一类新型的含CH2-N=C-Ar基团修饰的环糊精衍生物的制备及应用

摘要

本发明提供了一种利用β-环糊精合成一类新型含CH2-N＝C-Ar基团修饰的β-环糊精衍生物的方法，以及在手性分离中的应用。本发明将“刚柔相济”的手性配体有利于提高手性催化对映选择性及获得更好的底物适应性的原理，应用于环糊精手性固定相衍生结构分子的设计，用较简单易操作的合成步骤合成了6-脱氧-6-氨基-β-环糊精，与四种不同的芳香醛发生反应，生成了四种新型的含CH2-N＝C-Ar基团的β-环糊精衍生物，与环糊精氨发生反应的醛可以是：苯甲醛、2，4-二羟基苯甲醛、硝基·对三甲基氨基苯甲醛以及硝基·对N-甲基咪唑基苯甲醛。合成路线操作简单，反应条件温和，产物易于纯化，产率高。此发明应用于手性分离中，对一些手性芳香醇及手性药物进行定性研究。

说明书

所属技术领域

本发明涉及利用β-环糊精合成新型含CH₂-N＝C-Ar基团修饰的β-环糊精衍生物，并在此基础上制备手性固定相，属于化学合成领域。

背景技术

众所周知，手性化合物如人的左手与右手一样，互为镜像而不能重合。随着手性化合物在医药、生命以及催化剂等研究领域发展及需求的种类的增加，获得光学纯的单一手性异构体具有越来越重要的意义。

到目前为止，获得单一对映体的方法主要有：手性源合成法、不对称合成法和外消旋体拆分法。外消旋拆分法由于操作简便，且不受合成原料的限制而得到广泛的应用。其中，液相色谱分离技术具有快速方便、成本低、分离效率高等优点，因而受到人们的普遍重视。而液相色谱中，固定相被称为是分离的心脏，其性质及制备对分离的结果起着非常重要的作用。

目前用于液相色谱分离的手性固定相(chiral stationary phase，CSP)主要有Pirkle型、配体交换型、大环抗生素类、多糖类、手性冠醚类、环糊精类、蛋白质类以及手性聚合物固定相。而环糊精(CD)具有很好的光学纯度并且不干扰紫外光谱对化合物的检测，且环糊精“内疏水、外亲水”的结构特征以及空腔周围的多羟基结构，使其可通过不同的连接基团被不同的化合物修饰，进而具有很好的手性分子识别能力，因此将其键合到色谱固定相上制备手性固定相具有很好的发展前景。

发明内容

本发明的目的是为了扩展环糊精衍生物的种类，以便更好的分离更多的手性化合物以及更好的研究手性识别机理。这里将“刚柔相济”的手性配体有利于提高手性催化对映选择性及获得更好的底物适应性的原理，应用于环糊精手性固定相衍生结构分子的设计，用较简单易操作的合成步骤合成了6-脱氧-6-氨基-β-环糊精，并在此基础上和四种不同的芳香醛发生反应，生成了四种新型的含CH₂-N＝C-Ar基团的β-环糊精衍生物，并键合到硅胶形成固定相。期望获得更好的分子识别效果，并适用于多种消旋物的有效分离。其合成路线见附图1。

6脱氧-6-氨基-β-环糊精的具体合成方法为：在氮气保护下，于室温下将经三次重结晶过的β-环糊精溶于无水吡啶中，再缓慢滴加入0.71摩尔当量的对甲苯磺酰氯的无水吡啶溶液，滴加完毕后室温继续反应12小时以上，用乙醚浸泡后过滤，滤饼用蒸馏水重结晶3次后经烘干得到化合物(2)；以化合物(2)为底物，在干燥的DMF中溶解，加入1.2摩尔当量的NaN₃， 于105-110℃下反应3小时，冷却至室温后，将反应液滴入丙酮中，所得白色固体即为化合物(3)；将化合物(3)与3摩尔当量的三苯基磷置于单口烧瓶中，并用干燥的DMF溶解后，室温下继续反应2小时，经丙酮处理后得到化合物(4)；化合物(4)用氨水溶解后于室温搅拌6小时，有白色悬浊液生成(为三苯基氧磷)，过滤，滤液经丙酮处理后得到目的产物化合物(5)。

环糊精衍生物(6)的具体合成方法：氮气保护下，在反应瓶中加入化合物(5)，用无水吡啶溶解后，加入芳香醛基化合物，室温下反应4天后将反应液加入丙酮中，抽滤得到固体用丙酮洗涤，干燥后得到含CH₂-N＝C-Ar基团的β-环糊精衍生物。与环糊精氨反应的化合物分别是苯甲醛、2，4-二羟基苯甲醛、硝基·对三甲基氨基苯甲醛以及硝基·对N-甲基咪唑基苯甲醛，其结构式见附图2。

