一种治疗牙周炎的固齿散的制备工艺

摘要

本发明公开了一种治疗牙周炎的固齿散的制备工艺，其组份包括龟甲、大青盐、川芎、香附、荷叶、花椒、木槿皮、白芷，其工艺流程包括：A.原药材预处理；B.药材粉碎干燥后并放至室温的净药材分别在粗粉机粉碎成药材粗粉，并经80目筛网过筛；C.灭菌利用环氧乙烷对各药材粗粉灭菌；D.干燥灭菌后的药材粗粉含水量较高，将各药材粗粉置于烘箱内干燥至水分在5.0-6.0%；E.粉碎、过筛将烘干后的各药材粗粉分别置于微粉机内粉碎成最细粉，并经120目筛网过筛，得到的各最细粉；F.称量、配料、包装将各药物最细粉按组份质量配比称量投料，总混；分装，密封包装，即得成品；本制备工艺机械自动化程度高，质量得到进一步保证，劳动强度低，生产效率高。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗牙周炎的中药组合物，特别涉及一种治疗牙周炎的固齿散的制备方法。

背景技术

牙周炎是侵犯牙龈和牙周组织的慢性炎症，是一种破坏性疾病，其主要特征为牙周袋的形成及袋壁的炎症，牙槽骨吸收和牙齿逐渐松动，它是导致成年人牙齿丧失的主要原因。本病多因为菌斑，牙石，食物嵌塞，不良修复体，咬创伤等引起，牙龈发炎肿胀，同时使菌斑堆积加重，并由龈上向龈下扩延。由于龈下微生态环境的特点，龈下菌斑中滋生着大量毒力较大的牙周致病菌，如牙龈类杆菌，中间类杆菌，螺旋体等，使牙龈的炎症加重并扩延，导致牙周袋形成和牙槽骨吸收，造成牙周炎。牙周炎又会反过来加剧牙龈萎缩，加速牙槽骨被吸收，形成一种恶性循环。

中国专利公开号CN1170580公开了一种治疗牙周炎的中药组合物—固齿增骨散，其组方包括龟甲、大青盐、川芎、香附、荷叶、花椒、木槿皮、白芷。

该药对牙周病的治疗作用，采用无维生素C饲料所致豚鼠牙周病模型，观察牙龈、牙周膜、牙槽骨、牙髓等部位的病理改变。结果证实，固齿散组各种病变均于模型对照组，并有三只动物可见新牙形成，有明显治疗作用（P＜0.05)。抗炎实验证实，固齿散对动物皮肤浅表性炎症、深层组织炎症及牙龈炎均有明显治疗作用（P＜0.05)；固齿散也对牙周病的进行性病变及炎证病变有明显的治疗作用（P＜0.05)。

辅助试验结果固齿散疼对痛阈值可见作用趋势，但统计学P＞0.05，固齿散对出血可见作用趋势，固齿散无明显抑制作用。

动物的急性毒性试验表明，固齿散小鼠口服最大耐受量为120g生药/kg体重，为临订用量的7200倍(人临订用量为1g/天)。

动物长期毒性试验表明固齿散对Wistar大鼠体重、血象、心、肝、肾功能等生化指标及心电图无明显影响，各脏器大体及镜下检查均未见病理中毒性改变（P＞0.05）。

固齿散对动物完整口腔粘膜（牙龈）无明显刺激作用。

固齿散对破损口腔粘膜（牙龈）之破损  疡、出血、水肿等无明显刺激性，且有一定治疗作用，促进好转、愈合。

其工艺流程为：按配比精选上述诸组分，将龟甲炒至黄色，醋浸漂洗烘干；将川芎、香附、荷叶、白芷干燥；花椒微炒；木槿皮酒浸干燥；大青盐烘干。然后将上述八味处理过的中药粉碎，混合均匀，质检分装。

