所述的方法制备。(S)-特异性转氨酶可商购于Codexis。优选的(S)-特异性 转氨酶是购于Codexis的ATA-103。
一般而言，式(Ia1-1)所示的化合物通过上文反应路线图3中公开的方法 来制备，首先反应将式(Cb-I)所示的酮转化为式(Cb-2)所示的手性化合物，其 中，在合适的条件下通过酶法氨基转移反应将源自氨基供体分子，优选是 L-丙氨酸的氨基转移到式(Cb-1)所示的酮上。具体地，在催化量的转氨酶， 优选为(S)-特异性转氨酶的存在下，使用摩尔数过量的氨基供体分子对式 (Cb-1)所示的酮进行处理，等量或过量的丙酮酸还原酶混合物减少(钝化) 2-酮酸副产物以驱动反应向期望方向进行。优选的所述丙酮酸还原酶混合物 是源自Codexix的PRM-102。反应在室温下进行，pH值介于约7.5至约8.0 之间，时间在约24小时至约6天之间，优选是约4天。使用本领域技术人 员已知的标准分离技术从反应的混合物中分离式(Cb-2)所示的手性化合物。
此外，可以通过结合另外一个以基本不可逆的步骤消耗副产物2-酮酸的 反应来驱动氨基转移反应反应完全，更加详细的描述参见″Transminations. Enzyme Catalysis in Organic Synthesis(第2版)(2002)″，by J.David Rozzell和 Andreas S.Bommarius，873-893页。
式(Cb-2)所示的手性化合物上的氨基基团通过标准的N保护过程进行保 护以得到式(Cb-3)所示的化合物，并通过本领域技术人员已知的标准分离技 术从反应的混合物中将其分离。随后使用标准的还原条件，例如使用H2/Pd 处理式(Cb-3)所示的化合物以生产对应的式(Cb-4)所示的苯胺化合物，使用 本领域技术人员已知的标准分离技术从反应的混合物中将其分离。随后使用 式(A)所示的二苯基氰基碳亚胺酰胺酯处理式(Cb-4)所示的化合物以生产式 (Cb-5)的化合物，并使用本领域技术人员已知的标准分离技术从反应的混合 物中将其分离。
随后在非质子溶剂，优选是甲苯的存在下，使用式(D-1)所示的化合物处 理式(Cb-5)所示的化合物，温度介于约80℃至约100℃之间，时间介于约12 小时至约36小时之间，优选约24小时，以获得式(Ia1-1)所示的化合物，并 使用本领域技术人员已知的标准分离技术从反应的混合物中将其分离。式 (Ia1-1)所示的化合物是上文所述的式(Ia1)所示的化合物。
式(Ia1-I)所述的化合物上的保护基团可以在本领域技术人员已知的标准 去保护条件下去除，例如酸水解，以生产式(Ia1-2)所示的化合物，并使用本 领域技术人员已知的标准分离技术从反应的混合物中将其分离。所述式 (Ia1-2)所示的化合物可以进一步在标准还原胺化条件下，用相应的醛或酮进 行处理以生成式(Ia1-3)所示的化合物，并使用本领域技术人员已知的标准分 离技术从反应的混合物中将其分离。
上面反应路线图3中所使用的式(D-1)所示的化合物是反应路线图1中所 示的式(D)所示的化合物，其中A为＝C(H)-。式(D-1)所示的化合物能够根据 下面的反应路线图4来制备：
式(Da)所示化合物是可商购的或者能够通过本领域技术人员已知的方 法或本发明所公开的方法制备。
一般地，式(D-1)所示的化合物如上文在反应路线图3中所描述进行制 备，首先将式(Da)所示的化合物(1.0当量)与六甲基磷酰胺(HMPA)(1.2当量) 溶解在诸如四氢呋喃的无水非质子极性溶剂或这样的溶剂的混合物中。将得 到的溶液在室温下搅拌约10分钟，然后冷却至约-10℃至约5℃的温度，优 选至0℃。然后约20分钟至40分钟的时间段内，优选在30分钟内向搅拌的 混合物中滴加强碱双(三甲基硅烷基)氨基锂(Li-HMDS)(1.1当量)，同时保持 所得混合物的温度为约-10℃至约5℃，优选为0℃。然后向得到的(Da)的阴 离子中加入溴乙酸乙酯(2.5当量)，并将得到的混合物继续搅拌约5分钟至 15分钟，优选约10分钟，然后允许其升温至室温并在室温下搅拌约30分钟 至3小时，优选约2小时。然后通过本领域技术人员已知的诸如溶剂蒸发的 标准分离技术将式(Db)所示的化合物从反应化合物中分离，并通过快速柱层 析纯化。
然后在碱性水解条件下，将式(Db)所示的化合物进行处理以形成式(Dc) 所示的化合物，通过本领域技术人员已知的标准分离技术将其从反应混合物 中分离。
然后在诸如乙醇的极性质子溶剂的存在下，将式(Dc)所示的化合物(1.0 当量)用水合肼(1.25当量)处理，以得到式(Dd)所示的化合物，通过本领域技 术人员已知的标准分离技术将其从反应混合物中分离。
然后将式(Dd)所示的化合物(1.0当量)和无水氯化铜(II)(2.0当量)的混合 物在乙腈中回流，以得到不饱和的式(De)所示的化合物，通过本领域技术人 员已知的标准分离技术将其从反应混合物中分离。
将式(De)所示的化合物与磷酰氯的混合物回流约1小时至3小时，优选 2小时，以便将含有N-N键的环芳香化和氯化。冷却至室温后，通过本领域 技术人员已知的标准分离技术将式(Df)所示的化合物从反应混合物中分离。
将式(Df)所示的化合物(1.0当量)与无水肼(19.8当量)在诸如乙醇的质子 溶剂的混合物中回流约4小时至24小时，优选回流约16小时。冷却至室温 后，向混合物中加入水，然后通过本领域技术人员已知的标准分离技术将式 (D-1)所示的化合物从反应混合物中分离。
使用合适的无机或有机酸，或无机或有机碱，通过本领域技术人员已知 的常规方法，可以将本发明所有以游离酸或碱的形式存在的化合物转化为药 学上可接受的盐。采用本领域技术人员已知的标准技术可以将本发明化合物 的盐转化为其游离碱或游离酸的形式。
以下具体的合成准备(为中间体)以及合成实施例(为式(Ia1)和(IbI)所 示的化合物)是为了指导实现本发明而进行的说明，并非限定本发明的范围。
合成制备例1
7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯的合成
式(Ca)所示的化合物
A.在0℃下将甲醇钠(9.4g，174.2mmol)和干燥甲醇(100mL)加入至250mL 烧瓶中。固体溶解后，将得到的溶液加温至室温，并在0℃下于30分钟内， 滴加至丙酮-1，3-二羧酸二甲酯(15.2g，87.1mmol)和二溴邻亚二甲苯，也称为 1，2-二(溴甲基)苯(20g，75.7mmol)的100mL干燥THF溶液中。加完后，将反 应混合物升温至室温并搅拌过夜。蒸出易挥发物，将残余物倾入40mL的10 ％HCl溶液中并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(200mL×2)。将合并的萃取液用水、 饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。蒸发后，将残余的油状物直接用于下一步骤。
B.将粗的7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6，8-二羧酸二甲酯溶解在 200mL乙醇(EtOH)中，然后加入100mL的2N KOH。将得到的混合物在85 ℃下回流17h。冷却至室温后，蒸出易挥发物。于0℃下向残余物中加入120mL 的2N HCl，将粗产物用EtOAc萃取(200mL×2)。将合并的萃取液用盐水洗涤。 经干燥(MgSO4)、过滤和浓缩后，将残余物用快速柱层析在硅胶上纯化(己烷 /EtOAc为8∶1)以得到6.6g(57％)的7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯，其 为白色固体：mp40-41℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.21(m，4H)， 2.94-2.90(m，4H)，2.63-2.60(m，4H)；LC-MS：161(M+H)+。
合成制备例2
2-硝基-8，9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-7(6H)-酮的合成
式(Cb)所示的化合物
30分钟内向冷的(0℃)浓硫酸溶液(15mL)中滴加70％硝酸(15mL)。控制 加入以维持内部反应温度低于5℃。加完后，将得到的溶液转移至加料漏斗 中，并在0℃下于40分钟内滴加至7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯(14g， 87.5mmol)的硝基甲烷(80mL)溶液中。加完后，将反应混合物在0℃下搅拌 2h。然后向反应混合物中加入冰水(约80mL)，并将混合物继续搅拌30分钟。 然后将混合物转移至分液漏斗中，将各层分离。将水层用乙酸乙酯萃取 (3×80mL)。将合并的层用冷水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。经干燥 (MgSO4)、过滤和浓缩后，将残余物通过快速柱层析在硅胶上纯化(己烷 /EtOAc＝3∶1至2∶1)以得到硝基位置异构体的混合物(约15g)，然后将其 从MTBE(叔丁基甲基醚，180mL)中重结晶而纯化，得到7.3g的2-硝基-8，9- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-7(6H)-酮(40％收率)，其为黄色固体：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ：8.10-8.06(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，3.04-3.00(m，4H)，2.67-2.65(m， 4H)；LC-MS：206(M+H)+。
