公开/公告号CN102119161A
专利类型发明专利
公开/公告日2011-07-06
原文格式PDF
申请/专利权人 盐野义制药株式会社;
申请/专利号CN200980131313.8
申请日2009-06-11
分类号C07D417/12(20060101);A61K31/4439(20060101);A61K31/497(20060101);A61K31/541(20060101);A61P25/28(20060101);A61P43/00(20060101);C07D417/10(20060101);C07D417/14(20060101);
代理机构72001 中国专利代理(香港)有限公司;
代理人孙秀武;李连涛
地址 日本大阪府
入库时间 2023-12-18 02:51:52
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2015-07-08
授权
授权
2011-08-24
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D417/12 申请日:20090611
实质审查的生效
2011-07-06
公开
公开
技术领域
本发明涉及具有β淀粉样蛋白生成抑制作用、可用作由β淀粉样蛋白质的生成、分泌和/或沉积所诱发的疾病的治疗药的化合物。
背景技术
阿尔茨海默病患者的脑内广泛可见被称为β淀粉样蛋白质的、由约40个氨基酸构成的肽蓄积在神经细胞外形成的不溶性的斑点(老年斑)。认为该老年斑通过杀死神经细胞,使得阿尔茨海默病发病,人们研究了β淀粉样蛋白质的分解促进剂、β淀粉样蛋白疫苗等作为阿尔茨海默病治疗药。
分泌酶是将被称为β淀粉样前体蛋白质(APP)的蛋白质在细胞内切断而生成β淀粉样蛋白质的酶。认为担负β淀粉样蛋白质N末端的生成的酶被称为β分泌酶(β位APP裂解酶1,BACE-1),通过抑制该酶,β淀粉样蛋白质的生成受到抑制,可成为阿尔茨海默病的治疗药。
专利文献1中记载了与本发明化合物的结构类似的化合物,公开了具有NO合成酶抑制活性、对痴呆有效的主旨。
专利文献2-5、非专利文献1和非专利文献2中记载了结构与本发明类似的化合物,但它们分别记载可用作升压药、吗啡类镇痛药或镇静剂、药物中间体、NPYY5拮抗剂、镇痛药等。
作为β分泌酶抑制剂,已知有专利文献6-24等,但均具有与本发明化合物不同的骨架。
专利文献
专利文献1:国际公开第96/014842号手册
专利文献2:美国专利第3235551号说明书
专利文献3:美国专利3227713号说明书
专利文献4:日本特开平9-067355号公报
专利文献5:国际公开第2005/111031号手册
专利文献6:国际公开第02/96897号手册
专利文献7:国际公开第04/043916号手册
专利文献8:国际公开第2005/058311号手册
专利文献9:国际公开第2005/097767号手册
专利文献10:国际公开第2006/041404号手册
专利文献11:国际公开第2006/041405号手册
专利文献12:美国申请公开第2007/0004786号
专利文献13:美国申请公开第2007/0004730号
专利文献14:美国申请公开第2007/27199号
专利文献15:国际公开第2007/049532号手册
专利文献16:国际公开第2007/146225号手册
专利文献17:国际公开第2007/114771号手册
专利文献18:国际公开第2007/073284号手册
专利文献19:国际公开第2007/058583号手册
专利文献20:国际公开第2007/058580号手册
专利文献21:国际公开第2006/138217号手册
专利文献22:国际公开第2006/138192号手册
专利文献23:国际公开第2006/065277号手册
专利文献24:国际公开第2005/058311号手册
专利文献25:国际公开第2008/103351号手册
非专利文献
非专利文献1:Journal of Heterocyclic Chemistry,14,717-723(1977)
非专利文献2:Journal of Organic Chemistry,33,8,3126-3132(1968)
非专利文献3:Journal of Medicinal Chemistry,50,24,5912-5925(2007)
发明内容
本发明提供具有β淀粉样蛋白生成抑制作用、特别是具有β分泌酶抑制作用、可用作由β淀粉样蛋白质的生成、分泌或沉积所诱发的疾病的治疗药的化合物。
本发明提供:
1)下式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物:
[化1]
(式中,环A为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,R1为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的低级炔基、氰基、可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,R2a和R2b各自独立,为氢、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的酰基,R3a和R3c各自独立,为氢、卤素、羟基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的低级炔基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的芳基低级烷基、可具有取代基的杂芳基低级烷基、可具有取代基的芳基低级烷氧基、可具有取代基的杂芳基低级烷氧基、可具有取代基的低级烷硫基、羧基、氰基可具有取代基的低级烷氧基羰基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,或者R3a和R3c可一起形成环),
2)下式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物:
[化2]
(式中,Rx为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,
R3a和R3b各自独立,为氢、卤素、羟基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的低级炔基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的芳基低级烷基、可具有取代基的杂芳基低级烷基、可具有取代基的芳基低级烷氧基、可具有取代基的杂芳基低级烷氧基、可具有取代基的低级烷硫基、羧基、氰基、可具有取代基的低级烷氧基羰基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,环A、R2a和R2b为上述1)含义相同),
3)下式(III)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物:
[化3]
(式中,Ry是卤代低级烷基,R3a、R3b、R3c和R3d各自独立,为氢、卤素、羟基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的低级炔基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的芳基低级烷基、可具有取代基的杂芳基低级烷基、可具有取代基的芳基低级烷氧基、可具有取代基的杂芳基低级烷氧基、可具有取代基的低级烷硫基、羧基、可具有取代基的低级烷氧基羰基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,环A、R2a和R2b与上述1)或2)含义相同),
4)下式(IV)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物:
[化4]
(式中,Rza和Rzb各自独立,表示可具有取代基的低级烷基、或与它们所键合的碳原子一起形成碳环,环A、R2a、R2b与上述1)的含义相同,R3c和R3d与上述3)的含义相同),
4’)上式(IV)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,(式中,Rza和Rzb各自独立,为氢、卤素、可具有取代基的低级烷基、或者Rza和Rzb与它们所键合的碳原子一起形成碳环,环A、R2a、R2b与上述1)含义相同,R3c和R3d与上述3)含义相同),
5)上述1)的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,R3a或R3c为氢,
6)上述1)的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,R3a和R3c均为氢,
7)上述1)、4)、5)或6)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,R1为碳原子数1-3的烷基,
8)上述2)的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,Rx为可具有取代基的环烷基、可具有取代基的苯基或可具有取代基的含氮芳族杂环式基团,
9)上述2)或8)的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,R3a和R3b均为氢,
10)上述3)的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,R3a、R3b、R3c和R3d全部为氢,
11)上述1)-10)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,R2a和R2b均为氢,
12)上述1)-11)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,环A为
[化5]
(式中,环A’为碳环式基团或杂环式基团,G为
[化6]
(式中,R5为氢、低级烷基或酰基,R6为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基或可具有取代基的低级炔基,W1为O或S,W2为O、S或NR5,Ak为可具有取代基的低级亚烷基、可具有取代基的低级亚烯基或可具有取代基的低级亚炔基,环B为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团),R4各自独立,为卤素、羟基、巯基、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、可具有取代基的氨基或低级烷硫基,n为0-2的整数),
13)上述12)的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,环A’为苯基或含氮芳族杂环式基团,
14)上述12)的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,环A’为含氮杂芳族单环式基团,
15)上述12)的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,环A’为苯基,
16)上述12)-15)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其中,环B为含氮杂芳族单环式基团,
17)药物组合物,其特征在于:该药物组合物以上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分,以及
18)具有β分泌酶抑制活性的药物组合物,其特征在于:该药物组合物以上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
19)抑制β分泌酶活性的方法,其特征在于:给药上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,
20)上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于抑制β分泌酶活性的药物中的应用,
21)上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其用于抑制β分泌酶活性,
22)由β淀粉样蛋白质的产生、分泌或沉积诱发的疾病的治疗方法,其特征在于:给药上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,
23)上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于由β淀粉样蛋白质的产生、分泌或沉积诱发的疾病的治疗的药物中的应用,
24)上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其应用于由β淀粉样蛋白质的产生、分泌或沉积诱发的疾病的治疗,
25)阿尔茨海默病的治疗方法,其特征在于:给药上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,
26)上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于阿尔茨海默病的治疗的药物中的应用。
27)上述1)-16)中任一项的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物,其应用于阿尔茨海默病的治疗。
本发明化合物可用作由β淀粉样蛋白产生、分泌或沉积诱发的疾病(阿尔茨海默病等)的治疗药。
具体实施方式
本说明书中,“卤素”包含氟、氯、溴和碘。
“卤代低级烷基”、“卤代低级烷氧基”和“卤代低级烷氧基羰基”的卤素部分与上述“卤素”同样。
“低级烷基”包含碳原子数1-15、优选碳原子数1-10、更优选碳原子数1-6、进一步优选碳原子数1-3的直链或支链状的烷基,例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。
“低级烷氧基”、“卤代低级烷基”、“羟基低级烷基”、“卤代低级烷氧基”、“羟基低级烷氧基”、“低级烷氧基羰基”、“卤代低级烷氧基羰基”、“低级烷氧基羰基低级烷基”、“低级烷基氨基”、“低级烷氧基低级烷基”、“羟基亚氨基低级烷基”、“低级烷氧基亚氨基低级烷基”、“氨基低级烷基”、“低级烷氧基低级烷氧基”、“低级烷氧基低级烯基”、“低级烷氧基低级烯基氧基”、“低级烷氧基羰基低级烯基”、“低级烷氧基低级炔基”、“低级烷氧基羰基低级炔基”、“低级烷基氨基甲酰基”、“羟基低级烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧基亚氨基”、“低级烷硫基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基磺酰基氧基”、“低级烷基磺酰基氨基”、“低级烷基磺酰基低级烷基氨基”、“低级烷基磺酰基亚氨基”、“低级烷基亚磺酰基氨基”、“低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基”、“、低级烷基亚磺酰基亚氨基”、“低级烷基氨磺酰”、“低级烷基亚磺酰基”、“碳环低级烷基”、“碳环低级烷氧基”、“碳环低级烷氧基羰基”、“碳环低级烷基氨基”、“碳环低级烷基氨基甲酰基”、“环烷基低级烷基”、“环烷基低级烷氧基”、“环烷基低级烷基氨基”、“环烷基低级烷氧基羰基”、“环烷基低级烷基氨基甲酰基”、“芳基低级烷基”、“芳基低级烷氧基”、“芳基低级烷基氨基”、“芳基低级烷氧基羰基”、“芳基低级烷基氨基甲酰基”、“杂环低级烷基”、“杂环低级烷氧基”、“杂环低级烷基氨基”、“杂环低级烷氧基羰基”、“杂环低级烷基氨基甲酰基”、“杂芳基低级烷基”和“杂芳基低级烷氧基”的低级烷基部分也与上述“低级烷基”同样。
“可具有取代基的低级烷基”可被选自取代基组α的1种以上的基团取代。
这里,取代基组α是包含卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、酰基、酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、酰基氨基、低级烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、低级烷硫基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、氨磺酰、低级烷基氨磺酰、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰基低级烷基氨基、低级烷基磺酰基亚氨基、低级烷基亚磺酰基氨基、低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基、低级烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环式基团和杂环式基团(碳环和杂环可各自被卤素和/或羟基取代)的组。
“可具有取代基的低级烷氧基”、“可具有取代基的低级烷氧基羰基”和“可具有取代基的低级烷硫基”的取代基可举出选自上述取代基组α的1种以上的基团。
“卤代低级烷基”的优选方案可举出三氟甲基、氟甲基、三氯甲基等。
“低级亚烷基”包含上述“低级烷基“的2价基团,例如为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
“低级烯基”包含在任意的位置具有1个以上的双键的、碳原子数2-15、优选碳原子数2-10、更优选碳原子数2-6、进一步优选碳原子数2-4的直链或支链状的烯基。具体包含:乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。
“低级炔基”包含在任意的位置具有1个以上的三键的、碳原子数2-10、优选碳原子数2-8、进一步优选碳原子数3-6的直链或支链状的炔基。具体包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。它们可在任意的位置进一步具有双键。
“可具有取代基的低级烯基”和“可具有取代基的低级炔基”的取代基可举出选自上述取代基组α的1种以上的基团。
“羟基低级烯基”、“低级烷氧基低级烯基”、“低级烷氧基羰基低级烯基”、“碳环低级烯基”、“低级烯基氧基”、“低级烷氧基低级烯基氧基”、“低级烯基硫基”和“低级烯基氨基”的低级烯基部分与上述“低级烯基”同样。
“羟基低级炔基”、“低级烷氧基低级炔基”、“低级烷氧基羰基低级炔基”、“碳环低级炔基”、“低级炔基氧基”、“低级烷氧基低级炔基氧基”、“低级炔基硫基”和“低级炔基氨基”的低级炔基部分与上述“低级炔基”同样。
“可具有取代基的氨基”和“可具有取代基的氨基甲酰基”的取代基可举出选自低级烷基、酰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、碳环式基团和杂环式基团等的1-2个基团。
“酰基”包含碳原子数1-10的脂族酰基、碳环羰基和杂环羰基。具体可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、苯甲酰基、环己烷羰基、吡啶羰基、呋喃羰基、噻吩羰基、苯并噻唑羰基、吡嗪羰基、哌啶羰基、硫代吗啉代等。
“酰基氨基”和“酰基氧基”的酰基部分也与上述同样。
“可具有取代基的酰基”的取代基可举出选自取代基组α的1种以上的基团。另外,碳环羰基和杂环羰基的环部分可被选自下述基团的1种以上的基团取代:低级烷基、取代基组α、和被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基。
“碳环式基团”包含环烷基、环烯基、芳基和非芳族缩合碳环式基团等。
“环烷基”是碳原子数3-10、优选碳原子数3-8、更优选碳原子数4-8的碳环式基团,例如包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。
“环烷基低级烷基”、“环烷氧基”、“环烷基低级烷氧基”、“环烷硫基”、“环烷基氨基”、“环烷基低级烷基氨基”、“环烷基氨磺酰”、“环烷基磺酰基”、“环烷基氨基甲酰基”、“环烷基低级烷基氨基甲酰基”、“环烷基低级烷氧基羰基”和“环烷氧基羰基”的环烷基部分也与上述“环烷基”同样。
“环烯基”包含在上述环烷基的环中任意位置具有1个以上的双键的基团,具体可举出环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚炔基、环辛炔基和环己二烯基等。
“芳基”包含苯基、萘基、蒽基和菲基等,特别优选苯基。
“非芳族缩合碳环式基团”包含选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的2个以上的环状基团缩合而成的非芳族基团,具体可举出茚满基、茚基、四氢萘基和芴基等。
“与所键合的碳原子一起形成碳环”是指2个取代基一起形成上述“环烷基”或“环烯基”。
“碳环氧基”、“碳环低级烷基”、“碳环低级烯基”、“碳环低级炔基”、“碳环低级烷氧基”、“碳环低级烷氧基羰基”、“碳环硫基”、“碳环氨基”、“碳环低级烷基氨基”、“碳环羰基”、“碳环氨磺酰”、“碳环磺酰基”、“碳环氨基甲酰基”、“碳环低级烷基氨基甲酰基”和“碳环氧基羰基”的碳环部分也与“碳环式基团”同样。
“芳基低级烷基”、“芳基氧基”、“芳基氧基羰基”、“芳基氧基羰基氧基”、“芳基低级烷氧基羰基”、“芳硫基”、“芳基氨基”、“芳基低级烷氧基”、“芳基低级烷基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基磺酰基氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基氨磺酰”、“芳基氨基甲酰基”和“芳基低级烷基氨基甲酰基”的芳基部分也与上述“芳基”同样。
“杂环式基团”包含环内具有1个以上任意选自O、S和N的杂原子的杂环式基团,具体包含:5-6元杂芳基,例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等;
非芳族杂环式基团,例如二氧杂环己基、硫杂环丙基、环氧乙基、氧杂环丁基、氧硫杂环戊基、氮杂环丁基、噻烷基(チアニル)、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢嗪基、六氢氮杂基、四氢二氮杂基、四氢哒嗪基等;
2环缩合杂环式基团,例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基(ピラゾロトリアニジル)、哒嗪酮并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二烷(ベンゾジオキソニル)、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、八氢苯并吡喃基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并嗪、二氢苯并二氧庚环基、二氢噻吩并二氧杂环己烯基等;
3环缩合杂环式基团,例如咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、氧芴基、咪唑并喹啉基、四氢咔唑基等;等。优选5-6元的杂芳基或非芳族杂环式基团。
“杂环低级烷基”、“杂环氧基”、“杂环硫基”、“杂环羰基”、“杂环低级烷氧基”、“杂环氨基”、“杂环羰基氨基”、“杂环氨磺酰”、“杂环磺酰基”、“杂环氨基甲酰基”、“杂环氧基羰基”、“杂环低级烷基氨基”、“杂环低级烷氧基羰基”和“杂环低级烷基氨基甲酰基”的杂环部分也与上述“杂环式基团”同样。
“含氮芳族杂环式基团”是上述“杂环式基团”中含有至少1个氮的基团,例如包含:5-6元杂芳基,例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等;2环缩合杂环式基团,例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并嗪基等;3环缩合杂环式基团,例如咔唑基、吖啶基、呫吨基、咪唑并喹啉基等;吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、二氢苯并咪唑基、四氢吡啶基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基等。
上述“杂环式基团”、“含氮芳族杂环式基团”的结合键可以位于任意环上。
“含氮杂芳族单环式基团”是指上述“含氮芳族杂环式基团”中的单环性的基团。例如包含吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等的5-6元杂芳基等。
上述“含氮杂芳族单环式基团”的结合键可以位于任意碳原子上。
“杂芳基”是指包含上述“杂环式基团”中为芳族环式基团的基团。“杂芳基低级烷基”、“杂芳基低级烷氧基”的杂芳基部分也同样。
环A、环B和Rx中的“可具有取代基的碳环式基团”和“可具有取代基的杂环式基团”的取代基可举出:
取代基组α(优选卤素、羟基、酰基、酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、氰基、低级烷基氨基和/或低级烷硫基等)、
可被选自取代基组α、羟基亚氨基和低级烷氧基亚氨基的1种以上的基团取代的低级烷基(这里,取代基优选卤素、羟基、低级烷氧基和/或低级烷氧基羰基等)、
被选自取代基组α的1种以上的基团取代的氨基低级烷基(这里,取代基优选酰基、低级烷基和/或低级烷氧基等)、
羟基亚氨基低级烷基、
低级烷氧基亚氨基低级烷基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烯基(这里,取代基优选低级烷氧基羰基、卤素和/或卤代低级烷氧基羰基等)、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级炔基(这里,取代基优选低级烷氧基羰基等)、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷氧基(这里,取代基优选卤素、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和/或羟基低级烷基氨基甲酰基等)、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷氧基低级烷氧基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烯基氧基(这里,取代基优选卤素、羟基、氨基和/或低级烷基氨基等)、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷氧基低级烯基氧基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级炔基氧基(这里,取代基优选卤素和/或羟基等)、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷氧基低级炔基氧基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷硫基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烯基硫基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级炔基硫基、
被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基氨基、
被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烯基氨基、
被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级炔基氨基、
可被选自取代基组α和低级亚烷基的1种以上的基团取代的氨基氧基、
