2-巯基-4,5-二甲基-1,3,4-噻二唑、其锂盐与二倍体及其合成方法

摘要

本发明涉及2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑(A)、其锂盐(B)与二倍体(C)及其合成方法。该结构的小分子噻二唑及其衍生物可以被用于医药、农药以及材料学领域。

说明书

技术领域

本发明涉及2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑、其锂盐与二倍体及它们的合成方法。 

背景技术

噻二唑分子中含有S，N杂环原子，其衍生物表现出一些特殊的化学性质。在润滑油中做抗氧化剂，抑制铜的腐蚀，可以赋予聚合物以挤压抗磨的性能，在电化学中制作电池的阳极，颜色试剂，含卤化合物的硫化交联可以作为含卤橡胶的硫化剂，在医药方面也具有广泛的用途。噻二唑是生产头孢唑啉、头孢卡奈、头孢西酮、唑酮头孢菌素、头孢帕罗、头孢菌素BL-S339、呋苄唑头孢菌素等医药的重要中间体。由于该类药物具有抗菌广谱、吸收好、副作用小，尤其适于口服吸收等特点，因此在临床上被广泛使用。 

噻二唑一般是由乙酸乙酯经肼化、加成、环合而制得。具体而言，将乙酸乙酯、水合肼和无水乙醇加热回流反应5h，得乙酰肼乙醇溶液，然后经冷却，加入二硫化碳，在25℃搅拌反应1h，再经冷却、静置、过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得N-乙酰肼基二硫代甲酸钾，低温干燥后，将其分次加入-5℃以下的浓酸中，在不超过5℃的温度下搅拌反应，然后将反应物冰析、过滤，滤饼用大量冰水洗去游离的酸如硫酸，再经低温真空干燥，最终 获得噻二唑。 

目前，2-位和4，5-位被取代的噻二唑化合物在医药、农药以及材料界正受到越来越多的关注，其潜在的用途也逐渐被开发。 

林可鸿等(辽宁化工，32，12，518-520，2003)，吕军文等(化学工程师，98，5，26-27)报道了2，5-二巯基未取代噻二唑的合成，并探讨了一些关于材料学方面应用。 

王艺(哈尔滨师范大学自然科学学报，15，3，78-82，1999)报道了2-巯基-5-甲基单取代噻二唑的合成方法，该噻二唑是头孢素V的关键中间体。 

2-位是巯基，4，5-位同时被取代的化合物报道非常少。Taeger  E.(Journal Fuer Praktische Chemie，18，255-262，1962)报道了2-位巯基，4-位苯基-5-位异丙基噻二唑及其合成方法。迄今，尚未有关于2-位巯基、4，5-位均为甲基的噻二唑化合物的报道。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的2-巯基-4，5-二甲基取代的噻二唑化合物及其锂盐和二倍体，其通过甲基肼、二硫化碳、强碱和乙醛为原料制备。 

本发明提供了2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑及其制备方法，本发明还提供了2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的锂盐及其制备方法，本发明还提供了2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的二倍体及其制备方法。 

根据本发明第一方面，提供式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑： 

根据本发明第二方面，提供式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的制备方法，该方法包括下列步骤： 

(1)取代反应：在有机溶剂中，使甲基肼、二硫化碳和强碱在-5℃-25℃的温度下发生取代反应，其中，甲基肼、二硫化碳与强碱的摩尔比是1∶(1-1.5)∶(1.5-2.0)，和 

(2)脱硫转位反应：在水中，步骤(1)获得的取代产物与乙醛在10℃-70℃温度下进行转位脱硫反应，然后酸化得到式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑，其中步骤(1)获得的取代产物与乙醛的摩尔比是1∶(1.5-3.0)。 

根据本发明第三方面，提供下式B所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的锂盐： 

根据本发明第四方面，提供式B所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的锂盐的制备方法，该方法包括下列步骤： 

(1)取代反应：在有机溶剂中，使甲基肼、二硫化碳和强碱在-5℃-25℃的温度下发生取代反应，其中，甲基肼、二硫化碳与强碱的摩尔比是1∶(1-1.5)∶(1.5-2.0)，和 