合成制备例3
1-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的合成
式(Cc)所示的化合物
将吡咯烷(0.85g，12mmol)和2-硝基-7-氧-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯 (2.05g，10mmol)在1，2-二氯乙烷(35mL)中混合，然后用NaBH(OAc)3(3.18g， 15mmol)和AcOH(0.60g，10mmol)处理。将混合物在室温下于N2气氛中搅拌 过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，并将产物用EtOAc萃取(3×30mL)。 合并有机层，并用NaSO4干燥。蒸出溶剂并将残余物通过快速柱层析纯化， 用CH2Cl2/DMA＝1/1(DMA＝CH2Cl2/MeOH/30％NH3＝80/19/1)洗脱，得到 1-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷，为黄色油状物(2.2g，85 ％)；MS(m/e)：261(M+H+)。
合成制备例4
1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的合成
式(Ba)所示的化合物
将1-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷(2.0g；7.69mmol) 和10％钯碳(0.2g，约50％水)在甲醇(150mL)中的混合物在氢气(40psi)下振 荡1h。此后，将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩，以得到1-(2- 氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷，其为油状物(定量收率)； MS(m/e)：231(M+H+)。
合成制备例5
苯基N’-氰基-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)碳 亚胺酰胺酯(phenyl N’-cyano-N-(7-(pyrrolidin-1-yl)-6，7，8，9-tetrahyrdo-5H- benzo[7]annulene-2-yl)carbamimidate的合成
式(C-1)所示的化合物
1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷(1.7g；7.39mmol)和 二苯基氰基碳亚胺酯(1.76g，7.39mmol)的混合物在20mL异丙醇中的混合物 在室温下搅拌过夜。将固体过滤，用异丙醇和乙醚洗涤并干燥以得到苯基N’- 氰基-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)碳亚胺酰胺酯， 其为白色固体(2.2g，80％)。MS(m/e)：375(M+H+)。
合成制备例6
分离苯基(S)-N’-氰基-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯 -2-基)碳亚胺酰胺酯和苯基(R)-N’-氰基-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H- 苯并[7]轮烯-2-基)碳亚胺酰胺酯
式(C-1)所示化合物的对映异构体
在手性柱层析流动相乙醇/MeOH/三乙胺＝1/1/0.2％上洗脱苯基N’-氰基 -N-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)碳亚胺酰胺酯(0.43g， 外消旋的)以得到苯基(S)-N’-氰基-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7] 轮烯-2-基)碳亚胺酰胺酯和苯基(R)-N’-氰基-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢 -5H-苯并[7]轮烯-2-基)碳亚胺酰胺酯：手性柱：Chiralcel OJ， 21.2×250mm.10μM；填充材料：涂覆在10μm硅胶基质上的纤维素四-(4-甲 基苯甲酸盐)。流速9.9mL/min，样品溶解性：在甲醇中30mg/mL。分别得到 分离的170mg和190mg的单一对映异构体。此时未确定每一对映异构体的 绝对构型。
合成制备例7
2-(5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)乙酸乙酯的合成
式(Db)所示的化合物
向1-苯并环庚酮(5.0g，31.2mmol，Aldrich)在干燥四氢呋喃(THF)(20mL) 中的混合物中加入六甲基磷酰胺(6.5mL，37.5mmol)(99％，Aldrich)。将得到 的混合物在室温下搅拌10分钟，然后用冰水浴冷却至0℃，在30分钟内滴 加双(三甲基硅烷基)-氨基锂在THF(32.7mL，32.7mmol)中的1.0M溶液。加 完后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入溴乙酸乙酯(8.7mL， 78.1mmol)。继续搅拌10分钟后，将反应混合物升温至室温并搅拌2h。蒸出 溶剂，将残余物用乙酸乙酯(EtOAc)(300mL)稀释，并用水和盐水洗涤。经干 燥(MgSO4)、过滤和浓缩后，将残余物通过快速柱层析纯化用己烷-乙酸乙酯 6∶1至4∶1)洗脱，以得到6.6g的式(Db)所示的化合物，2-(5-氧代-6，7，8，9- 四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)乙酸乙酯，其为橙色油状物(84％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.69-7.21(m，4H)，4.22-4.05(m，2H)，3.40-3.30(m， 1H)，3.12-2.92(m，3H)，2.52-2.43(m，1H)，2.20-1.58(m，4H)，1.28-1.21(m， 3H)；LC-MS：纯度91.8％；MS(m/e)：247(MH+)。
合成制备例8
2-(5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)乙酸的合成
式(Dc)所示的化合物
将式(Db)所示的化合物2-(5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)乙 酸乙酯(6.6g，26.8mmol)溶解在乙醇(EtOH)(30mL)中，然后加入10％氢氧化 钾(KOH)水溶液(37.5mL，67mmol)，并将得到的混合物回流2h。冷却至室温 后，蒸发除去EtOH。将残余物用EtOAc萃取两次(15mL×2)。然后将水层转 移至烧瓶中并用冰水浴冷却，滴加浓HCl以调节pH至约2.0。然后加入 EtOAc(60mL)，分开各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水 洗涤。经干燥(MgSO4)、过滤和浓缩后，获得式(Dc)所示的化合物2-(5-氧代 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)乙酸，其为橙色油状物(5.7g，97％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.71-7.68(m，1H)，7.41-7.20(m，3H)，3.37-3.31(m， 1H)，3.12-2.91(m，3H)，2.57-2.49(m，1H)，2.15-1.90(m，2H)，1.75-1.62(m， 2H)；LC-MS：纯度：100％；MS(m/e)：219(MH+)。
合成制备例9
4a，5，6，7-四氢-2H-苯并[6，7]环庚三烯并[c]哒嗪-3(4H)-酮的合成
式(Dd)所示的化合物
A.将式(Dc)所示的化合物2-(5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基) 乙酸(5.7g，26.1mmol)和水合肼(1.6mL，32.7mmol)在20mL乙醇中的混合物 回流2h，冷却并过滤(用少量EtOH洗涤)，以得到式(Dd)所示的化合物 4a，5，6，7-四氢-2H-苯并[6，7]环庚三烯并[c]哒嗪-3(4H)-酮，其为白色固体(4.7g， 84％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.61(bs，1H)，7.53-7.14(m，4H)， 2.98-2.75(m，3H)，2.58(dd，J＝15.3，16.8Hz，1H)，2.31(dd，J＝12.0，16.8Hz， 1H)，1.96-1.59(m，4H)；LC-MS：纯度：100％；MS(m/e)：215(MH+)。
