3-甲氧基-2-芳香基丙烯酸甲酯类化合物的合成方法

摘要

3-甲氧基-2-芳香基丙烯酸甲酯类化合物的合成方法。以有取代基或无取代基的苯基乙酸甲酯为原料，在-20～100℃、氮气保护、路易斯酸的存在下，于质子惰性溶剂中和甲酰化试剂下发生甲酰化反应4～6h，经有机碱进行解离，盐酸水解，分层，有机层即为中间体。在20～100℃将中间体与苄基三乙基氯化铵、甲基化试剂和无机碱进行甲基化反应1～3h，反应完毕用水洗涤、脱溶、重结晶或减压蒸馏得产品。发明工艺步骤少，中间产物无需纯化和分离而直接进入甲基化反应，选择性好，收率相对较高，成本低廉；反应过程易于控制，安全易于放大。

说明书

技术领域

本发明属于芳香环中带有丙烯酸酯基、卤素取代基、以及芳香或杂环取代基的氧甲基化合物的合成方法技术领域，涉及一种合成3-甲氧基-2-芳香基丙烯酸酯化合物的制备方法。

背景技术

甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是一类作用机理独特、极具发展潜力和良好市场前景的新型农用杀菌剂，其活性基团具有(E)-β-甲氧基丙烯酸甲酯或相似的单元结构。

而此类产品合成的核心技术是甲氧甲烯化技术，即在羧酸酯的邻位如何引进一个甲氧甲烯基(CH₃OCH＝)的技术。

现在的常规方法(Pest Management Science 58：649-662(online：2002))是通过氢化钠和甲酰化试剂在底物羧酸酯的邻位先引进羟甲烯基，分离提纯后再甲基化。由于甲酰化反应是在强碱钠氢的作用下反应，所以副产物多，收率低，而且必须对甲酰化产物提纯后才能进行下一步甲基化反应，导致总收率低，成本增高。另一方面，氢化钠由于空气中易燃，对水汽敏感等特性决定了在放大生产会存在一些安全性隐患。

而本发明的甲氧甲烯化技术用相对便宜和安全的路易斯酸代替了危险性的氢化钠的使用，使反应过程易于控制，操作简便安全，更利于放大生产；甲酰化反应选择性好，转化率高，甲酰化中间产物无需纯化和分离而直接进入甲基化反应。这样使得总反应的收率和选择性提高，成本大幅降低。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种结构式(I)和(II)的化合物及其衍生物的合成方法：

其中R₁是带取代基团的芳香基(包括杂环和非杂环芳香基)，X是卤素(氟、氯、溴或碘)、C_1-6的烷基、C_2-6的烯基、硝基或氰基，且n是0或1。

所述：非杂环芳香基包括苯基或萘基；杂环芳香基包括含有一个或多个杂原子O、S和N的五元或六元杂环基团，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基或苯并噻吩基等；

所述芳香基所带的取代基团包括1～2种下述基团：卤素、羟基、C_1-6的烷基(尤其是甲基或/和乙基)、苯乙烯基、C_2-6的烯基(尤其是烯丙基)、C_1-4的烷氧基(尤其是甲氧基)、卤代C_1-6烷基(尤其氯或溴代甲基、三氟甲基或三氯甲基)、卤代C_1-4烷氧基(尤其是三氟甲氧基)。

本发明方法合成的化合物至少含有一个碳-碳双键，所以存在顺反异构，通常以两种异构体混合物的形式存在。不同的合成方法，生成产物的顺反异构体的比例不同。而作为有杀菌活性的杀菌剂，通常反式(E-型)异构体比順式(Z-型)异构体的杀菌活性高，本发明方法合成的化合物以E-型异构体为主要产物。

本发明工艺方法包括以下步骤：

(1)在氮气保护下，质子惰性溶剂中，-20～100℃，主体原料为通式(III)或(IV)的化合物和甲酰化试剂在路易斯酸的存在下发生甲酰化反应，然后经有机碱进行解离，后用稀盐酸水解，反应时间为4～6h，加水，分层，取有机层为中间体；