(2)脱硫转位反应：在水中，步骤(1)获得的取代产物与乙醛在10℃-70℃温度下进行转位脱硫反应，然后酸化 得到式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑，其中步骤(1)获得的取代产物与乙醛的摩尔比是1∶(1.5-3.0)，和 

(3)成盐反应：在氮气保护下，在有机溶剂中，在-25℃-0℃的温度下，步骤(2)获得的式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑与烷基锂反应，生成式B所示的噻二唑锂盐，其中式A所示的2-巯基-4，5-二甲基噻二唑与烷基锂的摩尔比为1∶(1.0-1.6)。 

根据本发明第五方面，提供下式C所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的二倍体： 

根据本发明第六方面，式C所示的2-巯基-4，5-二甲基噻二唑的二倍体的制备方法，该方法包括下列步骤： 

(1)取代反应：在有机溶剂中，使甲基肼、二硫化碳和强碱在-5℃-25℃的温度下发生取代反应，其中，甲基肼、二硫化碳与强碱的摩尔比是1∶(1-1.5)∶(1.5-2.0)，和 

(2)脱硫转位反应：在水中，步骤(1)获得的取代产物与乙醛在10℃-70℃温度下进行转位脱硫反应，然后酸化得到式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑，其中步骤(1)获得的取代产物与乙醛的摩尔比是1∶(1.5-3.0)，和 

(3’)缩聚反应：在有机溶剂中，在缩合试剂存在下，在-5℃-10℃温度下，步骤(2)获得的式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑经氧化缩合得式C所示的噻二唑二倍体，其中式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑与缩合试剂的摩尔比为1∶(1.2-1.5)。 

本发明提供的2-巯基-4，5-二甲基1，3，4-噻二唑、其锂盐和二倍体可以作为中间体用于生产头孢菌素和农药，尤其用于生产杀虫剂。 

噻二唑类化合物的主体环结构是该类分子具有广谱杀菌特性的决定因素，然而分子的溶解性能、分子整体电子性能以及位阻主要是通过设计主体分子上取代基的改变而得以改善。 

对于现有技术中已知的噻二唑化合物，由于主体分子上取代基是苯基或其他取代基，由于这些取代基位阻较大，因而其活性也受到很大的影响，作为杀菌剂的开发也受到很大的限制。到目前为止，尚未有关于苯基取代化合物作为杀菌剂应用的文献报道。 