B.或者，将苯并环庚酮(10.6g，66.2mmol)、一水合乙醛酸(6.08g， 66.2mmol)、氢氧化钠(10.6g，265mmol)、乙醇(40mL)和水(100mL)的混合物 在室温下搅拌过夜，然后加热回流1h。将混合物冷却，然后用水稀释并用二 氯甲烷萃取两次(随后丢弃)。然后将水层用10％盐酸水溶液酸化。加入冰用 于冷却。然后将混合物过滤以得到淡黄色固体，10.5g(空气干燥后)。然后将 粗固体在100℃下与乙酸(60mL)、水(30mL)和锌粉(6g)的混合物加热1h。将 反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯 化钠溶液洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗残余物与乙醇 (25mL)和一水合肼(10mL)加热回流3h。真空除去溶剂并将残余物从苯/乙醇 (1/1)中结晶，得到4a，5，6，7-四氢-2H-苯并[6，7]环庚三烯并[c]哒嗪-3(4H)- 酮，其为白色固体，2.31g；1H NMR(CDCl3，300MHz)8.66(s，1H)，7.52(d， 1H)，7.24-7.50(m，2H)，7.16(d，2H)，2.75-3.00(m，3H)，2.56(dd，1H)， 2.31(dd，1H)，1.60-1.90(m，4H)ppm；MS(ES)215(M+H)。该操作是按照V. Peesapati和S.C.Venkata，Indian J.Chem.，41B，839(2002)中所报道的。
合成制备例10
6，7-二氢-2H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3(5H)-酮的合成
式(De)所示的化合物
A.将式(Dd)所示的化合物4a，5，6，7-四氢-2H-苯并[6，7]环庚三烯并[c]哒嗪 -3(4H)-酮(4.7g，22mmol)和无水氯化铜(II)(6g，44mmol)的混合物在乙腈 (45mL)中回流2小时。冷却至室温后，将混合物倾入冰水(200g)中，并将获 得的固体用10％HCl溶液洗涤两次(约20mL×2)以及用冷水洗涤两次(约 20mL×2)。冻干后，获得式(De)所示的化合物6，7-二氢-2H-苯并[6，7]环庚三烯 并[1，2-c]哒嗪-3(5H)-酮(4.2g，90％)，其为白色固体，1H NMR(300MHz， CDCl3)δ：10.80(bs，1H)，7.53-7.21(m，4H)，6.77(s，1H)，2.66(t，J＝6.9Hz， 2H)，2.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.14(quant，J＝6.9Hz，2H)；LC-MS：纯度： 100％；MS(m/e)：213(MH+)。
B.或者，将4a，5，6，7-四氢-2H-苯并[6，7]环庚三烯并[c]哒嗪-3(4H)-酮 (2.31g，10.74mmol)、间硝基苯磺酸钠(2.48g，11mmol)、氢氧化钠(1.86g， 46.5mmol)的水溶液(80mL)加热回流1.5h。将溶液冷却至室温，然后用浓盐 酸酸化。过滤出沉淀的固体，用水洗涤，并从乙醇中结晶，得到6，7-二氢-2H- 苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3(5H)-酮，其为黄褐色晶体，1.46g；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)13.04(s，1H)，7.25-7.45(m，4H)，6.78(s，1H)， 2.49(m，2H)，2.35(m，2H)，2.04(m，2H)ppm；MS(ES)213(M+H)。
合成制备例11
3-氯-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪的合成
式(Df)所示的化合物
A.将式(De)所示的化合物6，7-二氢-2H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪 -3(5H)-酮(4.0g，19.3mmol)和POCl3(20mL)的混合物回流2h。冷却至室温后， 蒸出易挥发物。将残余物倾入冰水和碳酸氢钠的混合物中，加入CH2Cl2(200 mL)以溶解固体。将各层分开，并将水层用CH2Cl2再萃取一次。将合并的有 机层用盐水洗涤。经干燥(MgSO4)、过滤和浓缩后，获得式(Df)所示的化合 物3-氯-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪，其为黄色固体(4.3g， 99％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.82(m，1H)，7.45-7.24(m，4H)， 2.59-2.51(m，4H)，2.27(quant，J＝6.9Hz，2H)；LC-MS：纯度：100％；MS(m/e)： 231(MH+)。
B.或者，将6，7-二氢-2H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3(5H)-酮与20 mL磷(III)酰氯在100℃下加热4.75h。真空除去溶剂。将残余物用冰和饱和 碳酸氢钠溶液处理。过滤出形成的固体，用水充分洗涤并风干以得到相应的 3-氯-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪(1.6g)；1H NMR(CDCl3，300 MHz)7.82(m，1H)，7.44(m，2H)，7.39(s，1H)，7.27(m，1H)，2.55(m，4H)， 2.32(m，2H)ppm；MS(ES)231/233(M+H)。
合成制备例12
3-肼基-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪的合成
式(D-1)所示的化合物
A.将式(Df)所示的化合物3-氯-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c] 哒嗪(4.3g，18.6mmol)和无水肼(11.7mL，370mmol)在45mL乙醇中的混合物 回流16h。冷却至室温后，加入5mL水，然后蒸出易挥发物。向固体残余物 中加入冷水(约80mL)。超声处理10分钟后，通过过滤收集得到的固体，并 用冷水洗涤三次。冻干后，获得式(D-1)所示的化合物3-肼基-6，7-二氢-5H- 苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪(4.14g，98％)，其为轻微黄色的固体，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.59(m，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.04(s，1H)， 2.54(t，J＝6.9Hz，2H)，2.47(t，J＝6.9Hz，2H)，2.18(quant，J＝6.9Hz，2H)； LC-MS：纯度：100％；MS(m/e)：227(MH+)。
B.或者，将3-氯-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪(1.6g)与无 水肼(4mL)在乙醇(50mL)中在100℃下加热4.75h。真空除去溶剂。将残余物 在氯仿和1M饱和碳酸钾水溶液之间分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并真 空浓缩，以得到3-肼基-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪，其为 棕色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)7.74(m，1H)，7.30(m，2H)，7.17(m， 1H)，6.92(s，1H)，2.49(m，2H)，2.39(m，2H)，2.12(m，2H)ppm； MS(ES)227(M+H)。
合成制备例13
苯基N’-氰基-N-(7-(叔丁氧基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)碳亚胺酰胺酯(Cb-5)的合成
磨细的2-硝基-8，9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-7(6H)-酮(8.00g，39.0mmol)和 L-丙氨酸(34.7g，390mmol)加入到反应缓冲液(1000mL，Codexis/BioCatalytics) 中。大力搅拌混合物约20分钟使得能够形成均匀的悬浮液(颜色为亮黄色)。 加入丙酮酸还原酶混合物(40.0g，PRM-102，Codexis/BioCatalytics)和转氨酶 (0.85g，～10.6wt％，ATA-103)。反应混合物的pH约为7。继续低速搅拌，每 天检测一次pH值，如果有必要使用1M的NaOH调节pH值到7.0-7.5。在 反应过程中，混合物的颜色变为了橙黄色。6天之后，HPLC分析显示转化 率为99％。通过加入饱和NaHCO3溶液(200mL)和CHCl3(600mL)使反应逐步 发展。大力搅拌混合物以确保产物完全转移到有机相中。搅拌过夜之后形成 两层，其中有机层中包含大量类似于凝胶的固体。分离有机层并使用大规模 的玻璃料过滤器板(中型)过滤以去除类似于凝胶的固体。水相使用DCM 提取三次。合并有机层，并通过MgSO4过滤，蒸发溶剂之后就能获得所期 望的胺：(7S)-2-硝基-7-氨基-7，8，9-三氢-5H-苯并[7]轮烯(7.27g，91％，深红色 的油)。