被选自取代基组α的1种以上的基团取代的酰基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基磺酰基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基亚磺酰基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基氨磺酰、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环式基团(例如环烷基、芳基等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环式基团、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环低级烷基(例如环烷基低级烷基、芳基低级烷基等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环低级烷基、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环氧基(例如环烷氧基、芳基氧基等)
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环氧基、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环低级烷氧基(例如环烷基低级烷氧基、芳基低级烷氧基等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环低级烷氧基、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环低级烷氧基羰基(例如环烷基低级烷氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环低级烷氧基羰基、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环硫基(例如环烷硫基、芳基硫基等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环硫基、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环氨基(例如环烷基氨基、芳基氨基等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环氨基、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环低级烷基氨基(例如环烷基低级烷基氨基、芳基低级烷基氨基等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环低级烷基氨基、
可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基氨磺酰、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环氨磺酰(例如环烷基氨磺酰、芳基氨磺酰等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环氨磺酰、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环磺酰基(例如环烷基磺酰基、芳基磺酰基等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环磺酰基、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环氨基甲酰基(例如环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基等)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环氨基甲酰基、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环低级烷基氨基甲酰基(例如环烷基低级烷基氨基甲酰基、芳基低级烷基氨基甲酰基)、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环低级烷基氨基甲酰基、
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的碳环氧基羰基(例如环烷氧基羰基、芳基氧基羰基等)
可被选自取代基组α、叠氮基、低级烷基和卤代低级烷基的1种以上的基团取代的杂环氧基羰基、
可被卤素取代的低级亚烷基二氧基、
氧代基、叠氮基等。可被选自其中的1种以上的基团取代。
作为另一方案,环A可被1种以上选自以下所示的取代基的基团取代:
[化7]
(式中、Ak1、Ak2和Ak3各自独立,为单键、可具有取代基的低级亚烷基、可具有取代基的低级亚烯基或可具有取代基的低级亚炔基,Ak4为可具有取代基的低级亚烷基、可具有取代基的低级亚烯基或可具有取代基的低级亚炔基,W1和W3各自独立,为O或S,W2各自独立,为O、S或NR5,R5和R6各自独立,为氢、低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、碳环低级烷基、低级烯基、羟基低级烯基、低级烷氧基低级烯基、低级烷氧基羰基低级烯基、碳环低级烯基、低级炔基、羟基低级炔基、低级烷氧基低级炔基、低级烷氧基羰基低级炔基、碳环低级炔基或酰基,R7为氢或低级烷基,环B为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,p为1或2)。
存在多个W1、多个W3、多个R5等时,它们各自独立,可以不同。
(xii)中,氧原子与取代基R7可以是顺式或反式的关系。
上述(i)-(xixi)所示的基团中,优选
[化8]
(式中,Ak为可具有取代基的低级亚烷基、可具有取代基的低级亚烯基或可具有取代基的低级亚炔基,其它各符号与上述含义相同)。
B环的取代基优选为选自取代基组α的1个以上的基团。
上述的环A、环B和Rx以外,“可具有取代基的碳环式基团”、“可具有取代基的杂环式基团”、“可具有取代基的芳基低级烷基”、“可具有取代基的芳基低级烷氧基”、“可具有取代基的杂芳基低级烷基”、“可具有取代基的杂芳基低级烷氧基”、“可具有取代基的环烷基”、“可具有取代基的苯基”、“可具有取代基的含氮芳族杂环式基团”中的取代基可举出可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基以及选自取代基组α的1种以上的基团。
R4中,可优选举出卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基。
“低级亚烷基”包含碳原子数1-10、优选碳原子数1-6、更优选碳原子数1-3的直链状或支链状2价碳链。具体为:亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、甲基亚丙基等。
“低级亚烷基二氧基”的低级亚烷基部分也与上述“低级亚烷基”同样。
“低级亚烯基”包含在任意位置具有双键的直链或支链状的碳原子数2-10、优选碳原子数2-6、更优选碳原子数2-4的2价碳链。具体可举出:亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、甲基亚丙烯基、亚戊烯基和亚己烯基等。
“低级亚炔基”包含在任意位置具有三键,可进一步具有双键的直链或支链状碳原子数2-10、更优选碳原子数2-6、更优选碳原子数2-4的2价碳链。具体可举出亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基等。
“可具有取代基的低级亚烷基”、“可具有取代基的低级亚烯基”、“可具有取代基的低级亚炔基”的取代基可举出取代基组α,优选卤素、羟基等。
式(I)中,“R3a和R3c可一起形成环”是指包含以下式(I”)
[化9]
(式中,环C为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,其它符号与式(I)的定义含义相同),环C的优选方案可举出苯、吡啶、嘧啶、环己烯、四氢吡啶、二氢吡喃等。
本说明书中,“溶剂合物”包含例如与有机溶剂的溶剂合物、水合物等。形成水合物时,可以与任意数目的水分子配位。
式(I)所示的化合物包含制药上可接受的盐。例如可举出与碱金属(锂、钠或钾等)、碱土类金属(镁或钙等)、铵、有机碱和氨基酸的盐;或与无机酸(盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸等)以及与有机酸(乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸等)的盐。特别优选盐酸、磷酸、酒石酸或甲烷磺酸等。这些盐可通过通常采用的方法形成。
另外,式(I)所示的化合物并不限定为特定的异构体,包含所有可能的异构体(酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体和旋转异构体等)或外消旋体。例如R2a为氢的式(I)所示的化合物包含以下的互变异构体。
[化10]
式(II)、(III)和(IV)所示的化合物也包含同样的互变异构体。
式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的本发明化合物例如可按照专利文献15或非专利文献1的方法、或按照下述方法制备。
应予说明,下述的所有步骤中,具有将成为反应的障害的取代基(例如羟基、巯基、氨基、甲酰基、羰基、羧基等)时,可以按照Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等的方法预先进行保护,在所需阶段除去其保护基团。
另外,对于上述所有的步骤,可以适当改变实施的步骤的顺序,也可以分离出各中间体,用于后续的步骤。
A.式(I)所示的化合物的制备
式(I)所示的化合物例如可按照以下所示的化合物v或化合物ab的合成法制备。
A-1)化合物v的合成
[化11]
(式中,环A为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,R1为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的低级炔基、可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,R2a为氢、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的酰基,R3c各自独立,为氢、卤素、羟基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的杂芳基烷基、可具有取代基的芳烷基氧基、可具有取代基的杂芳基烷氧基、可具有取代基的低级烷硫基、羧基、可具有取代基的低级烷氧基羰基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团)。
第一步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等的溶剂中或它们的混合溶剂中,在二异丙基氨基化锂等碱的存在下,与丙酸叔丁酯等的目标酯反应,得到烯醇化物,向其中加入三异丙氧基氯化钛等钛试剂,加入可按照公知的方法制得的化合物p,在-80℃至30℃、优选-80℃至0℃下反应0.1小时-24小时、优选0.1小时-12小时,由此可非对映选择性地获得化合物q。
第二步骤
在二烷、甲醇、二氯甲烷等溶剂中或它们的混合溶剂中,在盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等酸的存在下,使化合物q在0℃-80℃、优选0℃-30℃下反应0.5小时-48小时、优选1小时-24小时,由此可获得化合物r。
第三步骤
在二烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中或它们的混合溶剂中,加入硼烷、氢化钠、氢化铝锂等还原剂,使化合物r在-80℃至80℃、优选-20℃至30℃下反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物s。
第四步骤
在二甲基亚砜、二氯甲烷等溶剂中,加入2-碘酰基苯甲酸等的氧化剂,使化合物s在0℃-80℃、优选10℃-40℃下反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物u。
应予说明,第三步骤和第四步骤中,化合物s和化合物u的胺和/或醛基可根据需要,按照Protective Groups in organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等的方法保护,再适时脱保护。
第五步骤
在二烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中或它们的混合溶剂中,加入市售的或按照公知的方法制得的、具有保护基的异硫氰酸酯(例如异硫氰酸苯甲酰酯),使化合物u在-30℃至50℃、优选-10℃至25℃下反应0.1小时-12小时、优选0.1小时-3小时,接着加入浓硫酸、浓硝酸等,在0℃-100℃、优选0℃-60℃下反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物v。
A-2)化合物ab的合成
[化12]
(式中、Rp表示胺的保护基团,R3a各自独立,为氢、卤素、羟基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的杂芳基烷基、可具有取代基的芳烷基氧基、可具有取代基的杂芳基烷氧基、可具有取代基的低级烷硫基、羧基、可具有取代基的低级烷氧基羰基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,其它符号与上述含义相同)。
第一步骤
将上述化合物s的氨基用保护基保护来制备化合物w,在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,在使用草酰氯-二甲基亚砜的Swern氧化反应的条件下、或者加入2-碘酰基苯甲酸等的醇基的氧化剂,使化合物w在0℃-80℃、优选10℃-40℃下反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物x。
第二步骤
在甲苯、醚、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,在-80℃至50℃、优选-20℃至20℃下加入甲基溴化镁等与目的产物对应的格利雅试剂,使化合物x反应0.2小时-48小时、优选1小时-24小时,由此可得到化合物y。反应时,加入四氯化钛可以提高收率。
第三步骤
在二甲基亚砜等溶剂中,加入草酰氯-二甲基亚砜、或2-碘酰基苯甲酸等醇基的氧化剂,使化合物y在0℃-80℃、优选10℃-40℃下反应0.5小时-48小时、优选1小时-6小时反应,由此可得到化合物aa。
第四步骤
在二烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中或它们的混合溶剂中,加入市售或按照公知的方法制得的、具有保护基的异硫氰酸酯(例如异硫氰酸苯甲酰酯),使化合物aa在-30℃至50℃、优选-10℃至25℃下反应0.1小时-12小时、优选0.1小时-3小时,接着加入浓硫酸、浓硝酸等,在0℃-100℃、优选0℃-60℃下反应0.5小时-12小时、优选1小时-6小时,由此可得到化合物ab。
B.式(II)所示的化合物的制备
式(II)所示的化合物例如可按照以下所示的化合物f或化合物o的合成法制备。
B-1)化合物f的合成
[化13]
(式中,Rx为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,R2a和R2b各自独立,为氢、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的酰基,R3a和R3b各自独立,为氢、卤素、羟基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的杂芳基烷基、可具有取代基的芳烷基氧基、可具有取代基的杂芳基烷氧基、可具有取代基的低级烷硫基、羧基、可具有取代基的低级烷氧基羰基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,L是卤素或低级烷基磺酰基氧基等的离去基团,其它符号上述含义相同)。
第一步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,在吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶等碱的存在下,将市售或可按照公知的方法制得的化合物a与N,O-二甲基羟胺盐酸盐或其游离体在-40℃至60℃、优选-20℃至30℃下反应0.1小时-24小时、优选0.3小时-6小时,由此可得到化合物b。
第二步骤
在醚、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,在-80℃至50℃、优选-20℃至20℃下加入环己基溴化镁等与目的产物对应的格利雅试剂,使化合物b反应0.2小时-48小时、优选1小时-24小时,由此可得到化合物c。
应予说明,第一步骤和第二步骤中,在可以通过第二步骤的反应直接由化合物a得到化合物c时,可以不进行第一步骤。
第三步骤
在醚、四氢呋喃、二烷等溶剂中或它们的混合溶剂中,在市售或可按照公知的方法合成的R3aR3bCHPPh3L等(例如甲基三苯基碘化等)中加入正丁基锂等烷基金属试剂等的强碱,制得与目的产物对应的Wittig试剂,在-40℃至60℃、优选-20℃至30℃下加入溶解于醚、四氢呋喃、二烷等溶剂中的化合物c,反应0.1小时-24小时、优选0.3小时-6小时,由此可得到化合物d。
第四步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、水等的溶剂中或它们的混合溶剂中,加入硫光气或碘、硫氰酸盐,使化合物d反应1小时-72小时、优选6小时-48小时,由此可得到化合物e。反应时,可根据需要加入适量的相转移催化剂(例如四正丁基氯化铵、四甲基溴化铵等),进行反应。
第五步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,加入R2aR2b-胺,使化合物e在0℃-120℃、优选20℃-80℃下反应1小时-72小时、优选6小时-48小时,由此可得到化合物f。
B-2)化合物o的合成
[化14]
(式中,Hal是卤素,其他各符号与上述含义相同)。
第一步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,在二异丙基乙胺、三乙胺、三甲胺等碱的存在下,加入乙炔基-Rx以及三亚苄基丙酮合二钯、乙酸钯、四(三苯膦)合钯或在体系内制得的Pd(0)催化剂、以及三叔丁基膦、二环己基联苯膦等的配位体,再加入碘化铜,将市售或可按照公知的方法制得的化合物g在20℃-120℃、优选30℃-80℃下反应0.1小时-24小时、优选0.1小时-12小时,由此可得到化合物h。
第二步骤
将化合物h溶解于二甲基亚砜,加入碘,在20℃-200℃、优选100℃-180℃下反应0.1小时-24小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物i。
第三步骤
按照Chem.Lett.,3,373-376(1990)的方法,在甲醇、乙醇、异丙基醇等溶剂中,在水和氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等碱的存在下,使化合物i在20℃-100℃、优选50℃-100℃下反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物j。
第四步骤
在乙酸、甲酸、三氟乙酸等羧酸的存在下,在化合物j中加入2-氯乙腈和浓硫酸,在-20℃至100℃、优选0℃-40℃下反应0.2小时-24小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物k。
第五步骤
在甲醇、乙醇、异丙基醇等溶剂中,在化合物k中加入乙酸和硫脲,在-20℃-100℃、优选0℃-40℃下反应0.2小时-24小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物l。
第四步骤和第五步骤可按照Synthesis,12,1709-1712(2000)的方法进行。
第六步骤
在四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷等溶剂中,加入硼烷、氢化钠、氢化铝锂等还原剂,使化合物l在-80℃至100℃、优选-20℃至40℃下反应0.2小时-24小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物m。
第七步骤
在二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中或混合溶剂中,加入市售或可按照公知方法制得的、具有保护基的异硫氰酸酯(例如异硫氰酸苯甲酰酯),使化合物m在-30℃至50℃、优选-10℃至25℃下反应0.5小时-24小时、优选0.5小时-12小时,由此可得到化合物n。
第八步骤
在二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中,加入草酰氯、亚硫酰二氯等和催化剂量的N,N-二甲基甲酰胺,或加入1-氯-2-三甲基丙烯基胺等的氯化试剂,使化合物n在0℃-100℃、优选20℃-50℃下反应0.5小时-72小时、优选0.5小时-12小时,由此可得到化合物o。
B-2’)
上述化合物j还可按照以下的方法合成。
[化15]
(式中,Pc为羧酸的保护基,其它各符号与上述含义相同)。
第一步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,使市售或可按照公知的方法制得的化合物ca与Rx溴化镁等对应的格利雅试剂在-80℃至30℃、优选-40℃至10℃下反应0.1小时-24小时、优选0.1小时-12小时,由此可得到化合物cb。
第二步骤
按照常规方法,将羧酸的保护基Pc进行脱保护反应,由此可得到化合物j。
C.式(III)所示的化合物的制备
式(III)所示的化合物例如可按照以下所示的化合物ai或化合物al的合成法制备。
C-1)化合物ai的合成
[化16]
(式中,R11为可被取代的芳基,Ry为卤代低级烷基,R3d为氢、卤素、羟基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的杂芳基烷基、可具有取代基的芳烷基氧基、可具有取代基的杂芳基烷氧基、可具有取代基的低级烷硫基、羧基、可具有取代基的低级烷氧基羰基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团,其它各符号与上述含义相同)。
第一步骤
在二烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中或它们的混合溶剂中,在2-氨基-2-苯基乙醇等与目标化合物对应的试剂、以及催化剂量的硫酸、对甲苯磺酸吡啶等酸的存在下,使市售或可按照公知的方法制得的化合物ac在50℃-200℃、优选80℃-150℃下、在脱水条件下反应1小时-48小时、优选2小时-24小时,由此可得到化合物ad。
第二步骤
在醚、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,在-80℃至50℃、优选-80℃至0℃下加入与目的产物对应的乙烯基锂试剂,使化合物ad反应0.2小时-24小时、优选0.5小时-12小时,由此可得到化合物ae。
乙烯基锂试剂可通过在目标的四乙烯基锡中添加丁基锂等烷基锂试剂来制得。
第三步骤
在二烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中加入硼烷试剂,使化合物ae在0℃-60℃、优选20℃-50℃下反应0.2小时-12小时、优选0.5小时-6小时,添加氢氧化钠水溶液等碱水以及过氧化氢水,反应0.5小时-12小时,由此可得到化合物af。
第四步骤
在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中加入Pd(OH)2、Pd-C等钯催化剂,使化合物af在氢气流下、在0℃-60℃、优选20℃-50℃下反应1小时-24小时、优选1小时-12小时,由此可得到化合物ag。
第五步骤
在二烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中或它们的混合溶剂中加入市售或可按照公知的方法制得的、具有保护基的异硫氰酸酯(例如异硫氰酸苯甲酰酯),使化合物ag在-30℃至70℃、优选0℃-50℃下反应1小时-12小时、优选1小时-6小时,由此可得到化合物ah。
第六步骤
在二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中加入草酰氯、亚硫酰二氯等和催化剂量的N,N-二甲基甲酰胺,或加入1-氯-2-三甲基丙烯基胺等氯化试剂,使化合物ah在0℃-100℃、优选10℃-50℃下反应0.5小时-72小时、优选0.5小时-6小时,由此可得到化合物ai。
C-2)化合物al的合成
[化17]
(式中,R12为可被取代的芳基、可被取代的杂芳基,其它各符号与上述含义相同)。
第一步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,在二异丙基氨基化锂、六甲基二硅基胺基钾等碱的存在下,在使对应的苯基烷基酮(例如苯乙酮等)反应得到的烯醇化物中加入可按照公知的方法制得的化合物p,在-80℃至30℃、优选-80℃-0℃下反应0.1小时-24小时、优选0.1小时-12小时,由此可立体选择性地得到化合物aj。
第二步骤
在第一步骤中得到的化合物aj中加入盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等,在0℃-60℃、优选0℃-30℃下反应0.1小时-24小时、优选0.5小时-12小时,由此可得到化合物ak。
第三步骤
在二烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中或它们的混合溶剂中加入市售或可按照公知的方法制备的、具有保护基的异硫氰酸酯(例如异硫氰酸苯甲酰酯),使化合物ak在-30℃至70℃、优选-20℃至50℃下反应0.1小时-12小时、优选0.1小时-6小时,接着馏去溶剂然后加入浓硫酸、浓硝酸等,在-30℃至70℃、优选-20℃至50℃下反应1小时-12小时、优选1小时-6小时,由此可得到化合物al。
D.化合物(IV)的制备
化合物(IV)例如可按照以下所示的化合物ao、化合物be或化合物bh的合成方法制备。
D-1)化合物ao的合成
[化18]
(式中,Rza和Rzb各自独立,表示可具有取代基的低级烷基,或与它们所键合的碳原子一起形成碳环,其它各符号与上述含义相同)。
第一步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,在二异丙基氨基化锂、六甲基二硅基按基钾等碱的存在下,在使对应的烷基酮(例如3-甲基-2-丁酮等)反应得到的烯醇化物中加入可按照公知的方法制得的化合物p,在-80℃至30℃、优选-80℃-0℃下反应0.1小时-24小时、优选0.1小时-12小时,可立体选择性地得到化合物am。
第二步骤
在第一步骤中得到的化合物am中加入盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等,在0℃-60℃、优选0℃-30℃下反应0.1小时-24小时、优选0.5小时-12小时,由此可得到化合物an。
第三步骤
在二烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中或它们的混合溶剂中加入市售或可按照公知的方法制得的、具有保护基的异硫氰酸酯(例如异硫氰酸苯甲酰酯),使化合物an在-30℃至70℃、优选-20℃至50℃下反应0.1小时-12小时、优选0.1小时-6小时,接着馏去溶剂,然后加入浓硫酸、浓硝酸等,在-30℃至70℃、优选-20℃至50℃下反应1小时-12小时、优选1小时-6小时,由此可得到化合物ao。