近年来，一些学者在研究时发现取代基更小的甲基，其杀菌活性要比苯基高出许多。其小分子特性更容易透过植物细胞的细胞壁，从而被植物细胞所吸收。 

另外，作为头孢类药物的母核，也正在被越来越多的研究机构所关注。 

研究表明，4，5-位为二甲基的噻二唑衍生物，在杀菌方面的应用更具有前景。 

附图说明

图1示出根据本发明优选实施方式的的反应流程，其中，步骤(1)中采用的强碱为KOH， 

图2是2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑(A)的质谱图， 

图3是2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑(A)的核磁图， 

图4是2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑二倍体(C)的 核磁图； 

图4A和图4B是图4的部分放大图。 

具体实施方式

以下对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(1)中，所述强碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钾。本发明人经过大量实验发现，在有机溶剂中，所述强碱能够与甲基肼和二硫化碳起取代反应。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(1)中，所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正己烷或二氯甲烷，也可以是由这些溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂，优选单独使用的甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正己烷或二氯甲烷作为溶剂。对于有机溶剂的量并没有特别限制，只要能使得取代反应顺利进行即可，优选地，有机溶剂与甲基肼的质量比是(30-50)∶1，优选(35-45)∶1。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(1)中，可以将甲基肼滴加入CS₂碱溶液中，也可以将CS₂滴加入甲基肼碱溶液中，进行取代反应。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(1)中，甲基肼、二硫化碳与强碱的摩尔比是1∶(1-1.5)∶(1.5-2.0)，优选1∶(1-1.2)∶(1.5-1.8)，更优选1∶1∶1.5。当甲基肼、二硫化碳与强碱的用量在上述范围内时，取代反应能快速、充分地进行。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(1)中，反应进 行的温度控制在-5℃-25℃，优选-2℃-20℃，更优选0℃-15℃；反应时间为10-16h，优选11-15小时，更优选12-14小时。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(2)中，对于作为反应溶剂的水的量并没有特别限制，只要能使得脱硫转位反应顺利进行即可，优选地，所用的水与取代产物的质量比是(10-20)∶1。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(2)中，取代产物与乙醛的摩尔比为1∶(1.5-3.0)，优选为1∶(1.8-2.5)，通过将取代产物与乙醛的摩尔质量比控制在上述范围内，能够充分进行脱硫转位反应。乙醛的加入方式并没有特别限制，可以一次性加入反应体系，也可以分次加入或滴加入反应体系中。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(2)中，脱硫转位反应的温度控制在10℃-70℃，优选为15℃-60℃，更优选为20℃-50℃，脱硫转位反应时间优选为8-20h，更优选为10-18h，还更优选为12-15h。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(2)中，所述酸化试剂可以是盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等无机酸或者甲酸、乙酸等有机酸。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(3)中，所述烷基锂可以是甲基锂、乙基锂、丙基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等；可以单独使用其中的一种，也可以任意组合使用其中的两种或多种。对于所述烷基锂试剂的加入方式并没特别限制，其可以一次性滴加，也可以分次滴加入反应体系中。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(3)中，式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑与烷基锂的摩尔比为1∶(1.0-1.6)，优选1∶(1.3-1.5)，还更优选1∶1.5。当式A所示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑与烷基锂的用量在上述范围呢时，成盐反应能快速充分进行，而且反应物料不会有过多残余。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(3)中，所述有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯乙烷、乙醚或正己烷。对于所述有机溶剂的用量并没有特别限制，只要能使得成盐反应顺利进行即可，优选地所述有机溶剂与式A所示的噻二唑的质量比是(8-15)∶1，优选(9-13)∶1，更优选(10-12)∶1。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(3)中，成盐反应温度为-25℃-0℃，优选-24℃至-5℃，更优选-22℃至-10℃；成盐反应时间优选控制在1-10h，优选2-8h，更优选3-6h。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(3’)中，所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或正己烷；可以单独使用其中的一种，也可以组合使用其中的两种或多种。对于所述有机溶剂的用量并没有特别限制，只要能使得缩合反应顺利进行即可，优选地，所述有机溶剂与式A所示的噻二唑的质量比是(5-7)∶1。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(3’)中，所述缩合试剂为双氧水、过氧化叔丁醇、次氯酸、次氯酸钠、或溴酸钠等。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(3’)中，式A所 示的2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑与缩合试剂的摩尔比为1∶(1.2-1.5)，优选1∶1.2。 

在根据本发明的优选方式中，在步骤(3’)中，缩合反应的温度为-5℃-10℃，优选-3℃-8℃，更优选-1℃-6℃；缩合反应反应时间优选为10-20h，更优选12-18h，还更优选14-16h。 

以下通过实施例来进一步解释本发明，但本发明的实施方式并仅不限于这些实施例。 

实施例1 

在机械搅拌下向3L三口瓶中加入甲醇1400ml、氢氧化钾50.4g(0.9mol)、40％甲基肼溶液70.1g(甲基肼0.6mol)，在0℃下滴加二硫化碳45.68g(0.6mol)，反应12h，过滤烘干得固体57.9g。 

在机械搅拌下向3L三口瓶中加入水1100ml、上述固体57.9g(0.36mol)、40％乙醛水溶液66.075g(乙醛0.6mol)，在20℃下反应10h，后加入40％乙醛水溶液44.05g(0.4mol)反应10h，浓盐酸酸化处理得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑33.5g。其质谱图如图2中所示，其1H-NMR谱图如图3中所示。 

