一种醒脑静冻干速释制剂及其制备方法与用途

摘要

本发明公开了一种用于治疗脑卒中的醒脑静冻干速释片及其制备方法以及其在脑卒中亚急性的医药用途。本发明采用超临界流体技术对人工麝香和郁金中的挥发油进行萃取，将提取的挥发油和冰片用环糊精进包合，不仅增加了药物的稳定性，而且还起到了掩味的作用，同时采用大孔吸附树脂技术对栀子中的有效组分进行了精制纯化，使有效成分的含量进一步提高。本发明将醒脑静制成冻干速释片，不仅有效成分含量高，而且起效快，服用方便，对脑卒中亚急性期有很好的治疗效果。

说明书

技术领域

本发明属中药制药领域，具体涉及一种醒脑静口服冻干速释片制剂及其制备方法。

背景技术

脑卒中，俗称中风，是由于脑部血管病变而导致的身体部分功能丧失的突发性病变，现已成为当今人类死亡率最高的疾病之一，给患者及社会带来了严重危害。

目前，临床上治疗脑卒中主要是采用多种化学药物联合治疗，虽然疗效快，但对人体有一定程度的不良反应和副作用，因此，寻找和开发安全有效的脑卒中治疗药物具有十分重要的意义。

醒脑静注射液组方源自安宫牛黄丸，主要由麝香、郁金、冰片、栀子四味中药组成，采用水蒸气蒸馏工艺以四味药中挥发性成分入药制成注射液，用于脑卒中急性期的抢救治疗，具有较好的临床效果，但其为注射剂，需由专业的医护人员来进行注射使用，不适于患者的长期用药治疗。因此，寻找一种适于中风患者口服、疗效好、起效快的中成药是人们的理想需求。

申请号为200410097167的专利公开了一种醒脑静滴丸及其制备方法，申请号为200610072942的专利公开了一种醒脑静固体分散体的制备方法，上述专利利用固体分散技术，虽提高了药物在体内的吸收利用速度，但效果仍不理想。

口腔速崩片是口腔速释固体制剂的一种，该类片剂在口腔内遇到唾液后几十秒内快速溶解，或在口腔内快速崩解，患者不需要水，即可将药物顺利服下。此种剂型适于儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人，具有服用方便、起效快、生物利用度高等特，FDA上市的口腔速崩片产品中，制剂工艺基本采用两种方法：冷冻干燥法和直接压片法。口腔崩解片是在口腔中完全崩解的口服剂型，这就要求掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，大多数药物都有令人不舒服的异味，尤其是中药。在药物制剂领域，主要是通过以下两种方法来达到药物的掩味效果，第一种是通过甜味剂或香精来获得好的口感(即矫味)，第二种则是通过对药物进行包衣或包合来达到好的效果(即掩味)。

冻干速释技术采用冷冻干燥的原理，将药物溶解后再冻干，药物放入口腔后迅速溶出并直接经舌下毛细血管直接吸收，具有药物溶出快，起效迅速，生物利用度高的特点，比注射液使用起来更方便，患者也更易于接受。

由于药物到口即溶，迅速吸收，因此，不用再担心中风患者吞咽困难、易恶心呕吐的患者难以口服用药，加上可加入矫味剂，甚至不用水，药物即可服用，从而使药物的顺应性大大提高，极大的方便了患者的使用。

发明内容

针对脑卒中口服用药，本发明人根据醒脑静组方方中药味所含化学成分理化性质与药理活性成分的不同，分别采用溶剂提取、大孔吸附树脂纯化技术，对方中药材进行了有效合理的提取、纯化。对人工麝香、郁金分别采用超临界流体技术或者水蒸气蒸馏提取技术提取挥发油；栀子药材则采用水提后上大孔吸附树脂进行纯化精制，得栀子提取物。将人工麝香和郁金二者的挥发油以及冰片采用β-环糊精包合，得环糊精包合物。栀子提取物与环糊精包合物共同组成醒脑静药物组合物。

本发明的目的在于提供一种安全有效用于脑卒中后的速效口服药物。

本发明的又一目的在于公开该药物的制备方法。

本发明的还一目的在于公开本发明的冻干速释制剂在脑卒中亚急性期(脑卒中病后2～4周)的医药用途。

本发明的醒脑静冻干速释片具体由以下述重量份的药材为原料制备而成：人工麝香7.5份、郁金30份、栀子30份、冰片1份。

本发明的药物组合物由人工麝香挥发油、郁金挥发油和冰片的β-环糊精包合物及栀子大孔吸附树脂纯化提取物组成。

本发明的冻干速释制剂用于脑卒中亚急性期(脑卒中发病后2～4周)效果显著。

本发明可通过以下技术方案来实现：

1、挥发油的提取制备

人工麝香超临界流体萃取物：取人工麝香加入到超临界流体萃取釜中，萃取压力为15～50MPa，优选30MPa，温度30℃～60℃，优选40℃，萃取2～5小时，得人工麝香挥发油。

郁金挥发油：取栀子药材颗粒，加入到超临界流体萃取釜中，萃取压力控制在15～50MPa，优选30MPa，温度30℃～60℃，优选40℃，萃取2～5小时，得郁金挥发油。