D-2)化合物be的合成
[化19]
(式中,各符号与上述含义相同)。
第一步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,使烯丙基溴化镁等对应的格利雅试剂在-80℃至30℃、优选-80℃-0℃下反应0.1小时-24小时、优选0.1小时-12小时,由此可立体选择性地得到化合物am。
第二步骤
甲醇、乙醇、水等溶剂中或它们的混合溶剂中,在第一步骤得到的化合物ba中加入氯化氢溶液,在-20℃至80℃、优选0℃-30℃下反应0.1小时-24小时、优选0.1小时-12小时,由此可得到化合物bb。
第三步骤
在二氯甲烷、二烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中或它们的混合溶剂中加入市售或可按照公知的方法制得的、具有保护基异硫氰酸酯(例如异硫氰酸苯甲酰酯),使化合物bb在-30℃至70℃、优选-20℃至50℃下反应0.1小时-12小时、优选0.1小时-6小时,由此可得到化合物bc。
第四步骤
在二氯甲烷等溶剂中加入碘、溴、NBS等的卤素阳离子源,使化合物bc在-20℃至40℃、优选0℃-20℃下反应0.1小时-12小时、优选0.1小时-6小时,由此可得到化合物bd。
第五步骤
在二烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中或它们的混合溶剂中加入吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等的碱,使化合物bd在20℃-100℃、优选40℃-80℃下反应0.1小时-24小时、优选1小时-12小时反应,由此可得到化合物bd。
D-3)化合物bh的合成
[化20]
(式中,各符号与上述含义相同)
第一步骤
在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中,在将氨基用适当的保护基保护了的化合物bb中加入丙烯酸乙酯和Grubbs试剂,进行烯烃歧化反应,由此可得到化合物bf。反应温度为-20℃至60℃,优选0℃-30℃,反应时间为0.5小时-24小时,优选1小时-12小时。
第二步骤
在二氯甲烷、二烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等溶剂中或它们的混合溶剂中加入市售或可按照公知的方法制得的、具有保护基的异硫氰酸酯(例如异硫氰酸苯甲酰酯),使化合物bf在-30℃至70℃、优选-20℃至50℃下反应0.1小时-12小时、优选0.1小时-6小时,由此可得到化合物bg。
第三步骤
在二烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中或它们的混合溶剂中加入氢化二异丁基铝、氢化铝锂、氢化钠等,使化合物bg进行还原反应,在-80℃-0℃、优选-80℃至-20℃下反应0.1小时-12小时、优选0.1小时-3小时,由此可得到化合物bh。
化合物bh进行适当的反应,由此可将醇基进一步变换。
E.取代基の变换(1)
以下所示的是通过取代基的变换进行化合物ab-2的合成
[化21]
(式中,Pa和Pb为氨基保护基,其它各符号与上述含义相同)。
在四氢呋喃、甲苯、二甲苯等溶剂中,在化合物ab-1中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯、乙酸钯、或在系统内制得的钯(0)等与三叔丁基膦、二环己基二苯膦等的膦配位体,在-10℃至30℃下加入六甲基二硅基胺基锂、二苯甲酮亚胺等与目标化合物对应的、具有取代基的试剂,在30℃-120℃、优选50℃-100℃下反应0.5小时-48小时、优选3小时-20小时,由此可得到化合物af-1。
氨基保护基可以是可按照Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等的方法脱保护的取代基,例如可举出低级烷氧基羰基、低级烯基氧基羰基、三烷基甲硅烷基、酰基、甲烷磺酰基、三氟乙烷磺酰基、甲苯磺酰基等。
F.取代基的变换(2)
以下是通过取代基的变换进行化合物ab-4的合成
[化22]
(式中,各符号与上述含义相同)。
在乙酸和水的混合溶剂中,向化合物ab-3中加入铁,在20℃-120℃、优选50℃-80℃下反应0.5小时-48小时、优选6小时-20小时,由此可得到化合物ab-4。
除此之外,在四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇等溶剂中,在化合物ab-3中加入10%钯/碳等的催化还原催化剂,在常压-5个气压、优选常压-2个气压的氢气氛下,在30℃-120℃、优选50℃-80℃下反应0.5小时-48小时、优选6小时-20小时,或者也可以按照Comprehensive Organic Transformations,Richard C Larock(Mcgraw-Hill)的方法,得到化合物ab-4。
上述化合物v、ab、al、ao、be和bh例如可按照(1)T.Fujisawa等人.,Tetrahedron Lett.,37,3881-3884(1996),(2)D.H.Hua等人,Sulfur Reports,vol.21,pp.211-239(1999)(3)Y.Koriyama等人.,Tetrahedron,58,9621-9628(2002)或(4)T.Vilavan等人,Cuuent Organic Chemistry,9,1315-1392(2005)的方法,或按照各中间体和终产物的光学拆分或下述方法制备。光学拆分的方法有:使用光学活性柱分离光学异构体的方法;利用酶反应等的动力学光学拆分;使用手性酸、手性碱来形成盐,由此进行的非对映异构体的晶析拆分、优先结晶法拆分等。
本发明的化合物中,优选以下的化合物。
式(I’)中,
[化23]
1)环A’为苯基或含氮芳族杂环式基团的化合物(以下称作环A’为A’1的化合物)、
环A’为苯基、吡啶基、吲哚基、苯并异唑基、苯并吡唑基或苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、或二氢苯并二氧杂环戊基的化合物(以下称为环A’为A’2的化合物)、
环A’为苯基的化合物(以下称为环A’为A’3的化合物)、
环A’为吡啶基的化合物(以下称为环A’为A’4的化合物);
2)R1为可具有取代基的低级烷基的化合物(以下称为R1为R1-1的化合物)、
R1为甲基的化合物(以下称为R1为R1-2的化合物);
3)R2a和R2b各自独立,为氢、低级烷基或酰基的化合物(以下称为R2a和R2b为R2-1的化合物)、
R2a和R2b均为氢的化合物(以下称为R2a和R2b为R2-2的化合物);
4)R3a和R3c各自独立,为氢、卤素、羟基、低级烷基或氨基的化合物(以下称为R3a和R3c为R3-1的化合物)、
R3a或R3c为选自卤素或低级烷基的相同取代基的化合物(以下称为R3a和R3c为R3-2的化合物)、
R3a和R3c全部为氢的化合物(以下称为R3a和R3c为R3-3的化合物);
5)n为0-2,R4各自独立,为卤素、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级烷硫基、氧代基、或低级亚烷基二氧基的化合物(以下称为R4为R4-1的化合物)、
n为0-2,R4各自独立,为卤素的化合物(以下称为R4为R4-2的化合物);
6)G为上述(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)或(xiv)的化合物(以下称为G为G1的化合物)、
G为上述(ii’)、(ii”)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’)的化合物(以下称为G为G2的化合物)、
G为上述(ii’)、(ii”)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’),环B为可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡嗪基、可具有取代基的噻唑基、可具有取代基的异唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的异喹啉基或可具有取代基的萘啶基、可具有取代基的喹唑啉基或可具有取代基的吡啶并嘧啶基(这里,取代基是选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G3的化合物)、
G为上述(ii’),环B为可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡嗪基、可具有取代基的噻唑基、可具有取代基的异唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的异喹啉基或可具有取代基的萘啶基、可具有取代基的喹唑啉基或可具有取代基的吡啶并嘧啶基(这里,取代基是选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G4的化合物)、
G为上述(ii’),R5为氢或低级烷基,W1为O,环B为可具有取代基的吡啶基或可具有取代基的吡嗪基(这里,取代基是选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G5的化合物);
式(I’)中,环A,、R1、R2a和R2b、R3a和R3c、n和R4、G的组合为以下的化合物。
(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2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,G5)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)。
式(II’)中,
[化24]
1)环A’为苯基或含氮芳族杂环式基团的化合物(以下称为环A’为A’1的化合物)
环A’为苯基、吡啶基、吲哚基、苯并异唑基、苯并吡唑基或苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环戊基的化合物(以下称为环A’为A’2的化合物)、
环A’为苯基的化合物(以下称为环A’为A’3的化合物)、
环A’为吡啶基的化合物(以下称为环A’为A’4的化合物);
2)Rx为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团的化合物(以下称为Rx为Rx-1的化合物)、
Rx为可具有取代基的苯基、可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡嗪基、可具有取代基的噻唑基、可具有取代基的异唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的异喹啉基或可具有取代基的萘啶基、可具有取代基的喹唑啉基或可具有取代基的吡啶并嘧啶基的化合物(以下称为Rx为Rx-2的化合物)、
Rx为环己基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基的化合物(以下称为Rx为Rx-3的化合物);
3)R2a和R2b各自独立,为氢、低级烷基或酰基的化合物(以下称为R2a和R2b为R2-1的化合物)、
R2a和R2b均为氢的化合物(以下称为R2a和R2b为R2-2的化合物);
4)R3a和R3b各自独立,为氢、卤素、羟基、低级烷基或氨基的化合物(以下称为R3a和R3b为R3-1的化合物)、
R3a和R3b一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基的化合物(以下称为R3a和R3b为R3-2的化合物)、
R3a和R3b为选自卤素或低级烷基的相同取代基的化合物(以下称为R3a和R3b为R3-3的化合物)、
R3a和R3b全部为氢的化合物(以下称为R3a和R3b为R3-4的化合物);
5)n为0-2,R4各自独立,为卤素、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级烷硫基、氧代基、低级亚烷基二氧基的化合物(以下称为R4为R4-1的化合物)、
n为0-2,R4各自独立,为卤素的化合物(以下称为R4为R4-2的化合物);
6)G为上述(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)或(xiv)的化合物(以下称为G为G1的化合物)、
G为上述(ii’)、(ii”)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’)的化合物(以下称为G为G2的化合物)、
G为上述(ii’)、(ii”)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’),环B为可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡嗪基、可具有取代基的噻唑基、可具有取代基的异唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的异喹啉基或可具有取代基的萘啶基、可具有取代基的喹唑啉基或可具有取代基的吡啶并嘧啶基(这里,取代基为选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G3的化合物)、
G为上述(ii’),环B为可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡嗪基、可具有取代基的噻唑基、可具有取代基的异唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的异喹啉基或可具有取代基的萘啶基、可具有取代基的喹唑啉基或可具有取代基的吡啶并嘧啶基(这里,取代基为选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G4的化合物)、
G为上述(ii’),R5为氢或低级烷基,W1为O,环B为可具有取代基的吡啶基或可具有取代基的吡嗪基(这里,取代基为选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G5的化合物);
式(II’)中,环A’、Rx、R2a和R2b、R3a和R3b、n和R4、G的组合为以下的化合物。
(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,Rx-3,R2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,R4-2,G5)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5)。
式(III’)中,
[化25]
1)环A’为苯基或含氮芳族杂环式基团的化合物(以下称为环A’为A’1的化合物)、
环A’为苯基、吡啶基、吲哚基、苯并异唑基、苯并吡唑基或苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环戊基的化合物(以下称为环A’为A’2的化合物)、
环A’为苯基的化合物(以下称为环A’为A’3的化合物)、
环A’为吡啶基的化合物(以下称为环A’为A’4的化合物);
2)Ry为被卤素取代的低级烷基的化合物(以下称为Ry为Ry-1的化合物)、
Ry为三氟甲基的化合物(以下称为Ry为Ry-2的化合物);
3)R2a和R2b各自独立,为氢、低级烷基或酰基的化合物(以下称为R2a和R2b为R2-1的化合物)、
R2a和R2b均为氢的化合物(以下称为R2a和R2b为R2-2的化合物);
4)R3a、R3b、R3c和R3d各自独立,为氢、卤素、羟基、低级烷基或氨基的化合物(以下称为R3a、R3b、R3c和R3d为R3-1的化合物)、
R3a和R3b、或R3c和R3d一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基的化合物(以下称为R3a、R3b、R3c和R3d为R3-2的化合物)、
R3a和R3b、或R3c和R3d为选自卤素或低级烷基的相同取代基的化合物(以下称为R3a、R3b、R3c和R3d为R3-3的化合物)、
R3a、R3b、R3c和R3d全部为氢的化合物(以下称为R3a、R3b、R3c和R3d为R3-4的化合物);
5)n为0-2,R4各自独立,为卤素、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级烷硫基、氧代基、低级亚烷基二氧基的化合物(以下称为R4为R4-1的化合物)、
n为0-2,R4各自独立,为卤素的化合物(以下称为R4为R4-2的化合物);
6)G为上述(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)或(xiv)的化合物(以下称为G为G1的化合物)、
G为上述(ii’)、(ii”)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’)的化合物(以下称为G为G2的化合物)、
G为上述(ii’)、(ii’’)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’),环B为可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡嗪基、可具有取代基的噻唑基、可具有取代基的异唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的异喹啉基或可具有取代基的萘啶基、可具有取代基的喹唑啉基或可具有取代基的吡啶并嘧啶基(这里,取代基为选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G3的化合物)、
G为上述(ii’),环B为可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡嗪基、可具有取代基的噻唑基、可具有取代基的异唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的异喹啉基或可具有取代基的萘啶基、可具有取代基的喹唑啉基或可具有取代基的吡啶并嘧啶基(这里,取代基为选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G4的化合物)、
G为上述(ii’),R5为氢或低级烷基,W1为O,环B为可具有取代基的吡啶基或可具有取代基的吡嗪基(这里,取代基为选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G5的化合物)、
环A’、Ry、R2a和R2b、R3a、R3b、R3c和R3d、n和R4、G的组合为如下的化合物。(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4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Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A’4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)。
式(IV’)中,
[化26]
Rza和Rzb各自独立,为氢、卤素、可具有取代基的低级烷基,
1)环A’为苯基或含氮芳族杂环式基团的化合物(以下称为环A’为A’1的化合物)、
环A’为苯基、吡啶基、吲哚基、苯并异唑基、苯并吡唑基或苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环戊基的化合物(以下称为环A’为A’2的化合物)、
环A’为苯基的化合物(以下称为环A’为A’3的化合物)、
环A’为吡啶基的化合物(以下称为环A’为A’4的化合物);
2)R1为可具有取代基的低级烷基的化合物(以下称为R1为R1-1的化合物)、
R1为甲基的化合物(以下称为R1为R1-2的化合物);
3)R2a和R2b各自独立,为氢、低级烷基或酰基的化合物(以下称为R2a和R2b为R2-1的化合物)、
R2a和R2b均为氢的化合物(以下称为R2a和R2b为R2-2的化合物);
4)R3c和R3d各自独立,为氢、卤素、羟基、低级烷基或氨基的化合物(以下称为R3c和R3d为R3-1的化合物)、
R3c和R3d为选自卤素或低级烷基的相同取代基的化合物(以下称为R3c和R3d为R3-2的化合物)、
R3c和R3d全部为氢的化合物(以下称为R3c和R3d为R3-3的化合物);
5)n为0-2,R4各自独立,为卤素、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级烷硫基、氧代基、低级亚烷基二氧基的化合物(以下称为R4为R4-1的化合物)、
n为0-2,R4各自独立,为卤素的化合物(以下称为R4为R4-2的化合物);
6)G为上述(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)或(xiv)的化合物(以下称为G为G1的化合物)、
G为上述(ii’)、(ii”)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’)的化合物(以下称为G为G2的化合物)、
G为上述(ii’)、(ii”)、(iv’)、(v’)、(x’)、(xiii’)或(xiv’),环B为可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡嗪基、可具有取代基的噻唑基、可具有取代基的异唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的异喹啉基或可具有取代基的萘啶基、可具有取代基的喹唑啉基或可具有取代基的吡啶并嘧啶基(这里,取代基为选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G3的化合物)、
G为上述(ii’),环B为可具有取代基的吡啶基、可具有取代基的吡嗪基、可具有取代基的噻唑基、可具有取代基的异唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的异喹啉基或可具有取代基的萘啶基、可具有取代基的喹唑啉基或可具有取代基的吡啶并嘧啶基(这里,取代基为选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G4的化合物)、
G为上述(ii’),R5为氢或低级烷基,W1为O,环B为可具有取代基的吡啶基或可具有取代基的吡嗪基(这里,取代基为选自取代基组α和可被选自取代基组α的1种以上的基团取代的低级烷基的1-3个基团)的化合物(以下称为G为G5的化合物)、
环A’、R1、R2a和R2b、R3c和R3d、n和R4、G的组合是如下的化合物。
(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’2,R1-1,R2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,G5)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A’4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)。
本发明化合物对于由β淀粉样蛋白质的产生、分泌或沉积所诱发的疾病有效,例如对于阿尔茨海默型痴呆(阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆等)、唐氏症、记忆障碍、朊病毒病(克雅氏病病等)、轻度认知功能障碍(MCI)、荷兰型遗传性淀粉样脑出血、脑淀粉样血管病、其它的变性痴呆、血管性变性混合型痴呆、伴随帕金森病的痴呆、伴随进行性核上性麻痹的痴呆、伴随皮质基底节变性的痴呆、弥漫性路易小体型阿尔茨海默病、老年黄斑变性症、帕金森病、淀粉样血管病等的治疗和/或预防、症状改善有效。
本发明化合物对β分泌酶的抑制活性高、和/或对其它酶的选择性高,因此,可以制成副作用小的药物。并且,在细胞系的抑制β淀粉样蛋白生成的效果高,尤其是在脑内的抑制β淀粉样蛋白生成的效果高,因此可制成优异的药物。另外,通过制成具有适当的立体化学的光学活性体,可制成相对于副作用的安全范围更广的药物。另外,本发明化合物还具有以下的优点:代谢稳定性高,溶解度高,口服吸收性高,显示良好的生物利用度,良好的清除率,脑转移性高,半衰期长,非蛋白结合率高,hERG通道抑制低,CYP抑制低,和/或Ames试验阴性等。
给药本发明化合物时,可以与其它的药物(例如乙酰胆碱酯酶等其它的阿尔茨海默病治疗药等)结合使用。例如可以与盐酸多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利凡斯的明、扎那哌齐(ザナペジル)、美金刚、长春西汀等的抗痴呆药等结合使用。
将本发明化合物对人给药时,可以以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂等的形式口服,或者以注射剂、栓剂、透皮吸收剂、吸入剂等的形式非口服给药。另外,可以根据需要,在本化合物的有效量混合适合该剂型的赋型剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂等的药物用添加剂,制成药物制剂。
给药量根据疾病的状态、给药途径、患者的年龄或体重而不同,对成人口服给药时,通常为0.1μg-1g/天,优选0.01-200mg/天,非口服给药时,通常为1μg-10g/天,优选0.1-2g/天。
实施例
以下列举实施例和试验例,进一步详细说明本发明,但本发明并不受其限定。
实施例中,各省略符号的含义如下所示。
Me甲基
Et乙基
iPr、Pri异丙基
tBu叔丁基
Ph苯基
Bn苄基
Bz苯甲酰基
Boc叔丁氧基羰基
Fmoc 9-芴基甲基氧基羰基
Trt三苯甲基
TFA三氟乙酰基
DMAC二甲基乙酰胺
THF四氢呋喃
DMSO二甲基亚砜
DMT-MM 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉
DMF N,N-二甲基甲酰胺
mCPBA间氯过苯甲酸
第二代Grubbs催化剂亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)合钌
本发明的化合物的LC/MS数据是在以下的条件(方法A和B)的任何一种下进行测定,表示保留时间和[M+H]+。
(方法A)
柱:Waters Xbridge C18 5μm
尺寸:4.6×50mm
流速:3mL/分钟
柱烘箱:50℃
UV检测波长:PDA(254nm)
进行3分钟的10%-100%溶剂(含有0.1%甲酸的乙腈溶液)的线性梯度洗脱,将100%溶剂(含有0.1%甲酸的乙腈溶液)保持0.5分钟。
(方法B)
柱:Shimadzu Shim-pack XR-ODS 50L×3.0
尺寸:50×3.0mm
流速:1.6mL/分钟
柱烘箱:50℃
UV检测波长:PDA(254nm)
进行3分钟10%-100%溶剂(含有0.1%甲酸的乙腈溶液)的线性梯度洗脱,将100%溶剂(含有0.1%甲酸的乙腈溶液)保持0.5分钟。
参考例1
中间体化合物(21)的合成
[化27]
第一步骤
将7.17g化合物(10)溶解于70.0ml四氢呋喃,加入5.63g 1-乙炔基-4-甲氧基苯、4.10g四(三苯膦)合钯、338mg碘化铜、70.0ml二异丙基胺,回流搅拌30分钟。减压馏去溶剂,加入二氯甲烷,除去不溶物质。通过柱色谱法纯化,加入二氯甲烷和正己烷,滤取析出的固体,得到8.99g化合物(11)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.81(3H,s),7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.57(2H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,t,J=8.0Hz),7.96(1H,d,J=7.6Hz),8.22(1H,d,J=8.1Hz),8.30(1H,s).