其中龟甲炒至黄色，醋浸漂洗烘干为用砂将龟甲炒至黄取出过筛，在清水漂洗后再晒干或烘干备用，烘干温度控制在105-120℃，每100Kg龟甲用醋30Kg。

其中川芎、香附、荷叶、白芷干燥温度为60℃以下。

其中花椒微炒是用小微炒跃十分钟或烤焦（不可炭化）备用。

其中木槿皮酒浸干燥是将木槿皮晒干后加白酒浸泡两小时，控干酒，干燥后备用，干燥温度控制在80℃以下，药材：酒=1：1。

其中大青盐烘干是指大青盐晒干后用烘箱烘干备用，温度控制在160-180℃。

中药灭菌除菌方法有多种：蒸汽灭菌、干热灭菌、微波灭菌、气体灭菌、辐照灭菌和滤过除菌等。由于固齿增骨散上述制备原因，特别是在加工中药过程中，中药材要经过一定时间的贮运，这样有害细菌（如霉菌）存在于中药材中，在水分控制不好和贮存药品时，制备的固齿增骨散加工没有经杀菌工艺，就容易造成污染，严重影响药效；固齿增骨散在使用过程中最长期限为一年。在中药粉碎过程中，会造成了大量的粉尘，一定程度上会对人员的身体造成危害。制备过程中温度超过100℃，容易形成局部炭化，影响中药药效。手工制的固齿增骨散质量在不同批数一致性得不到保证。

发明内容

本发明特提供了一种低温杀菌、快速释药、药物含量高、疗效显著、有效时间长的固齿散制备工艺。

本发明采用的技术方案：

一种治疗牙周炎的固齿散的制备工艺，其组份包括龟甲、大青盐、川芎、香附、荷叶、花椒、木槿皮、白芷，所述组份按质量配比为龟甲27、大青盐27，川芎、香附、荷叶各18，花椒、木槿皮各15，白芷12，

其工艺流程包括

A原药材预处理

龟甲：将龟甲浸泡至皮肉松软后，用硬刷（或钢丝刷）除尽上面附着的残肉，并用清水漂洗干净，在75-80℃条件下干燥；

大青盐：净选后，以75-80℃干燥；

川芎：净选后，洗润，切片，在55-60℃干燥；

香附：除去杂质及毛须，润透，切薄片，在55-60℃干燥；

荷叶：喷水，稍润，切丝，在55-60℃干燥；

花椒：挑选，去掉种子及杂质，在55-60℃干燥；

木槿皮：洗净，润透，切段，在以75-80℃干燥；

白芷：净选后，洗净，润透，切片，在55-60℃干燥；

其中所有原药材预处理后在烘箱进行干燥，干燥后药物水份不超过6.0%；

切片在往复式切药机进行；

B药材粉碎

干燥后并放至室温的净药材分别在粗粉机粉碎成药材粗粉，并经80目筛网过筛；其中龟甲质地坚硬，要先单独用破碎机破碎后再粉碎成药材粗粉；

C灭菌

利用环氧乙烷对各药材粗粉灭菌；

D干燥

灭菌后的药材粗粉含水量较高，必须在热风循环烘箱进行干燥，将各药材粗粉置于烘箱内干燥至水分在5.0-6.0%；

E粉碎、过筛

将烘干后的各药材粗粉分别置于微粉机内粉碎成最细粉，并经120目筛网过筛，得到的各最细粉；

F称量、配料、包装

将各药物最细粉按组份质量配比称量投料，投料时按“等量递增法”过筛混合，转入三维混合机中总混；

然后将总混后的药粉在微粉灌装机分装，密封包装，即得成品；

上述C、D、E、F步骤是在无菌室中进行的，各药材粗粉品在所述的D步骤的干燥温度和A步骤的干燥温度相同。

所述的环氧乙烷灭菌，其步骤

C1将待灭菌的药材粗粉置于灭菌器内密闭，加热至55℃，用真空泵将无菌器抽至真空；

C2向无菌器内通入环氧乙烷混合气体,其中环氧乙烷10%，二氧化碳90%，并保持环氧乙烷浓度450㎎/L，温度53-57℃，相对湿度60%，灭菌6小时以上；

C3灭菌结束后，将残余的环氧乙烷通入水中，转化为乙二醇后排放；

C4灭菌后的药材粗粉置于空气净化系统的恒温通风控制区内，使残余的环氧乙烷挥发散尽。

C2步骤所述的温度为55℃，C3步骤所述的恒温通风控制区的温度和各药品在A步骤所述的干燥温度相同。

所述总混为将配好的各药物最细粉倒入所述的三维混合机内进行，所装药粉量不得超过混合机容量的2/3，混合时间为15～30min。

本工艺制备的固齿散符合国家药品监督局标准（试行）WS-404(Z-060)-2000，具体见表

本工艺制备的固齿散用法用量：加水调和，涂擦牙龈处。每次0.5g，一日二次，每次涂擦2～3分钟。

本工艺制备的固齿散II期临床的两个阶段同时进行，共观察病人130例。试验组100例，总有效率为92.6%；其中显效率为40.5%，对照组30例，总有效率89.8%；其中显效率为22%。试验组的显效率显著高于对照组。临床试验过程中未发现该药有明显的毒副作用及不良反应，安全可靠，是治疗肾虚型牙宣（牙周炎）的有效制剂。