在氮气下，在电磁搅拌下，向500ml三口瓶中加入正己烷和乙酸乙酯(体积比1∶1)混合液107ml和上述噻二唑13.4g(0.1mol)，在-25℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.5M)100ml，搅拌10h，得产品2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑锂盐11.62g。 

在电磁搅拌下，向250ml三口瓶中加入上述噻二唑13.4g(0.1mol)、乙醇67ml，在0℃下滴加30％双氧水14.0g反应16h，得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑二倍体20.74g。其¹H-NMR谱图如图4中所示。 

实施例2 

在机械搅拌下向3L三口瓶中加入乙醇1400ml、氢氧化钾50.4g(0.9mol)、40％甲基肼溶液70.1g(甲基肼0.6mol)，在5℃下滴加二硫化碳45.68g(0.6mol)，反应12h，过滤烘干得固体58g。 

在机械搅拌下向3L三口瓶中加入水1100ml、上述固体57.9g(0.36mol)，40％乙醛溶液66.075g(乙醛0.6mol)，在30℃下反应10h，后加入40％乙醛溶液44.05g(乙醛0.4mol)反应10h，浓盐酸酸化处理得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑34g。其质谱图如图2中所示，其¹H-NMR谱图如图3中所示。 

在氮气下，在电磁搅拌下，向500ml三口瓶中加入正己烷与乙酸乙酯(体积比1∶1)混合液107ml和上述噻二唑13.4g(0.1mol)，在-20℃下滴加仲丁基锂的环己烷溶液(1.5M)100ml，搅拌10h，得产品2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑锂盐11.62g。 

在电磁搅拌下，向250ml三口瓶中加入上述噻二唑13.4g(0.1mol)、乙醇67ml，在5℃下滴加30％双氧水15.0g反应16h，得2-巯基-4，5-二甲基噻二唑二倍体20g。其 ¹H-NMR谱图如图4中所示。 

实施例3 

在机械搅拌下，向3L三口瓶中加入乙酸乙酯1000ml、氢氧化钾50.4g(0.9mol)、40％甲基肼溶液70.1g(甲基肼0.6mol)，在1℃下滴加二硫化碳45.68g(0.6mol)，反应12h，过滤烘干得固体56g。 

在机械搅拌下，向3L三口瓶中加入水1100ml、上述固体57.9g(0.36mol)，40％乙醛溶液66.075g(乙醛0.6mol)，在25℃下反应10h，后加入40％乙醛溶液44.05g(乙醛0.4mol)反应10h，浓盐酸酸化处理得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑33.5g。其质谱图如图2中所示，其¹H-NMR谱图如图3中所示。 

在氮气下，在电磁搅拌下，向500ml三口瓶中加入正己烷与乙酸乙酯(体积比1∶1)的混合液107ml和上述噻二唑13.4g(0.1mol)，在-24℃下滴加正丁基锂的甲苯溶液(1.5M)100ml，搅拌10h，得产品2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑锂盐11.6g。 

在电磁搅拌下，向250ml三口瓶中加入上述噻二唑13.4g(0.1mol)、乙醇67ml，在2℃下滴加过氧化叔丁醇13.518g(0.15mol)反应16h，得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑二倍体20.5g。其¹H-NMR谱图如图4中所示。 

实施例4 

在机械搅拌下，向3L三口瓶中加入正己烷1000ml、氢氧化钾36g(0.9mol)、40％甲基肼溶液70.1g(0.6mol)，在4℃下滴加二硫化碳45.68g(0.6mol)，反应12h，过滤烘干得固体57.9g。 

在机械搅拌下，向3L三口瓶中加入水1100ml、上述固体57.9g(0.36mol)，40％乙醛溶液66.075g(乙醛0.6mol)，在25℃下反应10h，后加入40％乙醛溶液44.052g(乙醛0.4mol)反应10h，浓盐酸酸化处理得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑33.5g。其质谱图如图2中所示，其¹H-NMR谱图如图3中所示。 