第二步骤
将1.00g化合物(11)溶解于10.0ml二甲基亚砜,加入501mg碘,在165℃下加热搅拌2小时。用乙酸乙酯由反应溶剂进行萃取,用硫代硫酸钠水溶液和蒸馏水洗涤。将取得的有机层用无水硫酸镁干燥,减压馏去溶剂。向残余物中加入二氯甲烷和二异丙基醚,滤取析出的固体,得到532mg化合物(12)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.89(3H,s),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.91(1H,t,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,d,J=7.3Hz),8.58-8.61(2H,m).
第三步骤
将2.00g化合物(12)溶解于10.0ml乙醇,加入7.87g氢氧化钾和10.0ml蒸馏水,回流搅拌3小时。使用蒸馏水和氢氧化钾水溶液由反应溶液进行萃取,用氯仿洗涤。将取得的水相用盐酸中和,然后用氯仿·甲醇混合溶液萃取到有机相中。将取得的有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂,得到2.02g化合物(13)。在2.02g得到的化合物(13)中加入10.1ml 2-氯乙腈、12.8ml乙酸和12.8ml浓硫酸,在室温下搅拌2小时。将反应溶液加入到冰水中,滤取析出的固体,得到2.34g化合物(14)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.74(30H,s),4.26(2H,dd,J=20.5,13.1Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz),7.77(1H,d,J=7.3Hz),8.14(1H,d,J=7.6Hz),8.25(1H,s),9.22(1H,s).
第四步骤
在2.34g化合物(14)中加入564mg硫脲、12.0ml乙醇和2.40ml乙酸,在80℃下加热搅拌过夜。减压馏去溶剂,然后向残余物中加入蒸馏水,滤取析出的固体,得到4.76g化合物(15)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.75(3H,s),3.89(2H,s),6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,br s),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,d,J=8.1Hz),8.34(1H,s).
第五步骤
将455mg化合物(15)溶解于5.00ml四氢呋喃,加入10.0ml 0.99mol/L硼烷·四氢呋喃络合物。在0℃下搅拌1小时,然后进一步在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入6.8ml 2mol/L盐酸,浓缩溶剂,滤除不溶物。用蒸馏水由所得的滤液进行萃取,用二氯甲烷洗涤。将所得水相用盐酸中和,用二氯甲烷·甲醇混合溶液萃取,减压馏去溶剂,得到300mg化合物(16)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.71(3H,s),3.83(1H,d,J=9.9Hz),4.04(1H,d,J=6.6Hz),5.10(1H,s),5.75(2H,s),6.84(2H,d,J=8.6Hz),7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.83(1H,d,J=8.1Hz),8.04(1H,d,J=7.1Hz),8.34(1H,s).
第六步骤
将300mg化合物(16)溶解于3.00ml丙酮,加入187mg异硫氰酸苯甲酰酯,在室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂,用色谱纯化,得到470mg化合物(17)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.76(3H,s),4.54(2H,s),5.42(1H,s),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,t,J=7.8Hz),7.64(2H,dd,J=13.6,7.6Hz),7.86(1H,d,J=8.6Hz),7.98(2H,d,J=7.3Hz),8.13(1H,d,J=8.1Hz),8.22(1H,s),8.31(2H,s),11.20(1H,s),12.15(1H,s).
第七步骤
将31.2mg化合物(17)溶解于1.00ml二氯甲烷,加入0.0183ml 1-氯-2-三甲基丙烯基胺,在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷由反应溶液进行萃取,用蒸馏水洗涤,然后减压馏去溶剂,由此得到15.6mg化合物(18)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.74(3H,s),3.97(2H,dd,J=20.2,11.6Hz),6.94(2H,d,J=8.3Hz),7.43(2H,d,J=8.6Hz),7.49(2H,t,J=7.5Hz),7.59(1H,t,J=7.1Hz),7.68(1H,t,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.08(2H,d,J=7.3Hz),8.15(1H,d,J=8.6Hz),8.36(1H,s).
第八步骤
将320mg化合物(18)溶解于3.00ml甲醇,加入0.107ml肼一水合物,在40℃下搅拌3小时,然后进一步在室温下搅拌14小时。减压馏去溶剂,用柱色谱法纯化,由此得到128mg化合物(19)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.71(3H,s),3.93(2H,s),6.78(2H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,t,J=8.2Hz),7.89(1H,d,J=7.6Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.32(1H,s).
第九步骤
将120mg化合物(19)溶解于1.20ml二氯甲烷,加入564mg二碳酸二叔丁基酯,在室温下搅拌6小时。减压馏去溶剂,用柱色谱法进行纯化,得到105mg化合物(20)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(9H,s),3.72(3H,s),3.90(2H,dd,J=22.7,12.6Hz),6.89(2H,d,J=7.8Hz),7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,s),7.88(1H,d,J=6.6Hz),8.10(1H,s),8.30(1H,d,J=9.1Hz).
第十步骤
将106mg化合物(20)溶解于甲醇,加入52.5mg 10%披钯碳,在氢气氛下搅拌5小时。通过Celite过滤除去不溶物,减压馏去溶剂,得到98.7mg化合物(21)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40(9H,s),3.70-3.73(4H,m),3.84(1H,d,J=11.4Hz),6.85-6.89(3H,m),6.96-6.99(2H,m),7.20(1H,t,J=7.2Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz).
参考例2
中间体化合物(31)的合成
[化28]
第一步骤
一边将2.0mol/L二异丙基氨基化锂的16.2ml正庚烷/乙基苯/四氢呋喃溶液在-78℃下搅拌,一边用10分钟滴加4.73ml丙酸叔丁酯的10ml四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌1小时20分钟,然后用40分钟滴加12.0g三异丙氧基氯化钛的20ml四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌1小时,然后用30分钟滴加3.00g化合物(22)的10ml四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌1小时,然后在冰冷却下每次少量地加入至饱和氯化铵水溶液,滤除生成的不溶物。将不溶物用乙酸乙酯洗涤,将有机层用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂,得到5.00g化合物(23)作为粗产物。
第二步骤
在5.00g第一步骤得到的化合物(23)中加入39ml 4mol/L盐酸/二烷溶液和1.2ml甲醇,在室温下搅拌过夜。加入60ml二乙醚,滤取沉淀物,得到2.37g化合物(24)作为粗产物。
第三步骤
将2.37g第二步骤得到的化合物(24)悬浊于8ml四氢呋喃,在0℃下加入24ml 1mol/L硼烷/四氢呋喃溶液。在室温下搅拌3.5小时,然后注入至冰水,加入1mol/L氢氧化钠水溶液,制成碱性。用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,得到1.67g化合物(25)作为粗产物。
第四步骤
在1.67g第三步骤得到的化合物(25)的16ml四氢呋喃溶液中加入8ml水、1.74g碳酸氢钠和1.74g N-(芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺,在室温下搅拌2小时20分钟,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂,得到3.72g化合物(26)作为粗产物。
第五步骤
在3.72g第四步骤得到的化合物(26)的15ml二甲基亚砜溶液中加入1.93g 2-碘酰基苯甲酸,在室温下搅拌2小时30分钟。加入水和乙酸乙酯,滤除不溶物,将有机层用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂,得到3.77g化合物(27)作为粗产物。
第六步骤
在3.77g第五步骤得到的化合物(27)的60ml甲醇溶液中加入38μl原甲酸甲酯、66mg对甲苯磺酸一水合物,加热回流下搅拌30分钟。减压馏去溶剂,用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,得到3.55g化合物(28)作为粗产物。
第七步骤
在3.55g第六步骤得到的化合物(28)的14ml二甲基甲酰胺溶液中加入1ml哌啶,在室温下搅拌30分钟。加入水,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,将残余物进行柱色谱法,根据1H-NMR的质子比,以约2∶3得到985mg非对映异构体混合物(29)。
1H-NMR(非对映异构体混合物、CDCl3)δ:0.80(d,J=7.2Hz),1.06(d,J=7.2Hz),1.48(d,J=1.4Hz),1.62(d,J=1.7Hz),2.40-2.60(m),3.17(s),3.21(s),3.36(s),3.41(s),3.72(d,J=2.6Hz),4.34(d,J=3.8Hz),7.11-7.20(m),8.10-8.19(m),8.59(dd,J=6.9,3.0Hz),8.71(dd,J=6.9,2.9Hz).
第八步骤
在0℃下,在985mg化合物(29)的5ml丙酮溶液中加入497μl异硫氰酸苯甲酰酯,在0℃下搅拌20分钟,然后减压馏去溶剂。向残余物中加入6ml浓硫酸,在50℃下搅拌过夜,然后加入冰,在冰冷却下边搅拌边用28%氨水溶液制成碱性。用乙酸乙酯萃取,水洗后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,得到968mg化合物(30)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.77(3H,d,J=1.1Hz),1.82(1H,d,J=1.4Hz),6.07(1H,d,J=1.4Hz),7.15(1H,dd,J=10.3,8.9Hz),8.16(1H,ddd,J=8.9,4.0,2.9Hz),8.30(1H,dd,J=6.9,2.9Hz).
第九步骤
在968mg化合物(30)的8ml乙酸和1ml水溶液中加入769mg铁,在60℃下搅拌。用28%氨水制成碱性,然后滤除不溶物,用乙酸乙酯萃取滤液,用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,得到968mg化合物(31)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66(3H,s),1.78(3H,d,J=1.3Hz),3.51(2H,br),5.94(1H,d,J=4.7,1.5Hz),6.51(1H,ddd,J=8.5,3.8,2.8Hz),6.66(1H,dd,J=6.6,2.8Hz),6.79(1H,dd,J=11.4,8.5Hz).
参考例3
中间体化合物(39)的合成
[化29]
第一步骤
在5.14g化合物(32)的50ml四氢呋喃溶液中加入40ml水、7.57g碳酸氢钠和8.36g N-(芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺,在室温下搅拌2.5小时,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂,得到11.0g化合物(33)作为粗产物。
第二步骤
在11.0g第一步骤得到的化合物(33)的40ml二甲基亚砜溶液中加入6.94g 2-碘酰基苯甲酸,在室温下搅拌2小时,然后加入水和乙酸乙酯,滤除不溶物。水洗有机层,用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂。对残余物进行柱色谱法,得到6.06g化合物(34)。
MS(M+1)449.00
第三步骤
在-78℃下,在60ml二乙醚中加入3.1ml四氯化钛,在生成的黄色悬浊液中滴加3mol/L甲基溴化镁的9.5ml二乙醚溶液。升温至-40℃后,用30分钟滴加3.18g化合物(34)的15ml二乙醚溶液。搅拌2.5小时后加入冰,升温至室温。用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,得到3.4g化合物(35)作为粗产物。
第四步骤
在3.4g第三步骤得到的化合物(35)的16ml二甲基亚砜溶液中加入1.98g 2-碘酰基苯甲酸,在室温搅拌2天,然后加入水和乙酸乙酯,滤除不溶物。水洗有机层,用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂。对残余物进行柱色谱法,得到2.34g化合物(36)。
MS(M+1)463.15
第五步骤
在2.34g化合物(36)的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入600μl哌啶,在室温下搅拌20分钟,然后加入水,用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂。对残余物进行柱色谱法,得到928mg化合物(37)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(3H,s),2.08(3H,s),2.93(1H,d,J=18Hz),3.44(1H,d,J=18Hz),7.13(1H,dd,J=11.0,8.9Hz),8.13(1H,ddd,J=8.9,4.0,2.9Hz),8.59(1H,dd,J=7.2,2.9Hz).
第六步骤
在0℃下,在928mg化合物(37)的4ml丙酮溶液中加入497μl异硫氰酸苯甲酰酯,搅拌20分钟,然后减压馏去溶剂。向残余物中加入6ml浓硫酸,在室温下搅拌3小时,然后加入冰,在冰冷却下边搅拌边用28%氨水溶液制成碱性。用乙酸乙酯萃取,水洗后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,将所得残余物溶解于6ml乙醇,加入290mg肼一水合物。在50℃下搅拌2小时,然后加入水,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到523mg化合物(38)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,d,J=1.2Hz),1.99(3H,d,J=1.5Hz),4.63(2H,br),5.93(2H,dd,J=4.7,1.5Hz),7.15(1H,dd,J=10.3,8.9Hz),8.11(1H,ddd,J=8.9,4.1,2.9Hz),8.38(1H,dd,J=6.7,2.9Hz).
第七步骤
在523mg化合物(38)的5ml乙酸和0.5ml水的溶液中加入415mg铁,在50℃下搅拌2小时。用28%氨水制成碱性,然后滤除不溶物,用乙酸乙酯萃取滤液。用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂,得到407mg化合物(39)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66(3H,d,J=1.1Hz),1.96(3H,d,J=1.5Hz),3.51(2H,br),5.95(2H,dd,J=4.7,1.5Hz),6.48(1H,ddd,J=8.5,3.6,2.9Hz),6.73(1H,dd,J=6.7,2.9Hz),6.81(1H,dd,J=11.4,8.5Hz).