功效主治：具有滋阴益肾、活血消肿、止痛固齿的功能，主治牙宣，用于肾阴亏虚，气血壅滞，龈肿化脓，咀嚼疼痛，牙齿松动，牙槽骨退缩之牙周炎患者。具有扶正祛邪，标本兼治，疗效显著。

本发明的有益效果是：

1 通过环氧乙烷低温杀菌，既保持了药物的生物特性，又使灭菌更彻底。相对于背景技术所列出的灭菌方法，固齿散采用环氧乙烷混合气体灭菌，通过灭菌效果的验证，此种方法灭菌完全符合产品工艺要求。因为环氧乙烷灭菌采取混合气体，其中环氧乙烷10%，二氧化碳90%，环氧乙烷浓度低，安全系数高，无残留，不会对人体造成危害。环氧乙烷能与微生物的蛋白质DNA和RNA发生非特异性烷基化作用，能与微生物的蛋白质中的蛋白原上的游离羧基、氨基、硫氢基和羟基发生烷基化作用，取代不稳定的氢原子而形成带有羟乙基的化合物。从而使菌体细胞代谢发生不可逆的损害，从而达到灭菌效果。经实验证明，环氧乙烷在浓度450mg/L,温度55℃，相对湿度40~60%，灭菌时间维持6小时，灭菌的效果最好。避免了采用蒸汽灭菌，挥发性成分易破坏，辐照灭菌成本较高，时间长，不利于工业化生产。

2由于经过两次干燥，水分在5.0%以下在保持了药物的生物特性同时，使药有较长的有效保质期（本固齿散的有效期为18个月），而且在分别加工过程中对每种组份水份要求一致并有定性6.0%和5.0%的标准，更加适应工业化质量管理。