在氮气下，在电磁搅拌下，向500ml三口瓶中加入正己烷与乙酸乙酯(体积比1∶1)的混合液107ml和上述噻二唑13.4g(0.1mol)，在-23℃下滴加仲丁基锂的正己烷溶液(1.5M)100ml，搅拌10h，得产品2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑锂盐11.62g。 

在电磁搅拌下，向250ml三口瓶中加入上述噻二唑13.4g(0.1mol)、乙醇67ml，在3℃下滴加50％溴酸钠溶液46.067g反应16h，得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑二倍体20.7g。其¹H-NMR谱图如图4中所示。 

实施例5 

在机械搅拌下，向3L三口瓶中加入二氯乙烷1000ml、氢氧化钾50.4g(0.9mol)、40％甲基肼溶液70.1g(0.6mol)，在4℃下滴加二硫化碳45.68g(0.6mol)，反应12h，过滤烘干得固体55g。 

在机械搅拌下，向3L三口瓶中加入水1100ml、上述固体55g、40％乙醛溶液66.075g(乙醛0.6mol)，在28℃下反应10h，后加入40％乙醛溶液44.05g(乙醛0.4mol)反应10h，浓盐酸酸化处理得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑33.5g。其质谱图如图2中所示，其¹H-NMR谱图如 图3中所示。 

在氮气下，在电磁搅拌下，向500ml三口瓶中加入正己烷与乙酸乙酯(体积比1∶1)的混合液107ml和上述噻二唑13.4g(0.1mol)，在-25℃下滴加叔丁基锂的甲苯溶液(1.5M)100ml，搅拌10h，得产品2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑锂盐B 11.5g。 

在电磁搅拌下，向250ml三口瓶中加入上述噻二唑13.4g(0.1mol)、乙醇67ml，在2℃下滴加50％次氯酸钠溶液22.332g反应16h，得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑二倍体20.5g。其¹H-NMR谱图如图4中所示。 

实施例6 

在机械搅拌下，向3L三口瓶中加入甲醇1000ml、氢氧化钾50.4g(0.9mol)、40％甲基肼溶液70.1g(0.6mol)，在3℃下滴加二硫化碳45.68g(0.6mol)，反应12h，过滤烘干得固体55.5g。 

在机械搅拌下，向3L三口瓶中加入水1100ml、上述固体55g、40％乙醛溶液66.075g(乙醛0.6mol)，在26℃下反应10h，后加入40％乙醛溶液44.05g(乙醛0.4mol)反应10h，浓盐酸酸化处理得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑33.5g。其质谱图如图2中所示，其¹H-NMR谱图如图3中所示。 

在氮气下，在电磁搅拌下，向500ml三口瓶中加入正己烷与乙酸乙酯(体积比1∶1)的混合液107ml和上述噻二唑13.4g(0.1mol)，在-25℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.5M)100ml，搅拌10h，得产品2-巯基-4，5-二甲基 -1，3，4-噻二唑锂盐11.5g。 

在电磁搅拌下，向250ml三口瓶中加入2-巯基-4，5-二甲基噻二唑13.4g(0.1mol)、乙醇67ml，在5℃下滴加30％溴酸钠溶液11.0g反应16h，得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑二倍体C 20.5g。其¹H-NMR谱图如图4中所示。 

实验例1 

根据“含1，3，4-噻二唑基(亚砜)衍生物合成及生物活性研究”(罗小琼，2008年贵州大学硕士学位论文，21-32)的方法，使用本发明实施例1中所得2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑代替2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1，3，4-噻二唑合成目标化合物亚砜，并测量其抗菌活性，结果见下表1。 

实验例2 

以与实验例1相同的方法合成目标化合物亚砜，并测量其抗菌活性，区别仅在于使用2-巯基4-苯基-5-异丙基-1，3，4-噻二唑(Journal  Fuer Praktische  Chemie，18，255-262，1962)代替2-巯基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑，结果如下表1中所示。 

表1抑菌率 

本发明提及的所有文献都在本申请中作为参考，就如同每一篇文献被引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲述内容后，本领域的技术人员可以对本发明作各种替换、改动或修改，这些等价形式同样在本申请所附权利要求书所限定的范围内。