参考例4
中间体化合物(53)的合成
[化30]
第一步骤
冰冷却下,向61ml浓硫酸中滴加20ml硝酸,制得试剂。在-38℃下,向50g化合物(40)中滴加137ml浓硫酸使其溶解。在-25℃下,用1小时向本溶液中滴加预先制得的试剂。此时,使内温保持为-15℃至-20℃。搅拌1小时后,向冰水中加入反应溶液,冰冷却下剧烈搅拌40分钟,然后用二乙醚萃取,水洗涤,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化,得到72.3g化合物(41)。
1H-NMR(与水合物的混合物、CDCl3)δ:8.81(1H,s),8.51(1H,d,J=8.1Hz),8.44(1.5H,s),8.33(1H,d,J=7.6Hz),8.20(1.5H,d,J=6.8Hz),7.93(1.5H,d,J=7.8Hz),7.77(1H,t,J=8.1Hz),7.56(1.5H,t,J=16.8Hz).
第二步骤
将10g化合物(41)溶解于200ml甲醇,加入15g铁,然后在冰冷却下滴加23ml浓盐酸。在室温下搅拌5小时,然后通过Celite过滤除去不溶物,冰冷却下,在所得滤液中加入69ml 4mol/L氢氧化钠水溶液。Celite过滤后用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂,将残余物用硅胶柱色谱法纯化,得到8.63g化合物(42)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43(1H,d,J=7.6Hz),7.32-7.28(2H,m),6.99(1H,d,J=8.1Hz),3.93(2H,br s).
第三步骤
将37.2g化合物(42)溶解于200ml乙酸乙酯,加入19.5ml乙酸酐,在室温下搅拌2小时,然后减压馏去溶剂。向残余物中加入异丙基醚,滤取生成的固体,用异丙基醚洗涤,得到15.8g化合物(43)。另外,在所得滤液中加入水和乙酸乙酯,用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化,得到10.5g化合物(43)。
1H-NMR(与水合物的混合物、DMSO-d6)δ:10.33(1H,s),10.01(0.7H,s),8.41(1H,s),7.97(1H,d,J=7.8Hz),7.78(0.7H,s),7.73-7.70(1.7H,m),7.59(1H,t,J=8.0Hz),7.52(1.4H,s),7.32-7.27(1.4H,m),2.08(3H,s),2.04(2.1H,s).
第四步骤
将2.0g化合物(43)溶解于100ml甲苯,加入1.2g 2-氨基-2-苯基乙醇和0.22g对甲苯磺酸吡啶在130℃下用迪安-斯达克装置进行脱水。在该温度下搅拌10小时,然后冷却至室温,加入碳酸氢钠,然后用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用氨基硅胶柱色谱法纯化,得到1.8g化合物(44)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.07(1H,s),7.84(1H,s),7.73(1H,d,J=8.3Hz),7.38-7.27(7H,m),4.68-4.61(1H,m),4.52(1H,t,J=7.1Hz),4.08(1H,d,J=8.8Hz),3.59(1H,t,J=8.3Hz),2.04(3H,s).
第五步骤
在氮气流下,向10ml四乙烯基锡中滴加42.2ml(2.6mol/L)丁基锂,将生成的白色固体用戊烷倾析,然后溶解于25ml THF。另一方面,将3.2g化合物(44)溶解于32ml THF,在-78℃下滴加22.1ml预先制得的乙烯基锂溶液。搅拌1.5小时后,在经冰冷却的饱和氯化铵水溶液中加入反应液,用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用氨基硅胶柱色谱法纯化,得到1.7g化合物(45)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.88(1H,s),7.80(1H,s),7.39-7.37(1H,m),7.24-7.19(7H,m),5.74(1H,dd,J=17.7,11.1Hz),5.23(2H,dd,J=17.7,11.1Hz),3.97-3.95(1H,m),3.68-3.66(1H,m),3.47-345(1H,m),3.25-3.23(1H,m),2.86-2.84(1H,m),2.10(3H,s).
第六步骤
将1.1g化合物(45)溶解于11ml乙醇,加入5.5ml(6mol/L)盐酸,在90℃下搅拌5小时,然后加入8.7ml(4mol/L)氢氧化钠。用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化,得到728mg粗产物(46)。
第七步骤
将728mg化合物(46)溶解于7ml二氯甲烷,在氮气流下,在冰冷却下加入0.42ml二异丙基乙胺和0.308ml氯甲酸苄基酯。搅拌1小时,然后在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化,得到839mg化合物(47)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),7.79(1H,s),7.48-7.14(13H,m),5.80(1H,dd,J=18.1,11.2Hz),5.42-5.38(2H,dd,J=18.1,11.2Hz),5.15(2H,s),5.08(1H,s),3.89-3.87(1H,m),3.35-3.25(2H,m),3.03-3.00(1H,m).
第八步骤
将4.8g化合物(47)溶解于48ml THF,在氮气流下、在冰冷却下加入15.3ml(2mol/L)硼烷·二甲硫络合物,在该温度下搅拌30分钟,然后升温至室温,搅拌30分钟。进一步升温至40℃,搅拌2.5小时,然后冰冷却。将4.8ml水加入到反应溶液中,然后加入25.5ml(4mol/L)氢氧化钠水溶液和10.4ml(30%)过氧化氢水。在室温下搅拌过夜,然后用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化,得到1.7g化合物(48)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),7.81(1H,s),7.49-7.12(13H,m),5.16(2H,s),4.98-4.96(1H,m),4.52-4.49(1H,m),3.86-3.84(1H,m),3.37-3.18(4H,m),2.90-2.87(1H,m),2.28-2.25(1H,m),2.12-2.10(1H,m).
第九步骤
将50mg化合物(48)溶解于0.5ml甲醇,加入28mg(50%wet)20%Pd(OH)2,在氢气流下搅拌8小时,然后进行Celite过滤,减压下馏去得到的滤液的溶剂,得到33mg粗产物(49)。
第十步骤
将24mg化合物(49)溶解于0.5ml THF,冰冷却下加入0.029ml三氟乙酸酐,在室温下搅拌5.5小时,然后加入碳酸氢钠水。进一步用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化,得到12mg化合物(50)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.53(1H,s),7.76(1H,s),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,t,J=8.0Hz),7.40(1H,d,J=7.8Hz),3.61-3.58(1H,m),3.46-3.39(1H,m),2.22(2H,t,J=5.2Hz).
第十一步骤
将68mg化合物(50)溶解于1ml丙酮,冰冷却下加入0.043ml异硫氰酸苯甲酰酯。搅拌15分钟后升温至室温,搅拌2.5小时,进一步在40℃下搅拌4小时,然后减压馏去溶剂,将残余物用硅胶柱色谱法纯化,得到80mg化合物(51)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.40(1H,s),11.69(1H,s),11.30(1H,s),8.03-8.01(2H,m),7.84-7.81(2H,m),7.68-7.66(1H,m),7.56-7.54(2H,m),7.45-7.43(1H,m),7.34-7.33(1H,m),4.81-4.79(1H,m),3.73-3.62(2H,m),3.48-3.45(1H,m),2.67-2.65(1H,m).
第十二步骤
将80mg化合物(51)溶解于2ml二氯甲烷,在氮气流下加入0.043ml1-氯-2-三甲基丙烯基胺。在室温下搅拌1小时,然后加入碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取,进行水洗涤和食盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用硅胶薄层色谱法纯化,得到58mg化合物(52)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.42(1H,s),11.23(1H,s),8.01(2H,d,J=6.6Hz),7.84-7.81(2H,m),7.70-7.46(5H,m),3.10-2.99(1H,m),2.92-2.82(1H,m),2.65-2.59(1H,m),2.12-2.05(1H,m).
第十三步骤
将57mg化合物(52)溶解于1ml乙醇,加入0.6ml 2mol/L氢氧化钠水溶液。在加温至70℃下搅拌7.5小时,然后冷却至室温,用乙酸乙酯萃取,减压馏去溶剂,得到7.7mg化合物(53)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.01(1H,t,J=7.8Hz),6.67(1H,s),6.59(1H,d,J=7.6Hz),6.51(1H,d,J=7.8Hz),6.29(2H,s),5.07(2H,s),2.90(1H,d,J=10.6Hz),2.59-2.49(2H,m),1.74(1H,t,J=13.4Hz).
参考例5
中间体化合物(58)的合成
[化31]
第一步骤
在0.5mol/L六甲基二硅基胺基钾的7.3ml甲苯溶液中加入30ml四氢呋喃,在-78℃下边搅拌边缓慢滴加407μl苯乙酮。在-78℃下搅拌1小时,然后滴加500mg化合物(54)的3ml四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌1小时,然后加入饱和氯化铵水溶液,升温至室温。用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,将残余物通过柱色谱法纯化,得到380mg化合物(55)的非对映异构体混合物。
第二步骤
在380mg第一步骤得到的化合物(55)的混合物中加入1.8ml 4mol/L盐酸/二烷溶液和甲醇(45μl),在室温下搅拌1.5小时。加入二乙醚和水,将水层用28%氨水制成碱性,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂,得到181mg化合物(56)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.62(3H,s,J=1.7Hz),3.43(1H,d,J=18.8Hz),4.02(1H,d,J=18.8Hz),7.08(1H,dd,J=11.1,9.0Hz),7.41-7.59(3H,m),7.85-7.90(2H,m),8.11(1H,ddd,J=9.0,4.0,2.8Hz),8.69(1H,dd,J=7.2,2.8Hz).
第三步骤
在0℃下,在181mg化合物(56)的1.5ml丙酮溶液中加入81μl异硫氰酸苯甲酰酯,在0℃下搅拌30分钟,然后减压馏去溶剂。向残余物中加入1.1ml浓硫酸,在室温下搅拌过夜,然后加入500μl水,在50℃下搅拌6小时。冰冷却下,边搅拌边用28%氨水溶液制成碱性。用乙酸乙酯萃取,水洗后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,将残余物通过柱色谱法纯化,得到112mg化合物(57)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.81(3H,d,J=0.9Hz),4.80(2H,s),6.46(1H,d,J=5.5Hz),7.17(1H,dd,J=10.5,8.9Hz),7.34-7.49(5H,m),8.13(1H,ddd,J=8.9,4.0,3.0Hz),8.45(1H,dd,J=6.8,3.0Hz).
第四步骤
在112mg化合物(57)的1ml乙酸和0.1ml水的溶液中加入91mg铁,在50℃下搅拌2.5小时。滤除不溶物,用28%氨水制成碱性,然后用乙酸乙酯萃取滤液,用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,得到98.7mg化合物(58)的粗产物。
参考例6
中间体化合物(63)的合成
[化32]
第一步骤
在0.5mol/L六甲基二硅基胺基钾的8ml甲苯溶液中加入30ml二乙醚,在-78℃下边搅拌边缓慢滴加376μl 3-甲基-2-丁酮。在-78℃下搅拌1小时,然后滴加500mg化合物(59)的8ml二乙醚溶液。在-78℃下搅拌1.5小时,然后加入饱和氯化铵水溶液,升温至室温。用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,将残余物通过柱色谱法纯化,得到307mg化合物(60)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=6.9Hz),1.06(3H,d,J=6.9Hz),1.34(9H,s),1.77(3H,s),2.55(1H,septet,J=6.9Hz),3.41(1H,d,J=18.8Hz),3.72(1H,d,J=18.8Hz),5.46(1H,s),7.12(1H,dd,J=11.3,8.9Hz),8.13(1H,ddd,J=8.9,4.0,2.8Hz),8.56(1H,dd,J=6.9,2.8Hz).
第二步骤
在307mg第一步骤得到的化合物(60)中加入1.65ml 4mol/L盐酸/二烷溶液和40μl甲醇,在室温下搅拌1小时。加入二乙醚和水,将水层用28%氨水制成碱性,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂,得到209mg化合物(61)。
第三步骤
在0℃下,在209mg化合物(61)的1ml丙酮溶液中加入105μl异硫氰酸苯甲酰酯,在0℃下搅拌30分钟,然后减压馏去溶剂。向残余物中加入1.6ml浓硫酸,在室温下搅拌过夜,然后在冰冷却下边搅拌边用28%氨水溶液制成碱性。用乙酸乙酯萃取,水洗后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,将残余物通过柱色谱法纯化,得到96mg化合物(62)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(3H,s),1.68(3H,s),1.77(3H,s),2.70(1H,d,J=14.2Hz),2.87(1H,d,J=14.2Hz),4.80(2H,s),6.46(1H,d,J=5.5Hz),7.14(1H,dd,J=11.0,8.9Hz),8.12(1H,ddd,J=8.9,4.0,3.0Hz),8.44(1H,dd,J=6.9,3.0Hz).
第四步骤
在96mg化合物(62)的1ml乙酸和0.1ml水的溶液中加入87mg铁,在50℃下搅拌2小时。用28%氨水制成碱性,然后滤除不溶物,用乙酸乙酯萃取滤液,用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂,得到78.3mg化合物(63)的粗产物。
参考例7
中间体化合物(70)的合成
[化33]
第一步骤
将12g化合物(64)溶解于240ml四氢呋喃,在搅拌下、在-78℃下,用1小时滴加1mol/L烯丙基溴化镁/醚溶液。在-78℃下进一步搅拌1小时,然后转移至饱和氯化铵水溶液中,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥有机层。滤除无机物,然后减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到9.7g化合物(65)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.68(3H,s),2.79(1H,dd,J=13.4,7.3Hz),2.92(1H,dd,J=13.4,6.8Hz),4.16(1H,s),5.10(1H,d,J=9.6Hz),5.13(1H,d,J=17.2Hz),5.52-5.66(1H,m),6.95(1H,dd,J=10.6,10.1Hz),7.55-7.62(1H,m),7.67-7.72(1H,m),9.96(1H,s).
第二步骤
将3.99g化合物(65)溶解于20ml乙醇,在室温搅拌下加入1mol/L盐酸-乙醇溶液,在室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂,然后将残余物用乙酸乙酯稀释,用2mol/L盐酸萃取。将所得的水层用碳酸钾制成碱性(pH=8-9),用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥有机层。滤除无机物,然后减压馏去溶剂,得到化合物(66)。不进行纯化,以全部量用于后续的反应。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(3H,s),1.75-1.89(2H,br),2.47(1H,dd,J=13.1,8.1Hz),2.76(1H,dd,J=13.1,7.1Hz),5.03-5.11(2H,m),5.46-5.58(1H,m),7.01-7.08(1H,m),7.52-7.60(2H,m),8.25-8.36(1H,br).
第三步骤
将所得的化合物(66)溶解于20ml二氯甲烷,在冰冷却、搅拌下滴加1.43ml异硫氰酸苯甲酰酯,冰冷却下搅拌5分钟,在室温下搅拌45分钟。减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到4.34g化合物(67)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.00(3H,s),2.73(1H,dd,J=13.1,6.6Hz),3.18(1H,dd,J=13.1,7.6Hz),5.24(1H,d,J=10.6Hz),5.29(1H,J=17.2Hz),5.67-5.79(1H,m),6.99-7.07(1H,dd,J=10.4,10.4Hz),7.45-7.53(3H,m),7.57-7.65(2H,m),7.83(2H,d J=7.07Hz),8.39(1H,s),8.86(1H,s),11.36(1H,s).
第四步骤
将4.34g化合物(67)溶解于220ml二氯甲烷,在冰冷却、搅拌下一次性加入3.64g碘,进一步在冰冷却下搅拌30分钟。用水稀释后用亚硫酸钠还原残留的碘,用碳酸氢钠将水层中和(pH=8),然后用乙酸乙酯萃取,用硫酸钠干燥。滤除无机物,然后减压馏去溶剂,得到化合物(68)。不进行纯化,以全部量用于后续的反应。
第五步骤
将化合物(68)溶解于130ml四氢呋喃,加入4ml吡咯烷,加热回流2小时。加入水后用乙酸乙酯萃取,用硫酸钠干燥。滤除无机物,然后减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到3.44g化合物(69)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71(3H,s),2.71(1H,d,J=14.1Hz),3.39(1H,d,J=14.1Hz),5.01(1H,s),5.09(1H,s),7.10(1H,dd,J=10.6,10.1Hz),7.31-7.40(4H,m),7.47(1H,t,J=7.0Hz),8.05(2H,d,J=7.6Hz),8.08-8.13(1H,m).
第六步骤
将459mg化合物(69)溶解于9.2ml乙醇,加入0.986ml肼一水合物,在50℃下搅拌4.5小时。加入水,然后用氯仿萃取,用硫酸钠干燥。滤除无机物,然后减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到158mg化合物(70)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(3H,s),2.53(1H,d,J=13.6Hz),2.89(1H,d,J=13.6Hz),4.97(1H,s),5.09(1H,s),6.45-6.51(1H,m),6.73-6.84(2H,m).
参考例8
中间体化合物(76)的合成
[化34]
第一步骤
将8.00g化合物(71)溶解于20ml二氯甲烷,加入40ml丙烯酸乙酯和0.412g第二代Grubbs催化剂,在氮气氛下、在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到8.34g化合物(72)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=6.6Hz),1.53-1.78(3H,br),2.72-2.92(1H,br),3.14-3.38(1H,br),4.23(2H,q,J=6.6Hz),4.25-4.50(2H,br),5.44-5.67(1H,br),5.82-5.98(1H,br),6.73-6.93(1H,br),6.97(1H,dd,J=9.6,9.6Hz),7.19-7.85(11H,m),8.67-8.82(1H,br).
第二步骤
将8.32g化合物(72)溶解于N,N-二甲基甲酰胺,加入0.125ml哌啶,在室温下搅拌15小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥有机层。过滤,然后减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到4.81g化合物(73)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.55(3H,s),1.65-1.88(2H,br),2.66(1H,dd,J=14.1,8.1Hz),2.89(1H,dd,J=14.1,8.1Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),5.86(1H,d,J=15.2Hz),6.69(1H,ddd,J=15.2,8.1,8.1Hz),7.07(1H,dd,J=10.1,8.1Hz),7.56-7.64(2H,m),8.14-8.26(1H,br).
第三步骤
将0.950g化合物(73)溶解于14ml二氯甲烷,在冰冷却下,用10分钟滴加0.370ml异硫氰酸苯甲酰酯,在冰冷却下搅拌30分钟。然后,在冰冷却下一次性加入0.732g碘,在室温下搅拌45分钟。再在冰冷却下,用5分钟滴加将1.581ml 1,8-双环[5.4.0]十一碳-7-烯溶解于10ml二氯甲烷所得的溶液,升温至室温,搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯和水稀释,加入亚硫酸钠,然后用碳酸氢钠中和,用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,然后减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到0.939g化合物(74)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.73(3H,s),2.93(1H,d,J=14.7Hz),3.58(1H,d,J=14.7Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.83(1H,s),7.14(1H,dd,J=11.1,9.1Hz),7.31-7.45(3H,m),7.58(1H,t,J=7.1Hz),8.00(2H,d,J=7.1Hz),8.10-8.16(1H,m),9.62-9.76(1H,br).
