以曲酸衍生物为配体的钒类配位化合物及制备方法与应用

摘要

本发明提供一种以曲酸衍生物为配体的钒类配位化合物及制备方法与应用。本发明提供一种如通式(B)的化合物。其化合物的制备方法是用抗氧剂与曲酸形成有机小分子配体，然后再与钒氧离子形成新的有机钒类化合物。本发明的化合物，解决了钒类化合物容易产生自由基，造成氧化应激而带来的毒性问题，通过曲酸与抗氧化剂形成有机小分子配体，该配体再与硫酸氧钒的钒氧离子形成新型有机钒类化合物。经动物实验证明，本发明的以曲酸衍生物为配体的钒类配位化合物具有明显的降低血糖的作用，且毒性较小。通式(B)的化合

说明书

技术领域

本发明涉及钒类配位化合物及制备方法以及它的应用，尤其涉及以曲酸衍生物为配体的钒类配位化合物，它的制备方法和它在抗糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一种以血糖升高为主要特征的慢性代谢性疾病。随着人民生活水平的提高，糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势。目前，中国糖尿病的发病率约为5％，糖尿病患者的人数仅次于印度局世界第二位。据世界卫生组织预计，至2025年世界糖尿病患者将达到3亿，其中中国糖尿病患者将达到4200万。而且糖尿病呈现年轻化的趋势。糖尿病已经成为第四大死因。随着科技的发展，虽然治疗糖尿病方面已取得很大的成就，但要彻底征服糖尿病仍然还十分困难。

近年来，大量研究表明钒类化合物在体内外均具有抗糖尿病的效果。但是，钒类化合均存在较大的毒性。后经大量试验研究表明其毒性产生主要是由于容易产生自由基，造成氧化应激。为了克服钒类化合物的毒性同时保留其降糖的活性，最近在钒类抗糖尿病药物发展有一个方向就是用一些天然抗氧化剂如黄酮类、姜黄素与四价钒氧离子形成配位化合物。此类配位化合物具有一定能够的治疗糖尿病的效果，且毒性较小。

发明内容

本发明提供一种新的钒类配位化合物，是用抗氧剂与曲酸形成具有良好配位环境及抗氧化能力的有机小分子配体，然后与钒氧离子形成新的有机钒类化合物。这种化合物具有良好的抗糖尿病效果，且毒性较小。

本发明的目的之一是提供以曲酸衍生物为配体的钒类配位化合物。

本发明的以曲酸衍生物为配体的钒类配位化合物是通式(B)的化合物：

其中，R为H或OH或OMe。

本发明的另一个目的是提供一种制备通式(B)化合物的方法，其具体的反应方程式为：

其中步骤为：

(1)曲酸与二氯亚砜在室温下反应，获得化学结构式为(1)的化合物；

(2)将化学结构式为(1)的化合物溶解后，与苯甲酸钠或邻位羟基苯羧酸钠或2-OMe苯羧酸钠反应获得化学结构式为(A)的化合物；

(3)将化学结构式为(A)的化合物溶解后与硫酸氧钒反应获得化学结构式为(B)的化合物。

制备通式(B)的化合物的方法，具体包括如下步骤：

(1)将曲酸溶入二氯亚砜中进行反应后获得棕黄色的初产品，用石油醚洗后得到白色的化学结构式为(1)的化合物；

(2)将化学结构式为(1)的化合物溶解后，与苯甲酸钠或邻位羟基苯羧酸钠或2-OMe苯羧酸钠反应后，蒸干溶剂，获得固体物质溶解于乙酸乙酯中后，用稀盐酸洗后干燥获得化学结构式为(A)的化合物；

(3)将化学结构式为(A)的化合物溶解在水中，硫酸氧钒也溶解在水中，两溶液混合，调节pH值到6.0，搅拌反应后过滤得固体物质，水洗后干燥获得化学结构式为(B)的化合物。

本发明还有一个目的是提供一种通式(B)的化合物作为制备抗糖尿病药物的应用。

本发明的化合物，解决了钒类化合物容易产生自由基，造成氧化应激而带来的毒性问题，通过曲酸与抗氧化剂形成有机小分子配体，该配体再与硫酸氧钒的钒氧离子形成新型有机钒类化合物。经动物实验证明，本发明的以曲酸衍生物为配体的钒类配位化合物具有明显的降低血糖值的作用，给药前和给药后有显著区别，且毒性较小。

具体实施方式

实施例1SOV(R为OH)的制备

按照下述步骤制备以曲酸衍生物为配体的钒类配位化合物，R为OH：

(1)称取曲酸50克，溶入200毫升重蒸过的二氯亚砜中，室温下反应1小时。反应结束后过滤，得棕黄色的初产品。然后用石油醚洗三次得到白色产物，即化合物(1)，其合成反应方程式如下式：

化合物(1)的化学特性参数为：¹H NMR(DMSO-d₆，400Hz)：δ4.66(s，2H)，6.57(s，1H)，8.13(s，1H)；ESI-MS m/z 161[M+1]⁺。

(2)称取1.0克化合物(1)，溶于500毫升N，N-二甲基乙酰胺中，再加入0.9克水杨酸钠。110℃下反应2小时；蒸干溶剂，将所得固体溶解于300毫升乙酸乙酯中，5％的稀盐酸洗两遍，硫酸镁干燥，活性碳脱色得0.85克化合物(2)：

化合物(2)的化学特性参数为：¹H NMR(DMSO-d₆，400Hz)：δ5.22(s，2H)，6.85(s，1H)，6.9-7.8(m，4H)，8.1(s，1H)，9.26(s，1H)，10.3(s，1H)；ESI-MS m/z 263[M+1]⁺。