上述挥发油也可按普通的水蒸气蒸馏工艺进行提取获到。

2、β-环糊精包合

取挥发油，加入到溶有β-环糊精的饱和水溶液中，于30℃～45℃搅拌数小时，混合物于0～4℃放置24小时以上，滤过，沉淀物干燥，即得。

3、栀子大孔吸附树脂纯化提取物的制备

取栀子药材，用溶剂提取(可用水或含醇的水)2～4次，合并提取液，回收溶剂到药液与药材的重量比为1∶1，高速离心，离心液过大孔吸附树脂柱，先用1～4倍树脂柱体积的水洗脱，再用2～5倍的树脂柱体积的30％～85％浓度乙醇溶液洗脱，收集30％～85％浓度的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥，得栀子大孔吸附树脂纯化提取物。

4、冻干速释含片的制备

取上述栀子提取物以及β-环糊精包合物，用适量水溶解，再加入药剂学上可接受的辅料，搅拌均匀，溶解，加入至模具中，-30℃～-50℃温度下预冻3～5h，在真空低温-5℃～-15℃温度下升华干燥10h～25h，压膜，包装，即得。

药剂学上可接受的辅料包括冻干填充剂和矫味剂。冻干填充剂可以是甘露醇、乳糖、木糖醇、黄原胶、明胶、阿拉伯胶、果胶、瓜耳胶等中的一种或几种的混合物。矫味剂可以是蔗糖、阿斯巴甜，甜菊素、甜橙香精、薄荷香精、草莓香精中的一种或几种。

本发明可以是但不限于上述冻干填充剂与矫味剂。

具体实施例

实施例1

处方：人工麝香750g、郁金3000g、栀子3000g、冰片100g

取上述重量份的四味药材，人工麝香加入到超临界流体萃取釜中，萃取压力30MPa，温度40℃，萃取3小时，解析，得人工麝香挥发油；取郁金药材颗粒，加入到超临界流体萃取釜中，萃取压力控制在40MPa，温度35℃，萃取4小时，得郁金挥发油。

取栀子药材，用水煎煮提取3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩，使药液与药材的重量比为1∶1，高速离心，上清液上大孔吸附树脂柱，先用2倍树脂柱体积的水洗脱，再用4倍树脂柱体积的60％乙醇溶液洗脱，收集60％乙醇洗脱液，减压浓缩至干，得栀子大孔吸附树脂纯化提取物。

取人工麝香挥发油、郁金挥发油、冰片用适量乙醇溶解，加入到饱和的β-环糊精溶液中，于40℃搅拌2小时，混合物于0℃放置24小时，滤过，沉淀低温干燥后备用。

取栀子大孔吸附树脂纯化提取物和环糊精包合物，用蒸馏水溶解，再加入8％甘露醇、1％的明胶、少量阿斯巴甜和甜橙香精，搅拌使溶解，加入至模具中，-40℃温度下预冻5h，在真空低温条件下-5℃温度下升华干燥15h，压膜，包装，即得。

实施例2

处方：人工麝香1500g、郁金6000g、栀子6000g、冰片200g

取上述重量份的四味药材，人工麝香、郁金药材采用水蒸气蒸馏提取挥发油，用无水硫酸钠干燥，得人工麝香、郁金挥发油。

取人工麝香挥发油、郁金挥发油、冰片用适量乙醇溶解，加入到饱和的β-环糊精溶液中，于35℃搅拌3小时，混合物于4℃放置30小时，滤过，沉淀低温干燥，备用。

取栀子药材，用水煎煮提取2次，每次2小时，提取液合并，浓缩至药液体积与药材的重量比为1∶1，高速离心，离心上清液过大孔吸附树脂柱，先用3倍树脂柱体积的水洗脱，弃去；再用4倍树脂柱体积的70％乙醇溶液洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩，低温干燥，得栀子大孔吸附树脂纯化提取物。

取栀子大孔吸附树脂纯化提取物和环糊精包合物，用蒸馏水溶解，再加入6％的甘露醇，0.5％的明胶，甜菊糖苷和甜橙香精适量，搅拌使溶解，加入至模具中，-30℃温度下预冻5h，在真空低温-5℃温度下升华20h，压膜，包装，即得。

实施例3

处方：人工麝香750g、郁金3000g、栀子3000g、冰片100g

取上述重量份的四味药材，人工麝香加入到超临界流体萃取釜中，萃取压力30MPa，温度40℃，萃取3小时，解析，得人工麝香挥发油；取郁金药材颗粒，加入到超临界流体萃取釜中，萃取压力控制在40MPa，温度35℃，萃取4小时，得郁金挥发油。

取人工麝香挥发油、郁金挥发油和冰片用少量乙醇溶解，加入到饱和的β-环糊精溶液中，于40℃搅拌2小时，混合液0℃冷藏24小时，滤过，沉淀低温干燥，备用。

取栀子药材，用水煎煮提取3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩，使药液体积与药材的重量比为1∶1，高速离心，离心液过AB-8型大孔吸附树脂柱，先用3倍树脂柱体积的水洗脱，再用5倍树脂柱体积的70％乙醇溶液洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩，干燥，得栀子大孔吸附树脂纯化提取物。

取栀子大孔吸附树脂纯化提取物和环糊精包合物，用蒸馏水溶解，再加入10％的甘露醇，1％的明胶，阿斯巴甜和草莓香精适量，搅拌使溶解，加入至模具中，-40℃温度下预冻5h，在真空低温条件下-15℃温度下升华10h，压膜，包装，即得。