第四步骤
将0.700mg化合物(74)溶解于2.5ml甲苯,使内温保持在-50℃以下,用5分钟滴加1mol/L氢化二异丁基铝甲苯溶液,在丙酮-干冰浴的冷却下进一步搅拌30分钟。用甲醇骤冷后升温至室温,过滤,然后减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到0.183g化合物(75)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-1.98(1H,br),1.78(3H,s),2.75(1H,d,J=13.9Hz),3.40(1H,d,J=13.9Hz),3.44-3.87(2H,br),4.07(1H,dd,J=13.1,5.1Hz),4.14(1H,dd,J=13.1,3.5Hz),5.63(1H,dd,J=5.1,3.5Hz),6.46-6.59(2H,m),6.87(1H,dd,J=11.1,9.1Hz),7.46(2H,dd,J=7.1,7.1Hz),7.53(1H,t,J=7.1Hz),8.25(2H,d,J=7.1Hz).
第五步骤
将60.4mg化合物(75)溶解于600μl乙醇,加入38μl肼一水合物,在室温下搅拌过夜。将反应液用饱和食盐水稀释,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥有机层。过滤,然后减压馏去溶剂,以与苯甲酰基肼的混合物的形式得到化合物(76)。化合物(76)无需纯化,用于后续的反应。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,s),2.41(1H,d,J=14.2Hz),2.82(1H,d,J=14.2Hz),3.29-3.80(4H,br),3.98(2H,d,J=6.6Hz),5.49(1H,m),6.36-6.41(1H,m),6.60-6.65(1H,m),6.70(1H,dd,J=12.1,9.1Hz).
参考例9
中间体化合物(79)的合成
[化35]
第一步骤
将500mg化合物(77)溶解于7.5ml二甲基乙酰胺,加入440mg碳酸钾和200mg 1H-1,2,4-三唑,在微波照射下、在130℃下搅拌10分钟。加入水,用乙酸乙酯萃取,用水和饱和食盐水洗涤有机层,然后将有机层用无水硫酸镁干燥,减压馏去溶剂。将残余物用二异丙醇洗涤,得到451mg化合物(78)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.96(3H,s),8.48(1H,s),9.16(1H,d,J=1.5Hz),9.29(1H,d,J=1.5Hz),9.56(1H,s).
第二步骤
将50mg化合物(78)溶解于1ml四氢呋喃和1ml甲醇,加入0.12ml 2mol/L氢氧化钠水溶液,在室温下搅拌2小时。加入0.12ml 2mol/L盐酸,减压馏去有机溶剂,然后向残余物中加入氯仿,滤取,得到27mg化合物(79)(含氯化钠)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.48(1H,s),9.13(1H,s),9.27(1H,s),9.55(1H,s),14.18(1H,s).
参考例10
中间体化合物(84)的合成
[化36]
第一步骤
将1.0g化合物(80)溶解于10ml二甲基亚砜,加入0.66g甲烷磺酰胺和1.6g碳酸钾,在120℃下搅拌1小时。加入0.2mol/L盐酸,pH=4,用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤,然后将有机层用无水硫酸镁干燥,减压馏去溶剂。将残余物用二乙醚洗涤,得到1.1g化合物(81)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.40(3H,s),3.88(3H,s),8.35(1H,d,J=1.0Hz),8.90(1H,d,J=1.0Hz),11.68(1H,s).
第二步骤
将200mg化合物(81)溶解于4ml四氢呋喃和4ml甲醇,加入1.3ml 2mol/L氢氧化钠水溶液,在室温下搅拌3小时。加入1.3ml 2mol/L盐酸,减压馏去有机溶剂,然后加入水,滤取,将残余物用四氢呋喃洗涤,得到161mg化合物(82)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.39(3H,s),8.34(1H,d,J=1.5Hz),8.87(1H,d,J=1.0Hz),11.62(1H,s),13.35(1H,s).
第三步骤
将300mg化合物(81)和197mg碳酸钾溶解于3ml二甲基甲酰胺,加入203mg甲基碘,在60℃下搅拌2小时。加入水,用乙酸乙酯萃取,将有机层用水和饱和食盐水洗涤,然后将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。对残余物进行硅胶色谱法,得到162mg化合物(83)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.39(3H,s),3.42(3H,s),3.91(3H,s),8.87(1H,d,J=1.5Hz),8.99(1H,d,J=1.5Hz).
第四步骤
将153mg化合物(83)溶解于3ml四氢呋喃和3ml甲醇中,加入0.31ml 2mol/L氢氧化钠水溶液,在室温下搅拌1小时。加入0.31ml2mol/L盐酸,减压馏去有机溶剂,然后加入水,滤取,将残余物用水洗涤,得到121mg化合物(84)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.37(3H,s),3.41(3H,s),8.85(1H,d,J=1.0Hz),8.97(1H,d,J=1.5Hz),13.53(1H,s).
参考例11
中间体化合物(88)的合成
[化37]
第一步骤
将2.50g化合物(85)溶解于25ml吡啶,加入5.47g三苯基氯甲烷、2.40g二甲基氨基吡啶,在100℃下搅拌22小时,然后加入水,用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱法,得到2.81g化合物(86)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.1Hz),3.82(2H,q,J=7.1Hz),6.97(1H,d,J=1.0Hz),7.12(7H,m),7.28-7.30(9H,m).
第二步骤
在冰冷却下、搅拌下在25mL四氢呋喃中加入333mg氢化铝锂,然后滴加2.80g化合物(86)的40mL四氢呋喃溶液。在室温下反应1小时,然后在冰冷却下、搅拌下加入0.35mL水、0.35mL 2mol/L氢氧化钠水溶液、1.05mL水,在室温下搅拌1小时。用Celite除去不溶物,将Celite上的不溶物用热的氯仿和甲醇洗涤。减压馏去这些洗涤液,得到960mg化合物(87)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.09(1H,s),3.65(2H,d,J=3.5Hz),6.80(1H,s),7.00(1H,s),7.11(6H,m),7.34(9H,m).
第三步骤
将681mg化合物(87)、317mg 5-氯吡嗪-2-甲酸溶解于20mlDMF,在冰冷却下、搅拌下加入240mg氢化钠,在75℃下搅拌3小时。反应后,加入到50mL饱和氯化铵水溶液中,然后将这些反应液减压浓缩。向残余物中加入热乙醇,萃取,然后减压馏去溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱法,得到497mg(含杂质)化合物(88)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.85(2H,s),6.88(1H,s),7.00-7.42(16H,m),7.84(1H,s),8.59(1H,s).
参考例12
中间体化合物(95)的合成
[化38]
(式中,n=1或2)
第一步骤
n=1时
将10.0g化合物(89)溶解于200ml乙腈,加入9.5ml苄基2-溴乙基醚、11.3g碳酸钾,在85℃下搅拌1.5小时。放置冷却至室温,然后减压馏去溶剂,然后加入水,用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂,得到17.0g化合物(90)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.84(3H,d,J=2.5Hz),3.86(2H,t,J=5.8Hz),3.94(3H,s),4.47(2H,s),4.90(2H,t,J=5.8Hz),7.19-7.36(6H,m).
n=2时
将10.0g化合物(89)溶解于100ml乙腈,加入11.2ml苄基3-溴丙基醚、11.3g碳酸钾,在85℃下搅拌1.5小时。放置冷却至室温后减压馏去溶剂,然后加入水,用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂,得到18.0g化合物(90)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.16-2.23(2H,m),3.50(2H,t,J=6.1Hz),3.87(3H,s),3.93(3H,s),4.48(2H,s),4.77(2H,t,J=7.4Hz),7.26-7.35(6H,m).
第二步骤
n=1时
将17.0g化合物(90)溶解于MeOH,在冰冷却下、搅拌下加入32ml1.7mol/L氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌18小时,然后减压馏去反应液。加入0.2mol/L盐酸水溶液,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂,得到16.0g化合物(91)作为粗产物。
n=2时也同样合成。
对粗产物未测定色谱。
第三步骤
n=1时
将16.0g化合物(91)溶解于叔丁基醇,加入14ml叠氮磷酸二苯酯、10ml三乙胺,加热回流下搅拌4小时,然后减压馏去反应液。加入水,用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱法,得到15.0g化合物(92)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),3.85(2H,t,J=4.3Hz),3.92(3H,s),4.37(2H,t,J=4.3Hz),4.52(2H,s),6.82(1H,s),7.28(5H,m),790(1H,s).
n=2时也同样合成。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.08-2.14(2H,m),3.35(2H,t,J=5.6Hz),3.90(3H,s),4.23(2H,t,J=6.1Hz),4.57(2H,s),6.80(1H,s),7.35(5H,m,Hz),7.75(1H,s).
第四步骤
n=1时
将15.0g化合物(92)溶解于150ml甲醇,加入1.40g氢氧化钯,然后在氢气流下、在室温下剧烈搅拌。5小时后,将不溶物用Celite滤除,减压浓缩滤液,得到11.4g化合物(93)作为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.89(3H,s),4.03-4.05(2H,m),4.28-4.31(2H,m),6.77(1H,s),7.75(1H,s).
n=2时也同样合成。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,d,J=19.8Hz),2.07-2.12(2H,m),3.56(2H,t,J=5.3Hz),3.90(3H,s),4.26(2H,t,J=6.1Hz),6.76(1H,s),7.76(1H,s).
第五步骤
n=1时
将11.4g化合物(93)溶解于400ml THF,加入12.1g 1,1’-(偶氮二羰基)二哌嗪、13ml三丁基膦,在75℃下搅拌15分钟。反应后放置冷却至室温,滤除析出的不溶物,减压浓缩滤液。向残余物中加入水,用乙酸乙酯萃取,然后将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱法,得到7.60g化合物(94)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),3.91(3H,s),4.39(4H,s),6.17(1H,s).
n=2时也同样合成。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,s),2.20(2H,m),3.84(2H,t,J=5.6Hz),3.91(3H,s),4.24(2H,t,J=6.1Hz),6.80(1H,s).
第六步骤
n=1时
将1.01g化合物(94)溶解于10ml THF、10ml MeOH,加入1.9ml4mol/L氢氧化锂水溶液,在室温下搅拌4.5小时。在反应液中加入0.1mol/L盐酸水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥有机层。减压馏去溶剂,得到844mg化合物(95)作为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59(9H,s),4.41(4H,s),6.21(1H,s).
n=2时也同样合成。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.18-2.24(2H,m),3.85(2H,t,J=5.8Hz),4.25(2H,t,J=6.1Hz),6.82(1H,s).
参考例13
中间体化合物(101)的合成
[化39]
第一步骤
将15g化合物(96)溶解于150ml二氯甲烷,加入21.4g mCPBA,在室温下搅拌24小时,然后加入饱和碳酸氢钠水,用二氯甲烷萃取,将有机层用饱和碳酸氢钠水洗涤,用硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱法,得到14.3g化合物(97)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.60-8.58(1.0H,m),7.85-7.83(2.0H,m),4.40-4.32(4.0H,m),1.33-1.31(6.0H,m).
第二步骤
将14.3g化合物(97)溶解于72ml乙醇和72ml水,加入14.3ml浓盐酸,在60℃下搅拌14.5小时,然后在冰冷却下滤取所得的固体,然后用水洗涤,得到9.8g化合物(98)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.00-8.97(1.0H,m),8.41-8.39(1.0H,m),8.28-8.26(1.0H,m),4.40(2.0H,q,J=6.91Hz),1.36(3.0H,t,J=6.95Hz).
第三步骤
将13.5ml亚硫酰二氯溶解于200ml二氯甲烷,在冰冷却下加入4.7ml DMF,然后在该温度下加入9.7g化合物(98),在65℃下搅拌2.5小时。放置冷却至室温,然后在冰冷却下加入31ml水,然后减压馏去二氯甲烷,滤取析出的固体,用水洗涤,得到9.3g化合物(99)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.99(1.0H,d,J=1.68Hz),8.42(1.0H,d,J=1.68Hz),4.36(2.0H,q,J=7.07Hz),1.34(3.0H,t,J=7.09Hz).
第四步骤
在6g化合物(99)中加入40.2ml 28%氨水,在室温下搅拌2小时,然后在冰冷却下滴加44.1ml浓盐酸。滤取析出的固体,用水洗涤,得到4.6g化合物(100)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.97-8.95(1.0H,m),8.43-8.40(1.0H,m),8.33(1.0H,br s),7.84(1.0H,br s).
第五步骤
将1.5g化合物(100)溶解于15ml DMF,冰冷却下加入1.9ml草酰氯,在该温度下搅拌1.5小时,然后加入9.4ml 4mol/L氢氧化钠。滤取析出的固体,用水洗涤,得到706mg化合物(6)。另外,滤液用乙酸乙酯酯萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂,将残余物用水洗涤,然后滤取,得到305mg化合物(101)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.03-9.00(1.0H,m),8.75-8.72(1.0H,m).
参考例14
中间体化合物(105)的合成
[化40]
第一步骤
在15℃下,在3.90g氢化钠的30ml四氢呋喃悬浊液中加入9.8ml化合物(102)和10.8ml甲酸乙酯,在室温下搅拌5天。滤取固体,用醚洗涤,然后自然干燥,得到11.7g化合物(103)。
第二步骤
将1.05g化合物(103)溶解于3ml乙醇,加入500mg盐酸乙脒,加热回流7小时。减压馏去溶剂,然后加入水,用乙酸乙酯萃取。减压馏去溶剂,然后对残余物进行硅胶柱色谱法,得到294mg化合物(104)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.84(3H,s),8.90(2H,s).
第三步骤
将2.15g化合物(104)溶解于20ml吡啶溶液,加入4.01g二氧化硒,在80℃下搅拌4小时。在室温下静置过夜,过滤除去不溶物,然后减压馏去溶剂。使其溶解于水,过HP-20SS柱色谱法,减压馏去溶剂,然后将残余物用丙酮洗涤,得到491mg化合物(105)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.44(2H,s).
参考例15
中间体化合物(107)的合成
[化41]
第一步骤
在110℃下,将1.0g化合物(106)的5.4ml浓硫酸和600μl水的溶液搅拌22小时,然后倒入到冰水中,滤取析出的固体。用水洗涤后自然干燥,得到1.02g化合物(107)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.08(1H,m),8.60(1H,m).
实施例1
化合物2的合成
[化42]
第一步骤
将21.25g化合物(1)溶解于106ml二氯甲烷,在冰冷却下加入12.29g N,O-二甲基羟胺盐酸盐和23.2ml吡啶,搅拌20分钟。加入稀盐酸,用二氯甲烷萃取,将有机层依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。向残余物中加入己烷,滤取析出的固体,得到22.47g化合物(2)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.41(3H,s),3.57(3H,s),7.62(1H,t,J=8.1Hz),8.05(1H,dt,J=8.1,1.2Hz),8.33(1H,ddd,J=8.1,2.1,1.2Hz),8.59(1H,t,J=2.1Hz).
第二步骤
将22.26g化合物(2)溶解于111ml甲醇,加入6.68g 5%披钯碳,在氢气氛下搅拌7小时。进一步追加4.45g 5%披钯碳,在氢气氛下搅拌1.5小时,然后过滤反应液,减压浓缩母液,得到15.86g化合物(3)的残余物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.33(3H,s),3.58(3H,s),3.74(2H,br s),6.76(1H,ddd,J=7.8,2.4,1.2Hz),6.95(1H,t,J=2.4Hz),7.02(1H,dt,J=7.8,1.2Hz),7.17(1H,t,J=7.8Hz).
第三步骤
将15.81g化合物(3)溶解于79ml二氯甲烷,在冰冷却下加入13.6ml三氟乙酸酐和7.8ml吡啶,搅拌30分钟。加入稀盐酸,用二氯甲烷萃取,将有机层依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。向残余物中加入己烷,滤取析出的固体,得到14.92g化合物(4)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.37(3H,s),3.58(3H,s),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,dt,J=7.8,1.2Hz),7.80-7.88(2H,m),8.78(1H,brs).
第四步骤
将4.00g化合物(4)溶解于32ml四氢呋喃,冰冷却下加入43.5ml1mol/L环己基溴化镁-四氢呋喃溶液,在室温下搅拌16.5小时。在冰冷却下加入氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取,滤除不溶物。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用色谱法纯化,得到833mg化合物(5)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.96(10H,m),3.20-3.28(1H,m),7.52(1H,t,J=8.1Hz),7.76(1H,dt,J=8.1,1.2Hz),7.92(1H,ddd,J=8.1,1.7,1.2Hz),8.03(1H,t,J=1.7Hz),8.07(1H,brs).
第五步骤
将5.73g甲基三苯基碘化悬浊于21ml四氢呋喃,在冰冷却下滴加9.0ml 1.57mol/L正丁基锂-己烷溶液。在室温下搅拌50分钟,然后在冰冷却下加入1.42g化合物(5)-8ml四氢呋喃的溶液,在室温下搅拌45分钟。加入乙酸乙酯、水,用乙酸乙酯萃取,将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用色谱法纯化,得到1.47g化合物(6)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.88(10H,m),2.34-2.43(1H,m),5.05(1H,t,J=1.2Hz),5.14(1H,s),7.21(1H,dt,J=7.8,1.2Hz),7.34(1H,t,J=7.8Hz),7.47(1H,t,J=2.1Hz),7.52(1H,ddd,J=7.8,2.1,1.2Hz),7.85(1H,brs).
第六步骤
将1.20g化合物(6)溶解于60ml氯仿,加入2.46g碘、1.96g硫氰酸钾、50mg四正丁基氯化铵、3ml水,在60℃下搅拌45.5小时。冰冷却下加入硫代硫酸钠水溶液,用氯仿萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用色谱法纯化,得到619mg化合物(7)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-2.10(11H,m),3.67,4.00(2H,ABq,J=10.7Hz),7.15(1H,d,J=8.3Hz),7.41-7.48(2H,m),7.65(1H,d,J=8.3Hz),8.03(1H,brs).