(2)在20℃到100℃条件下，将步骤(1)所得中间体与苄基三乙基氯化铵、甲基化试剂和无机碱进行甲基化反应1～3h，反应完毕用水洗涤、脱溶、重结晶或减压蒸馏得到通式(I)或(II)的化合物。其反应方程式如下：

本发明方法所涉及的甲酰化试剂包括甲酸酯和原甲酸酯。如选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等中的一种。本发明优选原甲酸三甲酯。甲酰化试剂的用量为底物(III)或(IV)的1.0-6.0摩尔当量，本发明优选1.2-3.0摩尔当量。

本发明方法所涉及的路易斯酸包选自四氯化钛、氯化锌、三氟化硼、三氯化铝、烷基氯化铝、五氟化磷、五氟化锑、二氯化锡和四氯化锡等中的一种。本发明优选四氯化钛。路易斯酸的用量为底物(III)或(IV)的1.0-6.0摩尔当量，本发明优选1.2-3.0摩尔当量。

本发明方法所采用的有机碱为叔胺，选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶等中的一种。本发明优选三乙胺。有机碱的用量为底物(III)或(IV)的1.0-10.0摩尔当量，本发明优选2.0-6.0摩尔当量。

本发明方法所述的甲基化试剂选自原甲酸三甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷和三氟甲基磺酸甲酯等中的一种。本发明优选硫酸二甲酯。甲基化试剂的用量为底物(III)或(IV)的1.0-5.0摩尔当量，本发明优选1.0-3.0摩尔当量。

本发明方法所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾等中的一种。无机碱的用量为底物(III)或(IV)的0.1-5.0摩尔当量，本发明优选0.5-3.0摩尔当量，使用时为5～50wt％的水溶液。

本发明所涉及的反应适宜在质子惰性溶剂中进行。质子惰性溶剂选自氯苯、二氯苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种，用量为500～1500ml/摩尔底物(III)或(IV)。

本发明方法所述的化学反应第1、2步温度条件通常为-20～100℃。优选-10～60℃。总反应时间为5-20h。

在实践中，以如下的工艺步骤效果更好：

(1)在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入二氯甲烷和四氯化钛，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯，室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加(III)或(IV)，室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺后室温搅拌1h，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸10min后，加入水洗涤，分液，取有机层为中间体；

(2)室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵，20％的氢氧化钠水溶液和硫酸二甲酯。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶，得产品。

与现有技术相比较，本发明突出的优点是：本发明提供一种新型的甲氧甲烯化的方法，步骤少，中间产物无需纯化和分离而直接进入甲基化反应，选择性好，收率相对较高，成本低廉；反应过程易于控制，安全易于放大。

以下用实施例对本发明的具体合成操作作进一步的说明。

具体实施方式

以下所有实施例涉及对水敏感的试剂的反应均在干燥氮气保护下进行，且溶剂使用前要进行干燥。

实施例1

(E)-3-甲氧基-2{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入二氯甲烷(350ml)和四氯化钛(58.1g，0.3mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(31.9g，0.3mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基乙酸甲酯(97.6g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(61.9g，0.6mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(219.2g，0.6mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液，取有机层为中间体。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(60g，0.3mol)和硫酸二甲酯(35.6g，0.3mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得黄色固体用正己烷重结晶，得乳白色固体60.6g，收率为55.2％。熔点73-75℃。

实施例2

(E)-3-甲氧基-2{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.8g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基乙酸甲酯(97.6g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液，取有机层为中间体。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得黄色固体用正己烷重结晶，得乳白色固体93.4g，收率为85.1％。熔点73-75℃。

实施例3～10

不同反应条件下(E)-3-甲氧基-2{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯的制备。

按照实施例2的方法，在下列不同的反应试剂条件下制备(E)-3-甲氧基-2{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯，所得结果列于表1：