单一对映异构体随后进行BOC保护，硝基基团通过H2/Pd处理进行还 原，主要的苯胺使用二苯基氰基碳亚胺酰胺酯(略微过量)处理，在20ml 异丙醇中室温下搅拌过夜。过滤固体，使用异丙醇和乙醚洗涤，干燥即可得 到高收率(从通过氨基转移的单一对映异构体开始)的白色固体(7S)-N’-氰 基-N-(7-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)碳亚胺酰胺酯。
制备实施例1
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(叔丁氧 基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺的合 成
苯基N’-氰基-N-(7-(叔丁氧基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)碳亚胺酰胺酯(2.00g，4.75mmol)和3-肼-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并 [1，2-c]哒嗪(1.08g，4.75mmol)在干燥甲苯(40ml)中混合。悬浮液加热到90℃ 并搅拌24h。澄清溶液冷却到室温然后通过旋转蒸发仪蒸发掉甲苯。粗产品 使用HPLC和TLC进行检测。使用CHCl3和5％NH3(2M甲醇溶液)在硅胶上 进行柱层析得到一些纯净的产物部分，得到367mg(14％)的目标产物，1-(6，7- 二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。不纯的部分使 用反相HPLC进一步纯化得到另外515mg(产率20％)目标产物，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.04(s，1H，NH)，7.92(s，1H)，7.86(s，2H)， 7.69(m，1H)，7.43(m，3H)，7.34(m，1H)，7.23(m，1H)，6.96(d，1H)，6.83(d， 1H)，3.49(m，1H)，2.72-2.39(m，8H)，2.22(m，2H)，2.07(s，1H)，1.92(m， 2H)，1.38(s，9H)，1.17(m，2H)ppm；三氟乙酸盐MS(ES)553.24(M+H)， 551.42(M-H)。
合成实施例2
本发明的下列化合物通过类似于本发明中所描述的方法来制备：
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(乙酰氨 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.07(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90-7.65(m，3H)， 7.47-7.31(m，3H)，7.24(s，1H)，7.00(d，1H)，3.89-3.80(m，1H)，2.71-2.50(m， 8H)，2.30-2.19(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.80(s，3H)，1.37-1.19(m，2H)ppm； MS(ES)495.21(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(甲氧 基羰基)吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺，1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.90-8.78(m，1H)，8.48(bs，2H)，7.93(s， 1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，7.05-7.00(m， 1H)，3.82(s，3H)，3.80-3.64(m，2H)，2.94-2.81(m，3H)，2.79-2.71(m，4H)， 2.70-2.67(m，3H)，2.38-2.43(m，4H)，2.38-2.29(m，3H)，1.80-1.60(m，2H)ppm； MS(ES)565.29(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4，4-二氟哌 啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.60(s，1H)，9.11(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(s， 1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.08(d，1H)， 3.67(t，1H)，3.52(d，2H)，3.18(bs，2H)，2.84-2.52(m，6H)，2.37-2.22(m， 8H)，1.58-1.41(m，3H)ppm；MS(ES)557.23(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((甲氧基羰 基甲基)(甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.62(s，1H)，9.11(s，1H)，7.92(s，1H)， 7.81(s，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.04(d， 1H)，4.37(d，1H)，4.11(d，1H)，3.78(s，2H)，3.59(t，1H)，2.81-2.74(m， 4H)，2.65-2.57(m，7H)，2.31-2.21(m，3H)，1.59-1.40(m，2H)ppm； MS(ES)539.21(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(羧基) 吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.55(s，1H)，9.18(s，1H)，7.94(s，1H)， 7.72-7.68(m，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.05(d，1H)， 5.05-4.70(bs，3H)，4.55(q，1H)，3.64(t，1H)，3.52-3.48(m，1H)，3.31-3.25(m， 1H)，2.80-2.70(m，3H)，2.62-2.52(m，3H)，2.39-2.20(m，5H)，2.09-1.78(m， 4H)，1.49-1.38(m，3H)ppm；MS(ES)551.27(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰 基)哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.11(s，1H)，8.97-8.90(m，1H)，7.94(s，1H)， 7.85(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，7.05(d， 1H)，4.09(q，2H)，3.55(t，1H)，3.38(d，1H)，3.10(q，1H)，2.85-2.57(m， 5H)，2.52-2.42(m，6H)，2.29-2.18(m，3H)，2.06(d，2H)，1.77-1.70(m，2H)， 1.54-1.36(m，3H)，1.29(t，3H)ppm；MS(ES)593.28(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基)哌 啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.90(bs，1H)，9.10(s，1H)，7.96(s，2H)， 7.74-7.69(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.05(d，1H)， 4.40-3.83(m，5H)，3.53-3.44(m，1H)，3.36(d，1H)，3.12-2.98(m，1H)， 2.83-2.71(m，2H)，2.62-2.59(m，1H)，2.57-2.43(m，7H)，2.41-2.36(m，1H)， 2.29-2.20(m，1H)，2.02-1.91(m，2H)，1.50-1.38(m，1H)ppm； MS(ES)565.26(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((羧基甲 基)(甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.42(s，1H)，9.