第七步骤
将70mg化合物(7)溶解于0.7ml四氢呋喃,加入0.046ml叔丁基胺,在60℃下搅拌26小时。加入乙酸乙酯、水进行萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。同样,使用578mg化合物(7)、5.8ml四氢呋喃、0.378ml叔丁基胺进行反应。将两种反应残余物合并,用色谱法纯化,得到511mg化合物(8)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90-2.00(11H,m),1.47(9H,s),3.35,3.63(2H,ABq,J=10.4Hz),7.26-7.37(2H,m),7.47-7.60(2H,m).
第八步骤
将464mg化合物(8)悬浊于4.6ml浓盐酸,在100℃下搅拌2.5小时。加入5mol/L氢氧化钠水溶液,用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用色谱法纯化,得到280mg化合物(9)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94-1.95(11H,m),3.52,3.71(2H,ABq,J=10.7Hz),3.63(1H,brs),4.63(1H,brs),6.55(1H,ddd,J=7.8,2.0,1.2Hz),6.73(1H,dt,J=7.8,1.2Hz),6.76(1H,t,J=2.0Hz),7.09(1H,t,J=7.8Hz).
第九步骤
将47mg 5-甲氧基吡嗪-2-甲酸悬浊于1.4ml甲醇,加入88mg DMT-MM、0.7ml甲醇,接着加入70mg化合物(9),在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯、5%碳酸钾水溶液,用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。将残余物用色谱法纯化,得到63mg化合物2。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.80-2.10(11H,m),3.59,3.79(2H,ABq,J=11.1Hz),4.07(3H,s),4.67(1H,brs),7.15(1H,dt,J=8.1,1.2Hz),7.33(1H,t,J=8.1Hz),7.68(1H,t,J=1.8Hz),7.74(1H,ddd,J=8.1,1.8,1.2Hz),8.15(1H,d,J=1.2Hz),9.03(1H,d,J=1.2Hz),9.53(1H,s).
实施例2
化合物56的合成
[化43]
第一步骤
在冰冷却下、搅拌下,向4.00g化合物(108)的40ml四氢呋喃溶液中滴加1mol/L 3-溴苯基溴化镁/24.9ml四氢呋喃溶液,反应1小时,然后加入饱和氯化铵水。用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,然后减压馏去溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱法,得到3.24g化合物(109)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.92(3H,s),4.37(1H,s),7.02-7.19(3H,m),7.31-7.38(1H,m),7.52(1H,t,J=8.2Hz),7.78(1H,dq,J=8.2,1.0Hz),8.19(1H,dq,J=8.2,1.0Hz),8.35(1H,t,J=2.1Hz).
第二步骤
在冰冷却下、搅拌下,向3.24g化合物(109)的32ml甲醇溶液中滴加15.9ml 2mol/L氢氧化钠水溶液,搅拌30分钟。在反应液中加入2mol/L盐酸水溶液,制成酸性,然后用氯仿萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱法,得到2.77g化合物(110)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.04-7.40(4H,m),7.54(1H,t,J=8.2Hz),7.84(1H,dq,J=8.2,1.1Hz),8.21(1H,dq,J=8.2,1.1Hz),8.43(1H,t,J=1.9Hz).
第三步骤
在冰冷却下、搅拌下,在0.96g化合物(110)的4.98g 2-氯乙腈溶液中加入3.23g浓硫酸,搅拌4小时。在反应液中加入水,用氯仿萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂,得到化合物(111)作为粗产物。
第四步骤
在冰冷却下、搅拌下,在第三步骤得到的化合物(111)的24ml二氯甲烷溶液中加入0.024g N,N-二甲基甲酰胺和1.16ml草酰氯,在室温下搅拌3小时。将反应液注入到20ml甲醇中,减压馏去溶剂,得到化合物(112)作为粗产物。
第五步骤
在冰冷却下、搅拌下,向第四步骤得到的化合物(112)的10ml四氢呋喃的溶液中滴加66.0ml 1mol/L硼烷/四氢呋喃溶液,在室温下搅拌3小时。将反应液注入到冰中,加入浓盐酸,制成酸性,然后在室温下搅拌15分钟。加入4mol/L氢氧化钠水溶液,制成碱性,然后用氯仿萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂,得到化合物(113)作为粗产物。
第六步骤
在冰冷却下、搅拌下,在第五步骤得到的化合物(113)的3.6ml丙酮的溶液中加入0.40g Fmoc-异硫氰酸酯,在室温下搅拌1.5小时。减压馏去反应液,对残余物进行硅胶柱色谱法,得到0.57g化合物(114)。
第七步骤
将0.57g化合物(114)溶解于31ml二氯甲烷,在冰冷却下、搅拌下加入0.27g 1-氯-N,N-2-三甲基-1-丙烯基胺。在室温下搅拌2小时,然后加入水,用二氯甲烷萃取,将有机层用无水硫酸镁干燥,然后减压馏去溶剂,对残余物进行硅胶柱色谱法,得到0.24g化合物(115)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.90(1H,d,J=11.9Hz),3.95(1H,d,J=11.9Hz),4.25(1H,t,J=6.5Hz),4.52(2H,d,J=6.5Hz),6.96-6.99(1H,m),7.08-7.13(2H,m),7.29-7.34(3H,m),7.40-7.42(2H,m),7.49(1H,t,J=8.0Hz),7.57(2H,d,J=7.5Hz),7.69(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),7.76(2H,d,J=7.5Hz),8.12(1H,d,J=8.0Hz),8.29(1H,t,J=2.0Hz).
第八步骤
在0.22g化合物(115)的2.2ml乙酸乙酯、2.2ml甲醇的溶液中加入0.07g 10%披钯碳粉末,在室温下搅拌7小时。滤除不溶物,然后减压馏去滤液,对残余物进行硅胶柱色谱法,得到0.18g化合物(116)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(2H,br s),3.82(1H,d,J=11.8Hz),3.91(1H,d,J=11.8Hz),4.27(1H,t,J=7.1Hz),4.46(2H,d,J=7.1Hz),6.59-6.71(2H,m),6.94-7.18(4H,m),7.29-7.32(4H,m),7.40(2H,t,J=7.7Hz),7.62(2H,d,J=7.7Hz),7.76(2H,d,J=7.7Hz).
第九步骤
在冰冷却下、搅拌下,在3,5-二氯吡啶-2-甲酸的0.5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.05mg 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐和0.01mg三乙胺。搅拌10分钟,然后加入0.05g化合物(116)的2ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液,在室温下搅拌2.5小时。加入水,用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,然后减压馏去溶剂,对残余物进行硅胶柱色谱法,得到0.05g化合物(117)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.89(1H,d,J=11.7Hz),3.99(1H,d,J=11.7Hz),4.26(1H,t,J=6.8Hz),4.47(3H,d,J=6.8Hz),6.96(1H,dd,J=8.9,7.2Hz),7.10-7.14(2H,m),7.28-7.42(9H,m),7.60(2H,d,J=7.3Hz),7.74-7.76(2H,m),7.90(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=2.0Hz),9.77(1H,s).
第十步骤
在冰冷却下、搅拌下,向0.05g化合物(117)的0.5ml二氯甲烷的溶液中加入0.03mg哌啶,在室温下搅拌1小时。加入水,用二氯甲烷萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,然后减压下馏去溶剂,对残余物进行硅胶柱色谱法,得到0.02g化合物56。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(1H,d,J=11.2Hz),4.06(1H,d,J=11.2Hz),4.78(2H,br s),6.88-6.94(1H,m),7.17-7.21(4H,m),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.69(1H,t,J=1.9Hz),7.78-7.81(1H,m),7.89(1H,d,J=2.2Hz),8.46(1H,d,J=2.2Hz),9.73(1H,s).
参考例16
化合物203的合成
[化44]
第一步骤
将500mg原料(118)溶解于10mL四氢呋喃,在-78℃下滴加2.59mL(2mol/L)LDA,搅拌约1小时。然后滴加0.527mL三乙基氯硅烷,搅拌约5小时,然后升温至0℃,加入饱和氯化铵水溶液。用醚萃取,然后用食盐水洗涤,用硫酸钠干燥。对所得的残余物进行色谱法,得到932mg粗产物(119)。
第二步骤
将0.554mL二异丙基胺溶解于8mL四氢呋喃,在-78℃下滴加1.873mL(1.66mol/L)丁基锂,搅拌10分钟。接着,滴加796mg粗产物(119)的4mL四氢呋喃的溶液,搅拌10分钟,然后滴加0.315mL甲基乙烯基酮,搅拌约3小时。升温至0℃,加入饱和氯化铵水溶液,用醚萃取,然后用食盐水洗涤,用硫酸钠干燥,得到1.26g粗产物(120)。
第三步骤
将978mg粗产物(120)溶解于8mL乙醇和2mL水,加入291mg氢氧化钾,加热回流约4小时。放置冷却至室温后浓缩,加入水、乙酸乙酯和醚,用醚萃取。用食盐水洗涤,然后用硫酸钠干燥,对所得残余物进行色谱法,得到200mg粗产物(121)。
第四步骤
在200mg粗产物(121)中加入1.901mL(1mol/L)盐酸乙酸溶液和63.7mg硫脲,在40℃下搅拌4.5小时,然后升温至50℃。搅拌过夜,然后浓缩反应溶液,得到272mg粗产物(122)。
第五步骤
在272mg粗产物(122)中加入3mL三氟乙酸和0.162mL浓硫酸,在60℃下搅拌约7小时。放置冷却至室温后浓缩反应溶液,用碳酸钾水溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,然后用硫酸钠干燥。将所得残余物用色谱法纯化,得到146mg化合物(123)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.62(1.0H,t,J=8.24Hz),6.86(1.0H,dd,J=11.44,8.08Hz),4.40(2.0H,br s),3.00(1.0H,ddd,J=12.35,7.32,3.66Hz),2.71(1.0H,ddd,J=12.35,9.76,3.66Hz),2.26(1.0H,ddd,J=14.03,7.32,3.66Hz),1.95(1.0H,ddd,J=14.03,9.76,3.66Hz),1.56(3.0H,d,J=1.53Hz).
第六步骤
将146mg化合物(123)溶解于1.5mL四氢呋喃,加入298mgBoc2O,在室温下搅拌约1小时。加入水,然后用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,用硫酸钠干燥。将所得残余物用色谱法纯化,得到174mg化合物(124)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.50(1.0H,t,J=8.08Hz),6.94-6.89(1.0H,m),2.89-2.85(1.0H,m),2.66-2.59(2.0H,m),2.12-2.05(1.0H,m),1.68(3.0H,s),1.52(9.0H,s).
第七步骤
在47mg化合物(124)、38mg N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶酰胺和9.11mg PdCl2(dppf)中加入1mL DME,然后加入0.335mL(1mol/L)碳酸钠水溶液,在70℃下照射微波,搅拌30分钟。对所得的反应溶液进行色谱法,得到24mg粗产物(125)。
第八步骤
将24mg粗产物(125)溶解于0.5mL氯仿,加入0.5mL三氟乙酸,在室温下搅拌3小时。浓缩反应溶液,然后用碳酸钠水溶液中和,用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤后用硫酸钠干燥。对所得残余物通过色谱法进行纯化,然后用异丙基醚洗涤,得到3.5mg化合物(203)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.85(1.0H,s),8.71(1.0H,s),8.15-8.08(2.0H,m),7.64(1.0H,t,J=9.09Hz),7.45-7.39(1.0H,m),6.00(2.0H,br s),3.09-2.99(1.0H,m),2.85(3.0H,d,J=3.54Hz),2.71-2.59(1.0H,m),2.15-2.02(1.0H,m),1.96-1.85(1.0H,m),1.49(3.0H,s).
参考例17
化合物205的合成
[化45]
第一步骤
将200mg化合物(126)溶解于4mL乙腈,加入0.096mL四氟硼酸水溶液。然后在0℃下加入0.098mL亚硝酸异戊酯,搅拌30分钟,然后加入293mg碘化钾水溶液,室温下搅拌约3.5小时。加入碳酸氢钠,用乙酸乙酯萃取,然后用水和食盐水洗涤后用硫酸钠干燥,用色谱法纯化,得到87mg化合物(127)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.75(1.0H,s),7.76-7.61(2.0H,m),7.07-6.98(1.0H,m),3.03-2.93(1.0H,m),2.63-2.54(1.0H,m),2.25-2.03(2.0H,m),1.50(3.0H,s),1.42(9.0H,s).
第二步骤
在100mg化合物(127)、40.7mg 2-氟吡啶-3-硼酸、25.7mgPd(PPh3)4和47.1mg碳酸钠中加入2mL DME和0.5mL水,在50℃下搅拌过夜,然后升温至70℃,搅拌约7.5小时。放置冷却至室温后,加入2mol/L盐酸,搅拌过夜,然后加入三氟乙酸,搅拌9小时。加入饱和碳酸钠水溶液,用乙酸乙酯萃取,然后用食盐水洗涤,用硫酸钠干燥。通过色谱法来纯化,然后再用异丙基醚洗涤,然后用MS触发器(トリガ一)纯化,得到9.3mg化合物(205)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.31-8.23(2.0H,m),8.10-8.03(1.0H,m),7.53-7.45(2.0H,m),7.42-7.34(1.0H,m),3.16-3.09(1.0H,m),2.66-2.57(2.0H,m),2.08-1.98(1.0H,m),1.65(3.0H,s).
参考例18
中间体化合物(135)的合成
[化46]
第一步骤
将35g原料(128)和20.6g氢氧化钠溶解于300mL水,加热回流2.5小时。冷却至0℃后,加入44.7mL浓盐酸,然后加入120mL水,滤取析出的固体,得到25.9g粗产物(129)。在滤液中加入4mol/L氢氧化钠水溶液,制成中性,然后用乙酸乙酯萃取,用硫酸钠干燥,得到5.29g粗产物(2)。
第二步骤
将100g三溴氧化磷溶解于100mL甲苯,在60℃下加热溶解。在该温度下缓慢加入25.7g粗产物(129),在110℃下搅拌约4小时。放置冷却至室温后,在0℃下加入冰水,然后在该温度下加入174mL10mol/L氢氧化钠,用乙酸乙酯萃取,用碳酸氢钠和食盐水洗涤,用硫酸钠干燥,得到40.3g粗产物(130)。
第三步骤
将0.914mL(2.73mol/L)丁基锂溶解于5mL甲苯和3mL己烷,在-78℃下滴加500mg粗产物(130)的1mL甲苯溶液。搅拌45分钟后,缓慢加入干冰,搅拌40分钟后升温至室温。加入醚,然后滤取析出的固体,得到461mg粗产物(131)。
第四步骤
将361mg粗产物(131)溶解于8mL甲醇,然后加入0.218mL亚硫酰二氯,加热回流约2小时。放置冷却至室温后浓缩溶液,加入碳酸氢钠,用乙酸乙酯萃取。用食盐水洗涤,然后用硫酸钠干燥,得到243.6mg粗产物(132)。
第五步骤
在氮气流下,将100mg粗产物(132)、17.54mg Pd(OCOCF3)2、6.55mg锌粉末、18.5mg 1,1’-联萘-2-基二叔丁基膦和57.8mg氰化锌溶解于3mL DMAC,在80℃下搅拌约3小时。放置冷却至室温后加入乙酸乙酯,过滤生成的固体,向滤液中加入水,然后用乙酸乙酯萃取,用食盐水洗涤,然后用硫酸钠干燥。通过色谱法进行纯化,得到54.3mg化合物(133)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.97(1.0H,s),8.62(1.0H,d,J=9.35Hz),3.93(3.0H,s).
第六步骤
将64mg化合物(133)溶解于1mL四氢呋喃,在0℃下加入0.391mL 1mol/L氢氧化钠水溶液,在室温下搅拌2.5小时。浓缩溶液后,在0℃下加入0.195mL 2mol/L盐酸,滤取生成的固体,得到47mg粗产物(134)。
第七步骤
将47mg粗产物(134)溶解于1mL DMF,在0℃下加入0.066mL草酰氯,搅拌2小时。该温度下加入0.638mL 2mol/L氢氧化钠水溶液,用乙酸乙酯萃取,用水和食盐水洗涤,然后用硫酸钠干燥,得到8mg粗产物(135)。另一方面,将萃取时的水层浓缩,然后向所得残余物中加入四氢呋喃,过滤。浓缩滤液,得到28mg粗产物(135)。
参考例19
中间体化合物(145)的合成
[化47]
第一步骤
将13.1g二异丙基胺用75ml四氢呋喃稀释,在搅拌下、在-25至-40℃下,用5分钟向所得溶液中滴加48.6ml 2.67mol/L正丁基锂/己烷溶液。进一步在该温度下搅拌20分钟,然后用10分钟加入将2-甲基-3-氧代基丁酸乙酯(9.36g)在75ml四氢呋喃中稀释得到的溶液,搅拌50分钟,用10分钟滴加将7.63g化合物(136)溶解于150ml四氢呋喃所得的溶液。在该温度下搅拌75分钟,然后转移至饱和氯化铵水溶液中,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥有机层。过滤,然后减压馏去滤液,对残余物进行柱色谱法,得到6.57g化合物(137)。
1H-NMR(d6-DNSO)δ:1.03-1.21(15H,m),1.69-1.77(3H,m),3.41-3.70(3H,m),4.01-4.12(2H,m),5.23-5.33(1H,m),7.11-7.23(1H,m),7.62-7.69(1H,m),7.87-7.96(1H,m),11.28-11.37(1H,m).
第二步骤
将7.57g化合物(137)溶解于22ml乙醇,然后加入22ml 2mol/L盐酸/乙醇溶液,在室温下搅拌30分钟。用水稀释,用己烷-二乙醚(1∶1)洗涤,然后将水层用碳酸钾制成碱性,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥该有机层。过滤后减压馏去滤液,得到化合物(138)。不进行纯化,将总量用于后续的反应。
第三步骤
将化合物(138)溶解于30ml二氯甲烷,冰冷却下加入2.05ml异硫氰酸苯甲酰酯,该温度下搅拌30分钟,然后减压馏去溶剂,得到化合物(139)。不进行纯化,将总量用于后续的反应。
第四步骤
向化合物(139)中加入30ml预先冰冷却的浓硫酸,使其缓慢溶解,在15℃下搅拌40分钟,进一步加入10ml预先冰冷却的浓硫酸,在20℃下搅拌20分钟。将反应液转移至冰水中,用碳酸钾中和,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥该有机层。过滤后减压馏去滤液,对残余物进行柱色谱法,得到2.86g化合物(140)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.74(3H,s),1.93(3H,s),2.71(1H,d,J=14.9Hz),3.97(1H,d,J=14.9Hz),4.09(2H,q,J=7.0Hz),7.13(1H,dd,J=11.6,9.1Hz),7.29-7.38(3H,m),7.48(1H,t,J=7.1Hz),8.00(2H,d,J=7.1Hz),8.10-8.16(1H,m),9.55-9.68(1H,br),12.06-12.36(1H,br).
