可持续释放药物的组合物及其用途

摘要

本发明涉及一种可持续释放药物的组合物及其用途，该组合物包括片芯和包衣膜两部分，其经口服可持续释放药物达18小时以上。

说明书

技术领域

本发明涉及一种可持续释放药物的组合物及其在制备治疗精神 类疾病药物中的用途，该组合物包括片芯和包衣膜两部分，其经口服 可持续释放药物达18小时以上。

背景技术

为了产生药理效应，药物必须在其体内作用部位达到适当的浓 度。药物利用度受众多因素的影响，包括给药量、从其给药部位吸收 的程度和速度、其分布、在组织内的结合或定位、其生物转化和排泄。 药物利用度的一个常用指标是给药后患者血液或血浆或其它适当的 体液或组织中达到的药物浓度。

血浆药物浓度提供很有用的信息，例如包括关于不同药物剂型和 /或不同给药途径的比较信息。此外，各种药物效应包括所需要的药 理效应即药物治疗效应及不希望有的药理效应即副作用，它们与特定 的血浆药物浓度或血浆药物浓度范围相关。

对于口服给药的药物剂型来说，吸收发生在胃肠道，受很多因素 的影响，包括局部微环境的理化性质，如表面积、血流和膜性能(这 在胃肠道的不同部位是有显著差异的)、药物本体的理化性质、药物 浓度、药物特异性转运机制的存在与否和活性等。决定口服剂型药物 的吸收速率的一个重要的因素是药物从剂型释放的速率。口服剂型药 物释放速率典型地用体外溶出度来衡量，即单位时间内药物从剂型中 释放的量。

常规口服剂型可描述为“立即释放”，因为基本上在给药后的很短 时间(即数分钟)内药物的全部剂量都从剂型中释放出来。当释放的 大量药物被吸收时，血浆药物浓度典型地迅速升至最高浓度即峰浓 度，继而因药物在组织内分布、结合即定位、生物转化和/或排泄而 降低。不同药物该降低的时间是不同的，且取决于很多因素，但该时 间将是特定药物的特性。一般来说，在血浆药物浓度升高、达峰值和 降低的某些时段，药物提供其治疗效应，即血浆药物浓度达到或超过 有效浓度。此外，在此时段的某些时间点，即当血浆药物浓度降低至 低于有效浓度的水平时，治疗效应消失。此外，经常在达到峰浓度的 前后的时间段即血浆药物浓度在最高范围内时，不希望有的副作用可 变得明显起来。

鉴于上述情况，可以认识到，在血浆药物浓度处于有效血浆药物 浓度范围内的期间，出现持续的药物疗效。但是，由于血浆药物浓度 随时间而降低，因此必须按适当的间隔给予多剂立即释放的药物剂型 以确保血浆药物浓度保持在有效浓度范围内或再升至有效浓度范围。 但是，同时需要避免血浆药物浓度升高较高范围到和/或保持在较高 范围内太长的时间，或将其缩短到最短的时间。因此，对于很多药物 来说，必须按适当的间隔给予多剂独立剂量的立即释放剂型，以将所 需要的和不希望有的药理效应在延长的治疗期间保持于满意的平衡 状态。

改进药物治疗的努力其焦点之一是提供非立即释放的口服药物 剂型，它们主要通过改变药物从剂型中释放的速率影响药物的吸收。 这些非立即释放给药系统的例子包括延缓释放和持续释放系统。持续 释放剂型一般在比立即释放剂型长的时间内释放药物。有很多方法达 到从本领域已知的口服剂型中持续释放药物，如Remington′s  Pharmaceutical Sciences，1990版第1682-1685页所述，这些不同的方 法包括例如扩散系统(如储库装置和骨架装置)、溶出系统(如胶囊化 溶出系统，包括如“微型定时药丸”(tiny time pills))和骨架溶出系统、 扩散/溶出系统组合、渗透系统和离子交换树脂系统。

据信，提供能在长时间内以基本恒定的释放速率释放药物的持续 释放口服剂型是特别令人满意的。这样，对于很多药物来说，在药物 开始释放的短时间内血浆药物浓度开始上升，然后在药物连续释放的 长时间内基本上保持恒定。对于很多药物来说，在长时间治疗过程中， 该基本恒定的血浆药物浓度与基本恒定的药物效应相关。而且，由于 避免了开始的相对较高的峰血浆药物浓度，副作用可能就不成为问题 了。因此，持续释放剂型的优点包括减少了所需要的经时给药次数和 提供需要的和不希望有的药物药理效应之间的更好平衡。特别是渗透 药物剂型，在提供长时间恒定释放药物方面已获显著的成功。