3 整个生产过程中为低温加工，温度没有超过80℃，避免了造成炭化过程，也有助于保持了药物的生物特性。

4生产过程中将烘干后的药材粗粉分别置于微粉机内粉碎，无粉尘污染，有利于劳动保和环保。

5 本工艺的药物固齿散细粉为120目，药物的总面积增大，增大了药物接触面积，因而使药物提高了利用度，发挥高效、速效作用。

6 本制备工艺机械自动化程度高，质量得到进一步保证，劳动强度低，生产效率高。

具体实施方式

实施例1

将配方为龟甲27Kg、大青盐27Kg，川芎、香附、荷叶各18Kg，花椒、木槿皮各15Kg，白芷12Kg，总药量150Kg为一组；每组制备成30000盒。

原药材预处理

龟甲：将龟甲浸泡至皮肉松软后，用硬刷（或钢丝刷）除尽上面附着的残肉，并用清水漂洗干净，在75℃条件下干燥至水份不超过6.0%。

大青盐：净选后，以75干燥至水份在6.0%以下。

川芎：净选后，洗润，切片，在55℃干燥至水份不超过6.0%。

香附：除去杂质及毛须，润透，切薄片，在55-60℃干燥至水份不超过6.0%。

荷叶：喷水，稍润，切丝，在55℃干燥至水份不超过6.0%。

花椒：挑选，去掉种子及杂质，在55℃干燥至水份不超过6.0%。

木槿皮：洗净，润透，切段，在以75℃干燥至水份在6.0%。

白芷：净选后，洗净，润透，切片，在55℃干燥至水份不超过6.0%。

药材粉碎（组粉）：

按CSJ型粗碎机的标准操作程序（SOP）将干燥后并放至室温的净药材分别粉碎成粗粉，龟甲质地坚硬，须要先单独用破碎机破碎后再粉碎成粗粉。

入中间品库暂存：

经粉碎后的药材粗粉分别装入洁净的容器中，称量，并按要求填写放置物料状态标志，送入中间品暂存间存放。

灭菌（环氧乙烷灭菌）

将待灭菌的药材粗粉从中间品暂存间领出后置于灭菌器内密闭，加热至53℃，用真空泵将无菌器抽至真空。

向无菌器内通入环氧乙烷混合气体（环氧乙烷10%，二氧化碳90%），并保持环氧乙烷浓度450㎎/L，温度53℃，相对湿度60%，灭菌6小时以上。

灭菌结束后，将残余的环氧乙烷通入水中，转化为乙二醇后排放。

灭菌后的药物置于空气净化系统的恒温通风控制区内，使残余的环氧乙烷分散尽。

干燥

灭菌后的药材粗粉含水量较高，必须进行干燥，按热风循环烘箱的标准操作程序，将药材粗粉置于烘箱内干燥至水分在5.0%以下；各种药材所干燥的温度和步骤A各种药材所干燥的温度相同。

粉碎、过筛（细粉）：

将烘干后的药材粗粉分别置于微粉机内粉碎成最细粉，并经120目筛网过筛。将过完筛的最细粉称量，贴上物料状态标志，转入物料暂存间存放。

称量、配料

药物最细粉经检验合格后，按处方称量进行投料，投料时按“等量递增法”过筛混合，然后转入三维混合机中总混。

总混

将上述配好的物料最细粉倒入三维混合机内进行混合，所装药粉量不得超过混合机容量的2/3；混合时间为15～30min,每混合一次作为一个生产批号，最后将混合均匀的药粉分装于洁净的容器内称量，并按规定填写物料状态标志，贴在容器上，送入中间站暂存。

灌装（分装）：

总混后的半成品经按规定进行抽检合格后，从中间站领取上微粉灌装机按5g/瓶的规格进行分装，并随时抽查装量差 异，进行质量监控。

旋盖：

按规定要求将分装好的半成品旋紧瓶盖（防止药粉泼撒）。

包装

打码：按HP-241B打码机标准操作程序的要求进行打码操作。

贴签：按规定要求对每支药瓶贴上标签。贴签时注意剔除明显装量不足或旋盖不紧的药品。

装盒：按每10瓶一盒中盒。

装箱、打包：按每20中盒一箱进行装箱。

成品待验入库

经最终检验合格的待检品，凭质量监督部签章的成品检验报告书及成品放行通知单办理入库手续送入仓库。

实施例2

龟甲：将龟甲浸泡至皮肉松软后，用硬刷（或钢丝刷）除尽上面附着的残肉，并用清水漂洗干净，在78℃条件下干燥；

大青盐：净选后，以78℃干燥；

川芎：净选后，洗润，切片，在57℃干燥；

香附：除去杂质及毛须，润透，切薄片，在57℃干燥；

荷叶：喷水，稍润，切丝，在57℃干燥；

花椒：挑选，去掉种子及杂质，在57℃干燥；

木槿皮：洗净，润透，切段，在以57℃干燥；

白芷：净选后，洗净，润透，切片，在57℃干燥；

其它步骤和实施例1相同.

实施例3

龟甲：将龟甲浸泡至皮肉松软后，用硬刷（或钢丝刷）除尽上面附着的残肉，并用清水漂洗干净，在80℃条件下干燥；

大青盐：净选后，以80℃干燥；

川芎：净选后，洗润，切片，在60℃干燥；

香附：除去杂质及毛须，润透，切薄片，在60℃干燥；

荷叶：喷水，稍润，切丝，在60℃干燥；

花椒：挑选，去掉种子及杂质，在60℃干燥；

木槿皮：洗净，润透，切段，在80℃干燥；

白芷：净选后，洗净，润透，切片，在60℃干燥；

其它步骤和实施例1相同。

以上实施中各步骤从C步骤起就进入无菌室操作,各药品所述的恒温通风控制区内的温度和步骤A的干燥及步骤D的干燥温度相同。

等量递增法：指先取量少组分，加入等量的量大组分，再取与混合物等量的量大组分混合均匀，如此倍量增加，直至全部混合均匀，色泽一致的混合方法。

通过以上生产工艺的优化，产品质量稳定，生产周期缩短，产品成本明显下降，市场占有率显著提高，当年销售量由上涨了5倍，经济效益的提高是显而易见的。