表1不同反应试剂条件下制备(E)-3-甲氧基-2{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯

按照实施例2的方法，在下列不同的反应温度下制备(E)-3-甲氧基-2{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯，所得结果列于表2：

表2不同的反应温度下制备(E)-3-甲氧基-2{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯

实施例11

(E)-3-甲氧基-2[2-(6-氯-2-吡啶氧甲基)苯基]丙烯酸甲酯的制备：

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.1g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加2-(6-氯-2-吡啶氧甲基)苯基乙酸甲酯(87.5g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液，取有机层为中间体。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得黄色固体用正己烷重结晶，得乳白色固体80.1g，收率为80.0％。熔点91-92℃。

实施例12

(E)-3-甲氧基-2-{2-[(3-乙氧基-4-甲氧基苯氧基)甲基]苯基}丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.1g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加2-[(3-乙氧基-4-甲氧基苯氧基)甲基]苯基乙酸甲酯(99.1g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液，取有机层为中间体。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得黄色固体用正己烷重结晶，得白色固体96.2g，收率为86.2％。熔点98℃。

实施例13

(E)-3-甲氧基-2-{2-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]苯基}丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.1g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加2-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]苯基乙酸甲酯(85.3g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得黄色固体用正己烷重结晶，得白色固体82.0g，收率为83.7％。熔点108-110℃。

实施例14

(E)-3-甲氧基-2-{2-[(3-(E)-苯乙烯基苯氧基)甲基]苯基}丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.1g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加2-[(3-(E)-苯乙烯基苯氧基)甲基]苯基乙酸甲酯(107.5g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得油状粗品在110-115℃/2-3mm Hg下减压蒸馏，得90.1g无色油状物，收率为75.1％。

实施例15：

(E)-3-甲氧基-2-(2-甲基)-苯基丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.8g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加2-甲基苯乙酸甲酯(50.2g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液，取有机层为中间体。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得油状粗品在90-95℃/2-3mm Hg下减压蒸馏，得40.6g无色油状物，收率为65.7％。

实施例16

(E)-3-甲氧基-2-苯基丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.8g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加苯乙酸甲酯(45.0g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液，取有机层为中间体。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得油状粗品在90-95℃/2-3mm Hg下减压蒸馏，得35.3g无色油状物，收率为61.2％。

实施例17

(E)-3-甲氧基-2-(4-叔丁基苯基)丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.1g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加4-叔丁基苯乙酸甲酯(61.8g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液，取有机层为中间体。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得油状粗品在113-118℃/2-3mm Hg下减压蒸馏，得57.7g淡黄色油状物，收率为77.5％。

实施例18

(E)-3-甲氧基-2-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.1g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加3-氯苯乙酸甲酯(55.4g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液，取有机层为中间体。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得油状粗品在113-118℃/2-3mm Hg下减压蒸馏，得44.9g淡黄色油状物，收率为66.0％。

实施例19

(E)-3-甲氧基-2-{2-[(5-三氟甲基吡嗪氧基)甲基]苯基}丙烯酸甲酯的制备。

在干燥的氮气保护下，依次向反应瓶中加入1，2-二氯乙烷(350ml)和四氯化钛(87.1g，0.45mol)，降温至10℃，在剧烈搅拌下滴加原甲酸三甲酯(47.1g，0.45mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至0℃，滴加2-[(5-三氟甲基吡嗪氧基)甲基]苯基乙酸甲酯(97.9g，0.3mol)。室温搅拌2h后，冷却反应液至5℃，加入三乙胺(74.3g，0.72mol)。室温搅拌1h后，冷却反应液至10℃，滴加10％的稀盐酸(263g，0.72mol)。10min后，加入200mL水洗涤，分液，取有机层为中间体。

室温下，向上述所得的有机相中依次加入苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)，20％的氢氧化钠水溶液(72g，0.36mol)和硫酸二甲酯(46.3g，0.36mol)。室温下搅拌2h后加水洗涤，减压脱溶。所得黄色固体用甲醇重结晶，得淡黄色固体79.8g，收率为72.2％。