(3)称取硫酸氧钒0.8克(3毫摩尔)溶解在20毫升的去离子水中，称取化合物(2)1.6克(6毫摩尔)悬浮在30毫升去离子水中，然后将两液体混合。用2M的KOH溶液将反应液的pH值调到6.0。在70℃搅拌反应3小时。反应结束后过滤得灰白色固体。水洗两次，干燥，得产物SOV，即化合物(3)，R为OH。产率51％。

SOV的化学特性参数为：IR(cm^-1，KBr disk)：3500-3000cm^-1(v_C-H)；1679cm^-1(salicylic acidv_C＝O)；1610，1565，1512，1473cm^-1(pyrone v_C＝O，ring v_C＝C)；984cm^-1(v_V＝O)；ESI-MS m/z 590[M+1]⁺；Anal.Calca.For C₂₆H₁₈O₁₃V(％)：C，52.99；H，3.08；Found：C 52.77，H 3.12。

实施例2BOV(R为H)的制备

按照下述步骤制备以曲酸衍生物为配体的钒类配位化合物，R为OH：

(1)称取曲酸50克，溶入200毫升重蒸过的二氯亚砜中，室温下反应1小时。反应结束后过滤，得棕黄色的初产品。然后用石油醚洗三次得到白色产物，即化合物(1)，其合成路线如下：

(2)称取1.0克化合物(1)，溶于500毫升N，N-二甲基乙酰胺中，再加入1.0克苯甲酸钠。110℃下反应2小时；蒸干溶剂，将所得固体溶解于300毫升乙酸乙酯中，5％的稀盐酸洗两遍，硫酸镁干燥，活性碳脱色得0.87克化合物(4)：

化合物(4)的化学特性参数为：¹H NMR(DMSO-d₆，400Hz)：δ3.36(s，1H)，6.6(s，1H)，7.5(t，2H)，7.7(t，2H)，8.0(m，2H)，9.27(s，1H)；ESI-MS m/z 247[M+1]⁺。

(3)称取硫酸氧钒0.8克(3毫摩尔)溶解在20毫升的去离子水中，称取化合物(4)1.6克(6毫摩尔)悬浮在30毫升去离子水中，然后将两液体混合。用2M的KOH溶液将反应液的pH值调到6.0。在70℃搅拌反应3小时。反应结束后过滤得灰白色固体。水洗两次，干燥，得产物BOV，即化合物(5)。产率51％。

BOV的化学特性参数为：IR(cm^-1，KBr disk)：3500-3000cm^-1(v_C-H)；1679，1608cm^-1(salicylic acid v_C＝O)；1656，1608，1565 1503cm^-1(pyrone v_C＝O，ring v_C＝C)；985cm^-1(v_V＝O)；ESI-MS m/z 558[M+1]⁺；Anal.Calca.For C₂₆H₁₈O₁₃V(％)：C，56.03；H，3.26；Found：C 56.21，H3.18。

实施例3SMOV的制备(R为OMe)

SMOV的制备方法与实施例1的SOV的制备方法相似，将第(2)步骤中的水杨酸钠替换为邻甲氧基苯甲酸钠，得到的结构式(B)的化合物，R为OCH₃。

实施例4

使用实施例1和实施例2制备的钒有机化合物SOV和BOV进行抗糖尿病的动物实验糖尿病动物模型的建立与分组

健康SD雄性200g左右大鼠60只，在一定温度、湿度和光照条件下适应性饲养一周。实验前禁食(不禁水)12h，用0.1mol/L柠檬酸缓冲溶液(100mM柠檬酸，100mM柠檬酸三钠，pH 4.5)配制成40mg/ml的STZ溶液，使用前新鲜配置。按50mg/kg体重尾静脉注入大鼠体内(5min内注完)，正常组大鼠注射相同体积的柠檬酸缓冲溶液。一周后，测定血糖，血糖值≥13mmol/L者，认定为糖尿病模型大鼠。

动物分组：将大鼠分为正常对照组(10只)，糖尿病模型大鼠按体重及血糖值高低随机分糖尿病对照组、硫酸氧钒对照组、SOV组和BOV组，每组10只。

于每天9点，正常对照、糖尿病对照组分别灌胃给予1％的羧甲基纤维素钠悬浮液2ml，阳性药物组灌胃硫酸氧钒1％羧甲基纤维素钠溶液0.5mmol/kg体重，SOV及BOV药物组灌胃相应药物的1％羧甲基纤维素钠溶液0.4mmol/kg体重，给药期为30天。其间每四天测一次血糖。测血糖前大鼠禁食12h。早上8:00-9:00测定血糖。测血糖时，先用锋利的刀片在大鼠的尾巴根部轻轻划破尾静脉，用毛细管取10μl新鲜血液。各组测得的血糖结果见表1。

表1对糖尿病大鼠血糖的影响

实施例5

使用实施例1制备的SOV进行急性毒性试验(按改良寇氏方法进行)

试验方法：

昆明种小鼠60只，实验前禁食12h，按体重随机分成6组，每组10只，雌雄各半，选取1∶0.8为剂量比值，采用低剂量比稀释法配制成不同浓度的SOV药物溶液，分别口服灌胃给予6组不同剂量的药物，给药容量为0.2mL/10g。

试验结果：

小鼠在腹腔给药后精神萎靡，呼吸徐缓，四肢瘫软、少动，食欲减退。动物死亡多发生在4小时后(见表2)，动物因腹泻，脱水而死亡，对动物进行解剖，肉眼观察未见各器脏有明显变化。LD₅₀为1585mg/kg，95％的可信限为1465～1705mg/kg。

表2SOV的急性毒试验结果

上述实验结果表明，本发明的钒类化合物具有明显降低大鼠血糖的作用，其半数致死量为1585mg/kg，毒性较小。是一类很有开发前景的药物。