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(s， 1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.05(d，1H)， 4.10(bs，3H)，3.57(t，1H)，2.78(s，3H)，2.68-2.45(m，9H)，2.3.4-2.22(m， 3H)，1.55-1.39(m，2H)ppm；MS(ES)525.22(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰 基甲基)哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-yl)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.21(s，1H)，9.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(s， 1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.38-7.32(m，2H)，7.06(d，1H)， 4.11(q，2H)，3.54-3.29(m，5H)，3.13-2.97(m，4H)，2.80-2.70(m，8H)，2.60(t， 2H)，2.37-2.22(m，4H)，1.53-1.39(m，2H)，1.26(t，3H)ppm； MS(ES)608.31(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(4-(羧基甲基) 哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)580.25(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(吡咯烷-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)507.24(M+H)，505.33(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-(7-(吡咯烷-1- 基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)507.25(M+H)，505.28(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N5-((7S)-7-(叔丁氧 基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)553.31(M+H)，551.47(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，叶酸盐1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.11(s，1H，NH)，7.93(s，1H)，7.65(m，3H)， 7.72(d，1H)，7.47(m，2H)，7.38(s，1H)，7.27(s，1H)，7.03(d，1H)，3.32(s， 1H)，2.71(m，4H)，2.65-2.45(m，4H)，2.21(m，4H)，1.29(m，2H)ppm； MS(ES)553.65(M+H)，551.37(M-H)；游离碱MS(ES)453.65(M+H)， 451.39(M-H)；三氟乙酸盐MS(ES)453.14(M+H)，451.23(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7s)-7-(二(环丙 基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.12(s，1H，NH)，7.95(s，1H)，7.82(s，2H，NH2)， 7.71(m，1H)，7.45(m，3H)，7.31(m，2H)，7.05(d，2H)，3.75(t，1H)，2.96(m， 4H)，2.73(m，4H)，2.65-2.42(m，4H)，2.23(m，4H)，1.31(m，2H)，1.08(s br，2H)，0.61(d，4H)，0.29(d，4H)ppm；MS(ES)561.30(M+H)，559.42(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-甲基 丙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.13(s，1H)，8.25(s br，2H)，7.81-8.00(m，3H)， 7.66-7.76(m，1H)，7.41-7.53(m，3H)，7.27-7.39(m，2H)，6.97-7.11(m，1H)， 3.19-3.47(m，1H)，2.66-2.86(m，6H)，2.43-2.65(m，7H)，2.14-2.37(m，4H)， 1.82-1.99(m，1H)，1.20-1.47(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)ppm； MS(ES)509.23(M+H)，507.36(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((丙基) 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.06-9.18(m，1H)，8.19-8.40(m，2H)，7.76-7.99(m， 3H)，7.23-7.54(m，5H)，7.03(d，1H)，3.20-3.44(m，1H)，2.83-3.00(m，2H)， 2.66-2.82(m，4H)，2.51-2.66(m，4H)，2.11-2.34(m，4H)，1.46-1.73(m，2H)， 1.19-1.44(m，2H)，0.91(s，3H)ppm；MS(ES)495.24(M+H)，493.38(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二丙基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.12(s，1H)，8.67-8.85(m，1H)，7.77-8.02(m， 3H)，7.65-7.76(m，1H)，7.25-7.56(m，5H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，3.47-3.70(m， 1H)，2.99-3.18(m，2H)，2.83-2.98(m，2H)，2.66-2.83(m，4H)，2.50-2.66(m， 5H)，2.10-2.34(m，4H)，1.34-1.78(m，6H)，0.88(t，J＝7.2Hz，5H)ppm； MS(ES)537.30(M+H)，535.49(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二乙基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.10(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(s br，2H)， 7.67-7.75(m，1H)，7.41-7.53(m，3H)，7.29-7.41(m，2H)，7.05(d，1H)， 3.52-3.68(m，2H)，2.93-3.27(m，4H)，2.66-2.85(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)， 2.11-2.31(m，5H)，1.33-1.60(m，2H)，1.09-1.29(m，7H)ppm； MS(ES)509.23(M+H)，507.35(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)535.30(M+H)，533.46(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环戊基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)521.28(M+H)，519.28(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((1-环戊 基乙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)563.30(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丙基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.09(s，1H)，8.32(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84(s， 