O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐的晶型、其制备方法及其在医药上的应用

摘要

本发明涉及O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的晶型、其制备方法及其在医药上的应用，特别是在制备抗抑郁药物中的用途。本发明还涉及含有治疗有效量的该晶型的药物组合物，及其在制备抗抑郁药物中的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的晶型、其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型的药物组合物，及其在制备抗抑郁药物中的用途。

背景技术

O-去甲基-文拉法辛是文拉法辛的主要代谢物，为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗各种抑郁症，其化学名称为4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚。美国专利No.4,535,186列举了其富马酸盐；美国专利No.2004044241公开了其琥珀酸盐；美国专利No.2003236309公开了其甲酸盐。

适宜的盐可以在不改变基本化学结构的基础上通过改变药物的理化性质进而影响其作为药物的适当性。盐的形成提供了改变药物理化性质及生物学特性而不改变其化学结构的手段。盐形式可以对药物的性质产生剧烈的影响。适宜的盐的选择部分由结晶结构的收率、速率和产量的决定。此外，盐形式的吸水性、稳定性、溶解性和加工特性是重要的方面。具有多方面性质的适宜组合的盐形式的鉴定可能是困难的。

溶解性是盐形式的一个重要特性，其可能影响其作为药物的适当性。当水溶性低，即小于10mg/ml时，体内给药时的分解速度可能限制吸收过程的速度，导致生物利用度差。吸水性也是一个重要的特性。吸水性低的化合物比较稳定并易于加工。

发明内容

本发明的目的在于提供O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的晶型，该晶型优X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于10.160，12.980，16.120，21.980，26.060，30.920，33.600，35.520，40.400和43.940，更优选具有附图1所示的晶型结构。

本发明的目的在于提供以所述的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的晶型作为活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的目的还在于提供制备所述O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的晶型的方法，该方法包括下列步骤：

(1)使化学计量的谷氨酸与O-去甲基-文拉法辛游离碱接触，其中所述接触在乙醇、丙酮、水中进行。；

(2)用有机溶剂处理得产物，其中所述有机溶剂为甲苯。

进一步，本发明提供所述O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的晶型或所述药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。

本发明提供的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的晶型具有特别适于作为药物的适宜性质，包括不易吸水以方便制备、良好的溶解性、稳定性、渗透性和生物利用度。

附图说明

图1为实施例1产物的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的晶型可通过下面的实施例来制备，但不限定于下述方法。

实施例1

将去甲文拉法辛(20.2g，76.7mmol)，L-谷氨酸(10.1g，69.0mmol，0.9倍量)，乙醇200ml，去离子水125ml加入，加热至85℃，搅拌直到固体全部溶解，80℃减压蒸去溶剂，得油状物，加入甲苯300ml，升温到135℃，常压蒸除150ml甲苯(此时有大量固体产物生成)。冷却到常温，搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯(150ml×2)打浆洗涤，抽干，70℃真空干燥6小时，得O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸盐26.5g。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.2～8.8(bs，2H)，7.00～6.97(d，2H)，6.67～6.64(d，2H)，3.27～3.24(t，1H)，3.05～2.99(dd，1H)，2.75～2.71(t，2H)，2.43～2.33(m，2H)，2.17(s，6H)，1.6～0.8(m，12H)。

经X射线衍射测试，其晶型结构具有位于10.160，12.980，16.120，21.980，26.060，30.920，33.600，35.520，40.400和43.940度2θ角的特征峰，详见附图1。

试验例

对本发明的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸盐的晶型进行溶解性、稳定性测定，同时对照O-去甲基-文拉法辛丁二酸盐(按照CN1501909制备)检测相关性质。

1、溶解度

按中国药典2005年版二部凡例试验。

称取研成细粉的供试品，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒时，即视为完全溶解。结果见下表1。

表1：溶解性检测结果

 品名  O-去甲基-文拉法辛丁二  酸盐  实施例1产物 水(溶质∶溶 剂)  溶解(1∶29)  易溶(1∶9)

结论：本发明的O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸盐的晶型比O-去甲基-文拉法辛丁二酸盐的溶解性更好。

试验例2、稳定性试验

加速试验

将本品置于特定包装材料(两层药用低密度聚乙烯袋，分别热熔封口，加干燥剂，外用SP复合膜袋封口包装)中，于(40℃，RH75％)条件下放置1个月，检测其有关物质，测定结果见表2。

长期试验

将本品置于特定包装材料(两层药用低密度聚乙烯袋，分别热熔封口，加干燥剂，外用SP复合膜袋封口包装)中，于(25℃，RH60％)长期放置，1个月，检测其有关物质，测定结果见表2。

表2：稳定性试验结果

结论：加速、长期稳定性试验的1个月数据表明本发明的O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸盐的晶型非常稳定，基本无降解。