第五步骤
将296.6g化合物(140)溶解于3ml甲苯,在-78℃下,用5分钟滴加3.31ml 1mol/L氢化二异丁基铝/甲苯溶液,进一步在该温度下搅拌1小时,然后在冰冷却下搅拌1小时。加入10ml 20%w/w酒石酸钠钾水溶液-10ml乙酸乙酯,在室温下搅拌30分钟,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后,从滤液中减压馏去溶剂,得到化合物(141)。不进行纯化,将总量用于后续的反应。
第六步骤
将化合物(141)溶解于3.0ml乙醇,加入0.268ml肼一水合物,在室温下搅拌过夜。用饱和食盐水稀释,然后用氯仿萃取,将该有机层用无水硫酸钠干燥,过滤后减压馏去滤液,对残余物进行柱色谱法,得到94.4mg化合物(142)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60(3H,s),1.77(3H,s),2.46(1H,d,J=13.9Hz),3.20(1H,d,J=13.9Hz),2.79-3.69(5H,br),4.00(1H,d,J=12.1Hz),4.08(1H,d,J=12.1Hz),6.42-6.50(1H,m),6.63-6.69(1H,m),6.79(1H,dd,J=11.1,8.6Hz).
第7步骤
将94mg化合物(142)溶解于2ml四氢呋喃,加入209mg二碳酸叔丁酯,在60℃下搅拌2小时,然后减压馏去溶剂,对残余物进行柱色谱法,得到111mg化合物(143)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),1.46-1.50(21H,m),1.69-1.75(1H,br),2.55(1H,d,J=14.2Hz),3.51(1H,d,J=14.2Hz),4.00(1H,d,J=12.6Hz),4.08(1H,d,J=12.6Hz),6.94(1H,dd,J=10.6,9.6Hz),6.98-7.06(1H,m),7.34-7.41(1H,m),7.41-7.52(1H,m),7.77-7.85(1H,m).
第八步骤
将110mg化合物(143)溶解于2ml二氯甲烷,加入510mg二氧化锰,在室温下搅拌2小时。将反应液进行Celite过滤,然后减压馏去滤液,得到化合物(144)。不进行纯化,将总量用于后续的反应。
第九步骤
将化合物(144)溶解于2ml二氯甲烷,然后在冰冷却下加入88ul三氟化N,N-二乙基氨基硫,在该温度下搅拌1小时、在50℃下搅拌3小时、在65℃下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取,将其有机层用无水硫酸钠干燥,过滤后减压馏去滤液,对残余物进行柱色谱法,得到30.2mg化合物(145)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.52(3H,s),1.53(9H,s),1.74(3H,s),2.73(1H,d,J=11.6Hz),3.00(1H,d,J=11.6Hz),6.49(1H,t,J=53.8Hz),6.50-6.54(1H,m),6.91-7.07(3H,m),7.47-7.62(1H,m).
参考例20
中间体化合物(147)的合成
[化48]
将126mg化合物(146)溶解于1.3ml二氯甲烷,加入600mg二氧化锰,在室温下搅拌过夜,然后进行Celite过滤,从滤液中减压馏去溶剂。将所得残余物溶解于1.3ml二氯甲烷-乙酸(9∶1),加入210μl吡咯烷和109mg三乙酰基硼氢化钠,在室温下搅拌2小时,用饱和碳酸氢钠水溶液稀释,用乙酸乙酯萃取,将该有机层用无水硫酸钠干燥,过滤后减压馏去滤液,对残余物进行柱色谱法,得到65.4mg化合物(147)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.52(1H,s),1.53(9H,s),1.67-1.73(2H,m),1.77(3H,s),1.94-2.03(2H,m),2.12-2.23(2H,m),2.42-2.56(3H,m),2.91(1H,d,J=13.1Hz),3.00(1H,d,J=13.1Hz),3.70(1H,d,J=15.2Hz),6.47-6.63(1H,m),6.69-6.77(1H,m),6.92-7.08(3H,m),7.57-7.68(1H,m).
参考例21
化合物200的合成
[化49]
第一步骤
将100mg化合物(148)溶解于2ml 2-丙醇,加入52.7mg 4-氯喹唑啉,加热回流下搅拌。6小时后加入24.0mg 4-氯喹唑啉,加热回流下搅拌2小时。放置冷却至室温后加入水,用乙酸乙酯萃取,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压馏去溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱法,得到126mg化合物(149)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.83(3H,s),2.11-2.18(1H,m),2.75-2.82(1H,m),2.90-2.92(1H,m),2.98-3.02(1H,m),7.19(1H,dd,J=11.4,8.9Hz),7.40-7.51(6H,m),7.60(1H,s),7.77(1H,t,J=7.9Hz),7.88-7.90(2H,m),8.11-8.14(1H,m),8.24(2H,d,J=8.1Hz),8.71(1H,s).
第二步骤
将131mg化合物(149)溶解于1ml乙醇,加入0.067ml肼水合物,在室温下搅拌3天。减压浓缩反应液,对残余物进行硅胶柱色谱法,得到57mg化合物200。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50(3H,s),1.81-1.87(1H,m),2.18-2.20(1H,m),2.60-2.66(1H,m),2.98-3.02(1H,m),5.84(2H,s),7.16(1H,dd,J=11.9,8.9Hz),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.69-7.73(1H,m),7.76-7.80(2H,m),7.85(1H,t,J=7.6Hz),8.54(2H,t,J=4.1Hz),9.89(1H,s).
与上述同样地合成以下的化合物。如果需要,例如如参考例1的化合物(21)那样,以将噻唑环部分的氨基进行了保护的前体进行缩合反应,最后除去保护基团,得到目的产物。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
通过以下的试验例确认本发明化合物的效果。
试验例1β分泌酶抑制作用的测定
在96孔半量板(黑色板,コ一スタ一社制造)的各孔中加入48.5μl的底物肽(生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu:X=ε-氨基-正己酸、Eu=铕的穴状化合物)溶液,分别添加0.5μl被检化合物(N,N’-二甲基甲醛溶液)和1μl重组人BACE-1(R&D systems社制备),然后在30℃下反应3小时。底物肽是通过使穴状化合物TBPCOOH mono SMP(CIS bio international社制备)与生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC(ペプチド研究所制备)反应来合成的。底物肽的终浓度为18nM,重组人BACE-1的终浓度为7.4nM,反应缓冲液使用乙酸钠缓冲液(50mM乙酸钠pH5.0、0.008%Triton X-100)。反应终止后,分别向各孔中添加50μl溶解于磷酸缓冲液(150mM K2HPO4-KH2PO4pH 7.0、0.008%Triton X-100、0.8M KF)的8.0μg/ml的链霉亲合素-XL665(CIS bio international社制备),在30℃下静置1小时。然后使用Wallac1420 Multilabel Counter(Wallac 1420多标记检测仪)(Perkin Elmer life sciences社制造)测定荧光强度(激发波长320nM,测定波长620nM和665nM)。酶活性是由各测定波长的计数率(10000x Count 665/Count 620)求出,计算50%抑制酶活性时的用量(IC50)。被检物质的IC50值如表21所示。
表21
以下的化合物通过同样的试验显示IC50值为1μM以下。化合物1、4,5、12、13、14、15、17、18、19、25、26、27、28、29、30、31、32、34、36、37、45、49、50、52、54、55、57、74、77、78、80、84、85、94、95、96、97、98、100、103、105、107和108。
试验例2大鼠脑内β淀粉样蛋白的减少作用
将受验化合物悬浊于0.5%甲基纤维素,制备成终浓度为2mg/mL,对于雄性Crj:SD大鼠(7-9周龄),以10mg/kg的方式口服给药。主剂对照组是只给药0.5%甲基纤维素,每组以3-8只实施给药试验。给药3小时后摘出脑,将大脑半球分离,测定重量,然后迅速地在液氮中冷冻,在-80℃下保存,直至萃取日。冰冷却下,将冷冻的大脑半球转移至特氟隆(注册商标)制的匀浆器中,加入重量的5倍容量的萃取缓冲液(含有1%CHAPS({3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨基]-1-丙烷磺酸酯})、20mM Tris-HCl(pH8.0)、150mM NaCl、Complete(Roche社制)蛋白酶抑制剂),反复上下振荡2分钟,进行匀浆,使其溶解。将悬浊液转移至离心管中,在冰上放置3小时以上,然后以100,000xg、4℃、离心20分钟。离心后,将上清液转移至β淀粉样蛋白1-40测定用的ELISA板(免疫生物研究所制备,产品编号27730)。ELISA测定按照所附的说明书进行。减少作用以各试验的主剂对照组相对于脑内β淀粉样蛋白1-40的比例的形式计算。
本发明化合物在上述试验中显示极为优异的效果,显示具有高的脑内β淀粉样蛋白抑制作用。
试验例3CYP3A4荧光MBI试验
CYP3A4荧光MBI试验是研究代谢反应产生的化合物的CYP3A4的抑制的增强的试验,酶使用大肠杆菌表达CYP3A4,7-苄基氧基三氟甲基香豆素(BFC)用CYP3A4酶进行脱苄基化,以生成发出荧光的代谢物7-羟基三氟甲基香豆素(HFC)的反应作为指标。
反应条件如下:底物:5.6μmol/L 7-BFC;预反应时间:0或30分钟;反应时间:15分钟;反应温度:25℃(室温);CYP3A4含量(大肠杆菌表达酶):预反应时为62.5pmol/mL,反应时为6.25pmol/mL(稀释10倍时);被检药物浓度:0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。96孔板中,在K-Pi缓冲液(pH7.4)中,按照上述预反应的组成加入酶、被检药物溶液,以此作为预反应液,将其一部分转移至另外的96孔板中,用底物和K-Pi缓冲液稀释1/10,添加辅酶NADPH,开始作为指标的反应(无预反应),反应规定的时间后,加入乙腈/0.5mol/LTris(三羟基氨基甲烷)=4/1,由此中止反应。或者,在残留的预反应液中也添加NADPH,开始预反应(有预反应),预反应规定时间后,将一部分转移至另外的板上,用底物和K-Pi缓冲液稀释1/10,开始作为指标的反应。反应规定的时间后,通过加入乙腈/0.5mol/L Tris(三羟基氨基甲烷)=4/1来中止反应。将各进行了指标反应的板用荧光分析仪来测定代谢产物7-HFC的荧光值。(Ex=420nm、Em=535nm)以只将溶解了药物的溶剂DMSO添加到反应体系中作为对照(100%),计算加入了被检药物溶液在各浓度下的残留活性(%),使用浓度和抑制率,通过逻辑模型的逆估计,计算IC50。IC50值的差为5μM以上时为(+),为3μM以下时为(-)。
(结果)
化合物99:(-)
化合物108:(-)
试验例4CYP抑制试验
使用市售的混合人肝微粒体,作为人主要CYP5分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型的底物代谢反应,以7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲的甲基-氢氧化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-氢氧化(CYP2C19)、右美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的氢氧化(CYP3A4)为指标,评价各代谢产物生成量被被检化合物抑制的程度。反应条件如下:底物:0.5μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2);100μmol/L 1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲(CYP2C9);50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19);5μmol/L右美沙芬(CYP2D6);1μmol/L特非那定(CYP3A4);反应时间15分钟;反应温度37℃;酶:混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL;被检药物浓度:1、5、10、20μmol/L(4点)。在96孔板中,反应溶液是在50mM Hepes缓冲液中按照上述组成加入各5种底物、人肝微粒体、被检药物,添加辅酶NADPH,开始作为指标的代谢反应,在37℃下反应15分钟后,添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液,由此中止反应。在3000rpm、15分钟的离心操作后,将离心上清液中的试卤灵(CYP1A2代谢物)用荧光多标记检测仪、1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲氢氧化物(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’氢氧化物(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇化物(CYP3A4代谢物)用LC/MS/MS定量。以只向反应体系添加溶解了药物的溶剂DMSO作为对照(100%),计算加入了被检药物溶液在各浓度下的残留活性(%),使用浓度和抑制率,通过逻辑模型的逆估算来计算IC50。
(结果)
化合物No.35:5种>20μM
化合物No.63:5种>20μM
化合物No.68:5种>20μM
化合物No.104:5种>20μM
化合物No.106:5种>20μM
试验例5溶解性试验
将受验化合物的10mM DMSO溶液的2倍稀释系列(12points)添加到介质(JP-I、JP-II)中(2%),由4小时后的浊度(晶析信息),分三级来评价溶解性(高:>40μM,中:3-40μM,低:<3μM)。
(结果)
化合物No.2:高(JP-I)
化合物No.9:高(JP-I)
化合物No.23:高(JP-I)
化合物No.32:高(JP-I)
化合物No.60:高(JP-I)
化合物No.70:高(JP-I)
试验例6代谢稳定性试验
使用市售的混合人肝微粒体,使受验化合物反应一定时间,通过反应样品与未反应样品的比较计算残留率,评价肝代谢的程度。
在含有0.5mg质白质/mL人肝微粒体的0.2mL缓冲液(50mmol/L tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中,在1mmol/L NADPH存在下,在37℃下反应0钟或30分钟(氧化性反应)。反应后,在100μL甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液中添加50μL反应液,混合,以3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS对该离心上清液中的试验化合物进行定量,以反应0分钟时的化合物量为100%,计算反应后的试验化合物的残留量。
(结果)
化合物No.38:95%
化合物No.70:94%
化合物No.212:95%
化合物No.213:98%
试验例7hERG试验
为了进行心电图的QT间期延长的风险评价,使用表达了人ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的HEK293细胞,探讨对于在心室复极化过程中发挥重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统(PatchXpress 7000A,Axon Instruments Inc.),通过全细胞膜片钳法,在将细胞保持-80mV的膜电位后,记录在施加2秒的+50mV去极化刺激、进一步施加2秒的-50mV复极化刺激时所诱发的IKr。产生的电流稳定后,在室温条件下,对细胞应用10分钟以目标浓度溶解了被检物质的细胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2·2H2O:1.8mmol/L、MgCl2·6H2O:1mmol/L、葡萄糖:10mmol/L、HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)):10mmol/L、pH=7.4)。使用分析软件(DataXpress ver.1,Molecular Devices Corporation),以静息膜电位的电流值为基准,由所得IKr计测最大尾电流的绝对值。进一步计算对应用被检物质之前的最大尾电流的抑制率,与使用介质组(0.1%二甲基亚砜溶液)比较,评价被检物质对IKr的影响。
(结果)
化合物92:7.9%
化合物102:2.3%
试验例8FAT试验
将20μL冷冻保存的鼠伤寒沙门氏菌(鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98株、TA100株)接种于10mL液体营养培养基(2.5%Oxoid营养肉汤No.2),在37℃下振荡预培养10小时。TA98株是将9mL的菌液离心(2000×g,10分钟),除去培养液,将菌悬浊于9mL的Micro F缓冲液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、柠檬酸三钠二水合物:0.25g/L、MgSO4·7H2O:0.1g/L)中,添加到110mL暴露培养基(含有生物素:8μg/mL、组氨酸:0.2μg/mL、葡萄糖:8mg/mL的MicroF缓冲液),TA100株是将3.16mL菌液添加到120mL暴露培养基中而制备试验菌液。受验物质DMSO溶液(由最高用量50mg/mL以2倍公比稀释成8个阶段)、作为阴性对照的DMSO;作为阳性对照,在非代谢活化条件下,对TA98株使用50μg/mL 4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液,对TA100株使用0.25μg/mL 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液,在代谢活化条件下,对TA98株使用40μg/mL2-氨基蒽DMSO溶液,对TA100株使用20μg/mL 2-氨基蒽DMSO溶液;将以上溶液各12μL与588μL试验菌液(在代谢活化条件下为498μL试验菌液与90μL S9mix的混合液)混和,在37℃下振荡培养90分钟。将460μL已暴露于受验物质的菌液混合于2300μL指示培养基(含生物素:8μg/mL、组氨酸:0.2μg/mL、葡萄糖:8mg/mL、溴甲酚红紫:37.5μg/mL的MicroF缓冲液),以各50μL分注于微孔板48孔,在37℃下静置培养3天。含有因氨基酸(组氨酸)合成酶基因突变而获得增殖能力的菌的孔由于pH变化,由紫色变色为黄色,因此计数每1个用量单位中,48孔中变色为黄色的菌增殖孔,与阴性对照组比较,进行评价。
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
成分 式(I)所示的化合物 10mg
乳糖 700mg
玉米淀粉 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
将式(I)所示的化合物和乳糖过60目的筛。将玉米淀粉过120目的筛。将它们用V型混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液,混炼,制粒(挤出制粒,孔径0.5-1mm),干燥。将所得干燥颗粒过振动筛(12/60目),得到颗粒剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分 式(I)所示的化合物 15mg
乳糖 90mg
玉米淀粉 42mg
HPC-L 3mg
150mg
将式(I)所示的化合物、乳糖过60目的筛。将玉米淀粉过120目的筛。将它们混合,在混合粉末中添加HPC-L溶液,混炼、造粒、干燥。将所得干燥颗粒整粒后,将其150mg填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制造含有以下成分的片剂。
成分 式(I)所示的化合物 10mg
乳糖 90mg
微晶纤维素 30mg
CMC-Na 15mg
硬脂酸镁 5mg
150mg
将式(I)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目的筛,混合。在混合粉末中混合硬脂酸镁,得到压片用混合粉末。将该混合粉末直压,得到150mg的片剂。
制剂例4
将以下的成分加温混合,然后灭菌,制成注射剂。
成分 式(I)所示的化合物 3mg
非离子表面活性剂 15mg
注射用纯净水 1ml
产业实用性
本发明化合物作为β淀粉样蛋白质的产生、分泌和/或沉积所诱发的疾病的治疗药,可制成有用的药物。
机译: 具有β-分泌酶抑制作用的含硫杂环衍生物
机译: 具有β-分泌酶抑制作用的含硫杂环衍生物
机译: 具有β-分泌酶抑制作用的含硫杂环衍生物