目前开发的持续释放剂型主要有两种服用方法，每12小时服一 次及每24小时服一次。其设计依据主要是考虑药物吸收部位、半衰 期及治疗指数等，对于阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮这些半衰期较 长，毒副作用与血药浓度相关且在胃肠道不同部位均有一定吸收的药 物较为适合开发为24小时缓释剂型，一方面方便患者服用(精神类 疾病，一天只需服用一次)，另一方面也可有效减少在患者体内毒副 作用的发生(持续的平稳的释放)。CN1684670A公开了一种口服剂 型，该剂型包括片芯、底衣、半透膜以及通过所述半透膜进入所述片 芯的孔，且其片芯又包括三层。该剂型能够在至少18小时以内以递 增的速率释放药物，但是其剂型及片芯的构造过于复杂，尤其是三层 片芯的制备，对生产设备的要求极高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种24小时缓释的药物组合物，该剂型 制备工艺简单，能够恒定平稳释放，副作用小。该剂型包括片芯和包 衣膜两部分，其经口服可持续释放药物达18小时以上，其中：

所述的片芯由含药层和助推层构成；含药层和助推层重量比为 1∶0.5至1∶3，优选1∶1和1∶1.5；药物占片芯重量的1-30％；

含药层包含治疗有效量的伊潘立酮、帕潘立酮、阿立哌唑及其药 学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，优选包含治疗 有效量的依潘立酮；助推层包含一种或多种药学上可接受的赋形剂；

赋形剂选自渗透压活性物质、促渗剂、着色剂、润滑剂、润湿剂、 粘合剂和/或填充剂；

渗透压活性物质选自氯化钠，乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钾和 /或山梨醇；优选氯化钠；

促渗剂选自亲水性聚合物，优选聚氧乙烯、卡波姆、交联聚维酮 和/或羟丙甲纤维素，更优选聚氧乙烯；

含药层中的聚氧乙烯具有100,000-300,000的平均分子量，占片 芯重量的10-60％；

助推层中的聚氧乙烯具有4,000,000-7,000,000的平均分子量，占 片芯的重量比为10-60％；

所述的包衣膜是半透膜，主要含有醋酸纤维素；

包衣膜增重占片芯重量的2-30％；

包衣膜包括进入所述片芯的孔；

所述孔的孔径为0.2-1.2毫米。

本发明的又一目的在于提供所述的药物组合物在制备治疗精神 类疾病的药物中的用途。

与CN1684670A所提供的剂型相比，本发明提供的药物组合物具 有简单的剂型结构，尤其是其片芯只有两层，可以达到更佳释放效果， 并明显改善患者服用的顺应性和减少毒副作用；且工艺简化、成本低， 更利于工业化生产。

附图说明

图1：实施例1制得组合物的药物的累积释放曲线；

图2：实施例2制得组合物的药物的累积释放曲线；

图3：实施例3制得组合物的药物的累积释放曲线；

图4：实施例4-6制得组合物的药物的累积释放曲线；

图5：实施例7制得组合物的药物的累积释放曲线；

图6：实施例8-10制得组合物的药物的累积释放曲线；

图7：实施例11制得药物组合物与CN1684670A实施例2制得 的“帕潘立酮”剂型的药物的累积释放曲线对比。

图8：实施例12制得组合物的药物的累积释放曲线；

具体实施方式

为了更详细的说明本发明，给出下列实施例。但本发明的范围并 非限定于此。

实施例1

片芯处方：

包衣液处方：

  组分   1000g包衣液用量(g)   醋酸纤维素   49.5   聚乙二醇4000   0.5   丙酮   适量   水   适量

注：包衣液固含量为5％(w/w)