含CH₂-N＝C-Ar基团的β-环糊精衍生物固定相的制备：将化合物(6)溶于DMF中，加入5摩尔当量的NaH，搅拌至无气泡产生后，加入1.6摩尔当量KH-560偶联剂，于90℃反应4小时，加入硅胶后在110℃下继续反应24小时，冷却后，过滤，滤饼经DMF、甲醇、二次蒸馏水和乙醚浸泡洗涤，得到固定相。

本发明的优点：

(1)以一种简便易操作的方法合成了中间物6-脱氧-6-氨基-β-环糊精；

(2)合成了一种新型基团链接的环糊精衍生物，扩大了环糊精衍生物的种类；

(3)将含CH₂-N＝C-Ar基团的β-环糊精衍生物键合到硅胶表面，制成液相色谱手性固定相，应用于手性分离中。对氨基酸、药物、芳香醇类手性等进行了手性分离，为获得纯的光学异构体，进而制备出纯的有生理活性的药物以及有效的催化剂配体等奠定了基础。

以下为一些手性芳香醇及手性药物分别在6-脱氧-6-苯甲亚胺-β-环糊精(BCD)及6-脱氧-6-(2，4-二羟基-苯甲亚胺)-β-环糊精(MDHBCD)手性柱上的分离实例，分离数据见附图3(分离条件：室温下，流动相流速为0.6mol/ml，(a)甲醇/水＝40/60；(b)甲醇/水＝70/30)。

附图说明

图1是新型的β-环糊精衍生物及其固定相的合成路线。

图2是四种与环糊精氨反应的化合物的结构式。

图3是一些手性芳香醇及手性药物分别在BCD及MDHBCD手性柱上的分离数据。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明，但本发明并不只局限于下面的例子。

实施例1

在氮气保护下，将6-脱氧-6-氨基-β-环糊精2.00g(1.765mmol)溶于35mL无水吡啶中，加入苯甲醛2.5g(23.585mmol)，室温反应4天后，将反应液逐滴滴入400mL丙酮中得到淡黄色固体，抽滤后用丙酮洗涤滤饼3-4次，置于真空烘箱中于80℃干燥4-5h，得到单-6-苯甲亚胺-β-CD1.98g，产率：95.96％，熔点：250℃。IR(KBr)v：3389.74，2928.14，2105.50，1660.38，1388.55，1255.02，1155.83，1081.03，1031.29，945.39，847.23，756.57，707.44，663.66，580.29cm^-1。¹HNMR (500MHz，DMSO-d₆)δ：8.333(s，1H)，7.625-7.935(t，2H)，7.348-7.453(d，3H)，5.734-5.793(d，21H)，4.837-5.001(m，7H)，4.485(s，13H)，3.111-3.946(m，28H)，2.511(s，DMSO-d₆)。MS：M/Z(M+K)⁺：1260.8。

实施例2

反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物为6-脱氧-6-氨基-β-环糊精和2，4-二羟基苯甲醛，所得产物的产率为：89.51％，熔点：269-270℃。IR(KBr)v：3368.47，2929.16，1702.56，1636.40，1531.96，1367.93，1333.00，1300.79，1259.10，1156.25，1079.05，1029.25，947.06，857.39，758.86，707.70，580.15，533.37cm^-1。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.290(s，1H)，7.763(t，1H)，7.383(d，1H)，7.135(d，1H)，6.097(s，21H)，4.832(s，7H)，4.418(s，13H)，3.296-3.659(m，28H)，2.503(s，DMSO-d₆)。MS：M/Z(M+Na)⁺：1276.3。

实施例3

反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物为6-脱氧-6-氨基-β-环糊精和硝基·对三甲基氨基苯甲醛，所得产物的产率为：76.32％，熔点：220-225℃。IR(KBr)v：3368.61，2928.00，2105.14，1656.09，1384.73，1155.39，1080.11，1031.36，945.51，846.84，754.81，708.64，582.53cm^-1。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.415(s，1H)，8.177(m，2H)，8.020(m，2H)，5.679-5.794(d，21H)，4.842(s，7H)，4.331-4.487(d，13H)，3.567-3.660(m，28H)，2.505(s，DMSO-d₆)，1.046-1.081(t，6H)。MS：M/Z(M_阳离子)⁺：1256.3。

实施例4

反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物为6-脱氧-6-氨基-β-环糊精和硝基·对N-甲基咪唑基苯甲醛，所得产物的产率为：91.21％，熔点：262-264℃。IR(KBr)v：3390.16，2927.79，1707.48，1645.48，1575.47，1384.65，1165.08，1080.36，1031.77，945.36，848.92，755.58，706.40，581.40，527.81cm^-1。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：8.582(s，1H)，8.344(s，1H)，8.177(m，2H)，8.020(m，2H)，7.721-7.975(m，4H)，7.383-7.467(m，2H)，5.693-5.815(d，21H)，4.921-4.928(d，2H)，4.835(s，7H)，4.434-4.461(d，13H)，3.585-3.947(m，31H)，2.503(s，DMSO-d₆)。MS：M/Z(M _阳离子)⁺：1316.8。