2H)，7.63-7.77(m，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.36(s br，1H)，7.28(s，1H)， 7.01(d，1H)，3.16-3.35(m，2H)，3.10-3.16(m，1H)，2.65-2.80(m，4H)， 2.56-2.65(m，2H)，2.07-2.33(m，5H)，1.19-1.40(m，2H)，1.16(d，J＝6.3Hz， 6H)ppm；MS(ES)495.26(M+H)，493.37(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3，3-二 甲基丁-2-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺，MS(ES)536.18(M)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环己 基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)549.28(M+H)，547.29(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环 己基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)645.43(M+H)，643.51(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((5-氯噻 吩-2-基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二 胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.12(s，1H)，8.86(s br，2H)，7.66-7.99(m， 3H)，7.26-7.53(m，4H)，7.17(d，2H)，7.04(d，1H)，4.43(s br，2H)，3.21-3.36(m， 2H)，2.65-2.86(m，7H)，2.13-2.39(m，4H)，1.17-1.50(m，2H)ppm； MS(ES)583.15(M+H)，581.28(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2-羧基 苯基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)587.26(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3-溴苯 基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.67-7.96(m，6H)， 7.27-7.50(m，5H)，7.03(d，1H)，6.50(s，1H)，4.12(s br，1H)，3.05-3.20(m， 3H)，2.65-2.79(m，4H)，2.55-2.64(m，2H)，2.15-2.37(m，4H)，1.17-1.46(m， 3H)ppm；MS(ES)623.00(M+H)，619.06(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二甲基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.06(s，1H)，8.25(s br，2H)，7.81-8.01(m，3H)， 7.65-7.78(m，2H)，7.25-7.51(m，2H)，6.97-7.08(m，1H)，4.86-5.00(m，1H)， 3.99-4.08(m，1H)，2.66-2.85(m，2H)，2.52-2.65(m，4H)，2.15-2.36(m，5H)， 1.87-2.12(m，5H)，1.12-1.48(m，3H)ppm；MS(ES)481.10(M+H)，479.13(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环丁基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)507.15(M+H)，505.24(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-戊基 氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)523.16(M+H)，521.27(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2，2-二 甲基丙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.05(s，1H)，8.29(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(s br，2H)，7.61-7.75(m，1H)，7.32-7.49(m，3H)，7.28(s，1H)，6.99(d，1H)， 2.82-2.96(m，1H)，2.65-2.78(m，3H)，2.56-2.65(m，2H)，2.36-2.54(m，5H)， 2.17-2.33(m，2H)，1.99-2.16(m，2H)，1.15-1.42(m，2H)，0.88(s，9H)ppm； MS(ES)523.16(M+H)，521.26(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(环 戊基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)617.28(M+H)，615.31(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((环戊 基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.07(s，1H)，8.34(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84(s br，2H)，7.66-7.75(m，1H)，7.33-7.53(m，3H)，7.28(s，1H)，7.00(d，1H)， 2.87-3.13(m，1H)，2.40-2.84(m，10H)，1.92-2.33(m，5H)，1.63-1.80(m，2H)， 1.39-1.63(m，4H)，1.05-1.38(m，4H)ppm；MS(ES)535.18(M+H)，533.16(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(二 环[2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4- 三唑-3，5-二胺，MS(ES)665.26(M+H)，663.40(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((二环 [2.2.1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.03(s，1H)，8.32(s，1H)，7.92(s， 1H)，7.83(s br，2H)，7.63-7.75(m，1H)，7.32-7.55(m，3H)，7.27(s，1H)， 6.99(d，1H)，6.08-6.21(m，1H)，5.89-6.01(m，1H)，2.83-3.03(m，2H)， 2.65-2.82(m，4H)，2.54-2.65(m，4H)，2.29-2.44(m，4H)，1.93-2.33(m，6H)， 1.81(t，1H)，1.14-1.37(m，4H)，0.39-0.60(m，1H)ppm；MS(ES)559.17(M+H)， 557.39(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-甲基 丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.08(s，1H)，8.34(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(s br，2H)，7.67-7.74(m，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.33-7.39(m，1H)，7.29(s br， 1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，3.08(s br，1H)，2.52-2.87(m，10H)，2.07-2.33(m， 4H)，1.52-1.68(m，1H)，1.35-1.48(m，2H)，1.17-1.34(m，2H)，0.87(d，J＝ 6.3Hz，6H)ppm；MS(ES)523.20(M+H)，521.27(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲 基丁基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83(s