制备方法：

1、按照上述处方量分别将含药层、助推层原辅料过筛混合湿法 制粒，采用两次压片技术将含药层和助推层压制成双层片芯；

2、包衣液的配制：先将醋酸纤维素配制成澄清的丙酮溶液，聚 乙二醇4000配制成澄清的水溶液，将两种溶液混合，搅拌至澄清溶 液，备用；

3、将制得的双层片芯用上述包衣液包衣，包衣增重控制在片芯 重量的15％；

4、用激光打孔机在包衣膜含药层一侧打两个约0.5mm的小孔；

5、包衣结束后，于40℃条件下放置24小时，取出，进行释放 度的确定。

释放度的测定：

取样品，按照释放度的测定法，采用中国药典2005年版二部附 录XD第一法，溶出度测定法第二法的装置，以0.1N的盐酸溶液500 mL为释放介质，转速为50rpm，依法操作，在第1、2、4、6、8、 12、14、18、24小时取点，采用高效液相色谱法进行释放度测定， 计算累积释放度，药物的累积释放曲线见图1。

实施例2

片芯处方：

包衣液处方和制备方法同实施例1，按照实施例1的方法进行释 放度的测定，结果见图2。

实施例3

片芯处方：

包衣液处方和制备方法同实施例1。按照实施例1的方法进行释 放度的测定，结果见图3。

实施例4-6

片芯处方：

包衣液处方：

  组分   1000g包衣液用量(g)   醋酸纤维素   49.5   聚乙二醇4000   0.5   丙酮   适量   水   适量

注：包衣液固含量为5％(w/w)

制备方法：

1、按照上述处方量分别将含药层、助推层原辅料过筛混合湿法 制粒，采用两次压片技术将含药层和助推层压制成双层片芯；

2、包衣液的配制：先将醋酸纤维素配制成澄清的丙酮溶液，聚 乙二醇4000配制成澄清的水溶液，将两种溶液混合，搅拌至澄清溶 液，备用；

3、将制得的双层片芯用上述包衣液包衣，包衣增重控制在片芯 重量的15％；

4、用激光打孔机在包衣膜含药层一侧打两个约0.5mm的小孔；

5、包衣结束后，于40℃条件下放置24小时，取出，进行释放 度的确定。

释放度的测定：

取样品，按照释放度的测定法，采用中国药典2005年版二部附 录XD第一法，溶出度测定法第二法的装置，以包含0.2％(w/w)氯 化钠的0.0825N盐酸溶液500mL为释放介质，转速为50rpm，依法 操作，在第1、2、4、6、8、12、14、18、24小时取点，采用高效液 相色谱法进行释放度测定，计算累积释放度，药物的累积释放曲线见 图4。

实施例7

制备方法：用激光打孔机在包衣膜含药层一侧打两个约0.8mm 的小孔，其余同实施例4。按照实施例4的方法进行释放度的测定， 结果见图5。

实施例8-10

包衣膜增重分别控制在片芯重量的10％(实施例8)、20％(实施 例9)、25％(实施例10)，其余同实施例4。按照实施例4的方法进行 释放度的测定，结果见图6。

实施例11

片芯处方：

隔离层处方：

  组分   1000g包衣液用量(g)   HPC   56   PVP K29-32   24   无水乙醇   适量

注：包衣液固含量为8％(w/w)

半透膜包衣液处方：

  组分   1000g包衣液用量(g)   醋酸纤维素   49.5   聚乙二醇4000   0.5   丙酮   适量   水   适量

注：包衣液固含量为5％(w/w)

片芯制备方法同实施例4，然后在片芯表层先包隔离衣(增重约 20mg)，之后再包制半透膜(增重约40mg)。将本发明实施例制得的“自 制双层片芯”药物组合物与CN1684670A实施例2制得的“帕潘立酮” 剂型按照实施例4的方法进行释放度对比测定，结果见图7。

实施例12

片芯处方：

隔离层处方：

  组分   1000g包衣液用量(g)   PVP K29-32   80   无水乙醇   适量

注：包衣液固含量为8％(w/w)

半透膜包衣液处方：

  组分   1000g包衣液用量(g)   醋酸纤维素   49   聚乙二醇4000   1   丙酮   适量   水   适量

注：包衣液固含量为5％(w/w)

释放度的测定：

取样品，照释放度的测定法，采用中国药典2005年版二部附录 XD第一法，溶出度测定法第二法的装置，以0.1N盐酸溶液900mL 为释放介质，转速为60rpm，依法操作，在第1、2、4、6、8、12、 14、18、24小时取点，采用高效液相色谱法进行释放度测定，计算 累积释放度，药物的累积释放曲线见图8。

实施例13

实施例5、6中样品稳定性结果见表1。

表1  实施例5、6中样品稳定性结果