br，2H)， 7.67-7.74(m，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.33-7.39(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)， 6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，2.52-2.75(m，9H)，2.16-2.38(m，7H)，1.86-2.04(m， 2H)，1.49-1.62(m，2H)，1.11-1.28(m，5H)，0.83(d，J＝6.6Hz，12H)ppm； MS(ES)593.28(M+H)，591.33(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-乙基 丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1H NMR(DMSO-d6)d：9.04(s，1H)，8.28(s，1H)， 7.93(s，1H)，7.84(s br，2H)，7.66-7.75(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.32-7.40(m， 1H)，7.29(s，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，2.96-3.11(m，1H)，2.44-2.82(m， 13H)，2.06-2.30(m，4H)，1.17-1.51(m，6H)，0.82(t，J＝7.3Hz，6H)ppm； MS(ES)537.20(M+H)，535.27(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁-2-烯 基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)507.16(M+H)，505.11(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(丁基 (丁-2-烯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺， MS(ES)562.16(M)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N5-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，MS(ES)554.10(M+H)，552.22(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟 -4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.23(s，1H)，8.54-8.69(m，1H)，8.10(d，1H)， 7.98(s，1H)，7.87(s br，2H)，7.31-7.56(m，3H)，6.97(t，1H)，3.38-3.43(m， 3H)，2.53-2.80(m，6H)，2.18-2.41(m，5H)，1.97-2.15(m，2H)，1.84-1.97(m， 3H)，1.42-1.76(m，4H)ppm；MS(ES)541.63(M+H)，539.45(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7- 氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.04(s，1H)，8.59(d，1H)，8.21(s，1H)，8.06(d， 1H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62-7.43(m，2H)，7.26(s，1H)，6.95(d， 1H)2.92(m，1H)，2.68-2.42(m，4H)，2.44(s，2H)，2.29(m，2H)，2.05(m， 2H)，1.29(m，2H)，1.01(m，4H)ppm；MS(ES)454.37(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二甲基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.03(s，1H)，8.53(d，1H)，8.25(s， 1H)，8.11(d，1H)，7.95(s，1H)，7.88(s，1H)，7.51-7.39(m，2H)，7.26(s， 1H)，7.08(d，1H)，2.92(m，1H)，2.72-2.48(m，8H)，2.40(s，2H)，2.31(m， 2H)，2.02(m，2H)，1.25(m，2H)，1.06(m，4H)ppm；MS(ES)482.08(M+H)， 480.23(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.05(s，1H)，8.58(d，1H)，8.22(s， 1H)，8.09(d，1H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，7.56-7.38(m，2H)，7.28(s， 1H)，7.03(d，1H)，2.98(m，1H)，2.79-2.52(m，12H)，2.49(s，2H)，2.33(m， 2H)，2.04(m，2H)，1.27(m，2H)，1.03(m，4H)ppm；MS(ES)510.57(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二丙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.04(s，1H)，8.58(d，1H)，8.18(s， 1H)，8.08(d，1H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.28(s， 1H)，6.99(d，1H)，2.86-2.56(m，10H)，2.41-2.24(m，6H)，1.99(m，2H)， 1.50-1.09(m，5H)，0.82(t，6H)ppm；MS(ES)538.15(M+H)，536.25(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二(环丙基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.05(s，1H)，8.60(d， 1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，1H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，7.55-7.39(m， 2H)，7.26(s，1H)，7.00(d，1H)，3.10(t，2H)，2.77-2.54(m，8H)，2.45-2.22(m， 6H)，2.01(m，4H)，1.30-1.09(m，2H)，0.84(m，2H)，0.43(d，3H)，0.10(d， 2H)ppm；MS(ES)562.16(M+H)，560.39(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(二(3-甲基丁基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.04(s，1H)，8.59(d， 1H)，8.21(s，1H)，8.06(d，1H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62-7.43(m， 2H)，7.26(s，1H)，6.95(d，1H)，2.83-2.59(m，6H)，2.51-2.31(m，6H)，2.01(m， 2H)，1.66-1.38(m，5H)，1.24(m，6H)，0.88(d，6H)，0.83(d，6H)ppm； MS(ES)594.21(M+H)；592.25(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.04(s，1H)，8.59(d，1H)，8.29(s， 1H)，8.10(d，1H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，7.55-7.39(m，2H)，7.24(s， 1H)，6.99(d，1H)，2.93-2.53(m，8H)，2.31(m，4H)，2.11(m，2H)，1.96(m， 2H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)，1.32-1.10(m，2H)ppm；MS(ES)508.05(M+H)， 506.13(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.06(s，1H)，8.60(d，1H)，8.31(s， 1H)，8.10(d，1H)，7.95(s，1H)，7.85(s，1H)，7.54-7.39(m，2H)，7.27(s， 1H)，6.97(d，1H)，2.89-2.58(m，8H)，2.52(m，2H)，2.36(m，2H)，2.09(m， 2H)，1.87(m，2H)，1.70(m，2H)，1.56(m，2H)，1.36-1.01(m，6H)ppm； MS(ES)536.12(M+H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-((甲基乙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4- 三唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.04(s，1H)，8.57(d，1H)，8.32(s， 1H)，8.09(d，1H)，7.94(s，1H)，7.84(s，1H)，7.57-7.38(m，2H)，7.22(s， 1H)，6.96(d，1H)，3.18-3.32(m，2H)，3.16-3.12(m，1H)，2.80-2.64(m，4H)， 2.66-2.56(m，2H)，2.35-2.07(m，5H)，1.41-1.08(m，2H)，1.15(d，J＝6.3Hz， 6H)ppm；MS(ES)496.09(M+H)，494.12(M-H)；
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.05(s，1H)，8.61(d，1H)，8.21(s， 1H)，8.11(d，1H)，7.96(s，1H)，7.84(s，1H)，7.57-7.39(m，2H)，7.29(s， 1H)，6.96(d，1H)，3.36(m，2H)2.81-2.52(m，8H)，2.45-2.21(m，6H)，2.01(m， 2H)，1.87-1.44(m，4H)，1.29(m，2H)ppm；MS(ES)522.12(M+H)，520.31(M-H)； 以及
1-(6，7-二氢-5H-吡啶并[2’，3’:6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7S)-7-(2-丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.06(s，1H)，8.60(d，1H)，8.27(s， 1H)，8.07(d，1H)，7.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.59-7.43(m，2H)，7.20(s， 1H)，7.01(d，1H)，3.28(m，2H)，2.95-2.63(m，8H)，2.19(m，5H)，1.75(m， 2H)，1.41-1.11(m，2H)，0.95(t，3H)ppm；MS(ES)510.09(M+H)，508.38(M-H)。
生物学实施例
以下的生物学实施例是举例性而非限定性的说明。上文发明内容所述的 式(I)所示的化合物1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3- 基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑 -3，5-二胺，在接下来的实施例以及附图1-8中被指定为“化合物A”或“化 合物A(Cpd A)”或“化合物A(Cmpd A)”，检测了其单独或与其它化疗 剂一起预防、治疗或应对转移癌的能力。
生物学实施例1
化合物A在预防乳腺组织中的原发肿瘤向肺和肝转移的疗效
使用Current Protocols in Immunology(2000)，20.2.1-20.2.16所记载的小 鼠4T1乳腺肿瘤模型，检测化合物A在BALB/c小鼠中预防、治疗或应对转 移癌的能力。
剂型
介质：0.5％HPMC(羟丙基甲基纤维素)/0.1％Tween(吐温)。
化合物A：在介质中预制成25mg/kg，40mg/kg和75mg/kg的溶液制 剂，用于口服给药。
顺铂(参考对照)：使用无菌生理盐水稀释成1.2mg/kg，2.4mg/kg和 75mg/kg，用于静脉给药。
择泰：使用无菌生理盐水稀释为皮下给药的临床制剂。
方案
88只BALB/c小鼠在第三乳腺脂肪垫原位接种5×105个4T1肿瘤细胞 (ATCC)。在研究的第0天(接种后2天)，80只小鼠被随机分为8组(每 组10只)。从第0天开始给药并持续21天(3周)。化合物A每天给药两次， 顺铂每周给药一次，择泰每周给药三次。从肿瘤可触知(约3×3mm)开始， 肿瘤的测量每周进行三次。每周进行三次体重测量，测量在每天的同一时间 进行。所有的小鼠在给药之前都测量肿瘤和体重。
在治疗的第21天，小鼠被处死并暴露其肺部，计算表面肺转移的数量。 用卡尺测量每个转移的直径大小并分类如下：
小：小于2mm
中等：大于或等于2mm
大：大于或等于3mm
切除所有小鼠的肺和肝并放置在PLP固定液和染色液中进行微转移定 量。
结果
图1显示的是化合物A对宏观肺转移总数影响的检测结果。
图2显示的是化合物A对中等肺转移数量的影响的检测结果。45mg/kg 的化合物A和介质作用的差别是很明显的(p＜0.05，Mann-Whitney检验)。 4mg/kg的顺铂和介质作用的差别是很明显的(p＜0.001，Mann-Whitney检 验)。
图3显示的是化合物A对大的肺转移数量的影响的检测结果。25mg/kg 的化合物A和介质作用的差别是很明显的(p＜0.05，Mann-Whitney检验)。 1.2mg/kg和2.4mg/kg的顺铂和介质作用的差别是很明显的(p＜0.05， Mann-Whitney检验)。
图4显示的是化合物A对肝微转移的发生率的影响的检测结果。25 mg/kg，45mg/kg和75mg/kg的化合物A和介质作用的差别是很明显的(p＜ 0.05，Mann-Whitney检验)。2.4mg/kg和4mg/kg的顺铂和1.2mg/kg的顺铂 作用的差别是很明显的(p＜0.05，Mann-Whitney检验)。45mg/kg和75mg/kg 的化合物A和25mg/kg的化合物A作用的差别是很明显的(p＜0.05， Mann-Whitney检验)。0.1mg/kg的择泰和介质作用的差别是很明显的(p＜ 0.05，Mann-Whitney检验)。
生物学实施例2
化合物A与顺铂联用预防乳腺组织中的原发肿瘤向肺和肝转移的疗效
使用Current Protocols in Immunology(2000)，20.2.1-20.2.16所记载的小 鼠4T1乳腺肿瘤模型来检测化合物A与顺铂联用在BALB/c小鼠中预防、治 疗或应对转移癌的能力。
剂型
介质：0.5％HPMC/0.1％Tween。
化合物A：在介质中预制成7mg/kg和21mg/kg溶液制剂，用于口服给 药。
顺铂：使用无菌生理盐水稀释成1.2mg/kg(非优选的临床制剂)，用于 静脉给药。
方案
66只BALB/c小鼠在第三乳腺脂肪垫原位接种5×105个4T1肿瘤细胞 (ATCC)。在研究的第0天(接种后2天)，60只小鼠被随机分为6组(每 组10只)。从第0天开始给药并持续21天(3周)。化合物A每天给药两次， 顺铂每周给药一次，择泰每周给药三次。从肿瘤可触知(约3×3mm)开始， 肿瘤的测量每周进行三次。体重测量每周进行三次，在每天的同一时间进行。 所有的小鼠在给药之前都测量肿瘤和体重。
在治疗的第21天，小鼠被处死并暴露其肺部，计算表面肺转移的数量。 用卡尺测量每个转移的直径大小并分类如下：
小：小于2mm
中等：大于或等于2mm
大“大于或等于3mm
切除所有小鼠的肺和肝并放置在PLP固定液和染色液中进行微转移定 量。
结果
图5显示的是化合物A与顺铂的组合疗法对原发肿瘤尺寸的影响的检测 结果。
图6显示的是化合物A与顺铂的组合疗法对肝微转移发生率的影响的检 测结果。两种组合疗法(7mg/kg或21mg/kg的化合物A与1.2mg/kg的顺铂) 和单独的介质或单独的活性成分(顺铂或化合物)作用的差别是很明显的(p ＜0.05，Mann-Whitney检验)。
图7显示的是化合物A与顺铂的组合疗法在降低大的肺转移数量方面的 作用的检测结果。21mg/kg和7mg/kg的化合物A和介质作用的差别是很明 显的(p＜0.01，Mann-Whitney检验)。1.2mg/kg的顺铂和介质作用的差别是 很明显的(p＜0.001，Mann-Whitney检验)。
图8显示的是合物A与顺铂的组合疗法在降低大的肺转移发生率方面的 作用的检测结果。两种组合疗法(7mg/kg或21mg/kg的化合物A与1.2mg/kg 的顺铂)和单独的介质的作用的差别是很明显的(p＜0.05，Mann-Whitney检 验)。
本说明书中涉及的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利 申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均整体 并入本发明作为参考。
尽管已经为了有助于理解而详细描述了前述发明，很显然，在所附权利 要求书的范围内可以进行某些变化与修改。因此，所述实施方式应被视为说 明性的，而不是限制性的，并且本发明不应限于本文所给出的细节，而是可 以在所附权利要求书的范围和等同之中修改。
机译： AXL抑制剂，用于联合治疗，预防，治疗或管理转移癌
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