一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物

摘要

本发明公开一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物，本发明中药组合物由生黄芪、当归、金银花、青蒿、虎杖等原料药制成；本发明中药组合物含药血清能够作为抗菌素的“增敏剂”，降低耐药菌对抗菌素的耐药程度，从而增强抗菌素的疗效，减少抗菌素的使用，缩短抗菌素的使用时间。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物。

背景技术

近年来由于第三代头孢菌素和碳青霉烯类抗菌素在临床上的广泛应用，铜绿假单胞菌对β-内酰胺酶类和碳青霉烯类抗菌素的耐药性明显增加，多重耐药和泛耐药菌株的检出率不断增高，其在国内各大医院细菌分离率调查中均居于首要位置。

铜绿假单胞菌(PA)具有较强的快速适应能力，其产生多重耐药性的机制复杂，对某一类抗菌药物的耐药往往是几种机制协同作用的结果，对不同抗菌药物的耐药机制也不完全相同，而且还不断有新的耐药机制出现，目前已知的耐药机制主要有：(1)产生纯化酶，如β-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶等；(2)基因突变，如DNA拓扑异构酶及DNA回旋酶突变、主动外排泵系统的过量表达等；(3)生物被膜；(4)DNA错配修复系统。

抗菌素的不合理使用是细菌耐药的根源，因此，目前无论是多粘菌素或多种抗菌素联合应用，还是研发新型抗菌素等都不能有效解决细菌耐药问题。现代药理学研究表明中药抑菌成分较多，可作用于细菌的不同部位和繁殖的不同阶段，并对细菌的多个代谢环节发挥作用，故不易产生耐药性。基于中医药抗感染的历史经验和优势，近年来在中医药治疗耐药菌感染方面的研究表明，中药具有抑制耐药菌的作用，并能针对某些耐药机制逆转细菌耐药性，但是目前对中药与抗菌素之间的联合作用研究较少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物，本发明的另一个目的在于提供一种具有抗菌作用的药剂盒。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供的一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物是由如下原料药制成：

生黄芪  30-120重量份  当归  5-20重量份

金银花  10-25重量份   青蒿  10-30重量份

虎杖    5-20重量份。

上述中药组合物优选由如下原料药制成：

生黄芪  50-100重量份  当归  8-15重量份

金银花  10-25重量份   青蒿  10-30重量份

虎杖    5-20重量份。

上述中药组合物优选由如下原料药制成：

生黄芪  80重量份    当归  15重量份

金银花  20重量份    青蒿  20重量份

虎杖    10重量份。

上述中药组合物优选由如下原料药制成：：

生黄芪  50重量份  当归  18重量份

金银花  24重量份  青蒿  15重量份

虎杖    6重量份。

上述中药组合物优选由如下原料药制成：：

生黄芪  110重量份  当归  8重量份

金银花  15重量份   青蒿  28重量份

虎杖    18重量份。

上述中药组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的水煎剂、胶囊剂、片剂、丸剂、口服液体制剂、注射剂、散剂等各种剂型。

所述常规工艺方法包括水提取或醇提取或先水提取再醇提取或先醇提取后再水提取；经上述常规提取后还可以过大孔树脂柱进一步富集有效成分。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。

提供一种具有抗菌作用的药剂盒，该药剂盒由单位日用剂量的中药制剂和一种抗菌素制剂组成；所述中药制剂由如下原料药制成：

生黄芪  30-120重量份  当归  5-20重量份

金银花  10-25重量份   青蒿  10-30重量份

虎杖    5-20重量份。

所述抗菌素优选头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦钠或亚胺培南西司他丁钠中的任意一种。

本发明中药组合物经实验表明，头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦钠和亚胺培南西司他丁钠三种抗菌素联合本发明中药组合物含药血清与单用抗菌素体外抑菌效果有明显的差异，含药血清能够有效降低上述三种抗菌素的MIC、MBC值，增强其抑菌、杀菌作用，本发明中药组合物含药血清能够作为抗菌素的“增敏剂”，降低耐药菌对抗菌素的耐药程度，从而增强抗菌素的疗效，减少抗菌素的使用，缩短抗菌素的使用时间。

下述实验例和实施例进一步证明但不限于本发明。

实验例1：本发明中药组合物联合抗菌素体外干预多重耐药铜绿假单胞菌实验

1材料

1.1药物：本发明中药组合物水煎剂(按实施例1方法制备)(2.0g/ml)，由北京中医药大学中药学院中药研究室提供；头孢他啶(深圳致君制药有限公司产品批号E20100102)、头孢哌酮舒巴坦钠(辉瑞制药有限公司生产产品批号1039098)、亚胺培南西司他丁钠(Merck&Co.，Inc.USA产品批号100231)，均购自北京中医药大学东直门医院药剂科，分别用生理盐水配制成512μg/ml、1024μg/ml(以头孢哌酮的量计算)和256μg/ml(以亚胺培南的量计算)的溶液。

1.2动物：SD大鼠16只，清洁级，体重200～220g，购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，合格证号SCXK-(军)2007-004。正常光照条件下，食、水可自由摄取，室温控制在18℃-22℃之间。

1.3菌株：多重耐药铜绿假单胞菌临床分离株1643号，由朝阳医院细菌室提供。

1.4试剂与设备：M-H肉汤培养基，一次性无菌24孔板，加样器，超净工作台(购自北京碧都净化设备有限公司)，立式自动电热压力蒸汽灭菌器(ATELL AMA440N)，恒温培养箱(SAMYO SIM-F124)，低温高速离心机(Kendro Labofuge 400R)，微量天平(METTLER AE100)。

2方法

2.1将SD大鼠随机分为空白组、本发明中药组合物水煎剂8倍等效剂量组，每组各8只，分别予蒸馏水和本发明中药组合物水煎剂(2.0g/ml)灌胃，每日两次，每次4ml，共5天，末次给药后1h，将各组大鼠予10％水合氯醛溶液，按0.4ml/100g，腹腔注射麻醉后，腹主动脉采血，4℃离心，2500r，20min，无菌分离血清，将各组8只大鼠血清混合备用。

2.2将抗菌素溶液分别和空白血清、含药血清1∶1混合，在24孔板中加入M-H肉汤培养基1ml，再分别于每组的第一个孔加入空白血清、8倍等效剂量含药血清、头孢他啶溶液、头孢哌酮舒巴坦钠溶液、亚胺培南西司他丁钠溶液、头孢他啶+空白血清混合溶液、头孢哌酮舒巴坦钠+空白血清混合溶液、亚胺培南西司他丁钠空白血清混合溶液、头孢他啶+含药血清混合溶液、头孢哌酮舒巴坦钠+含药血清混合溶液、亚胺培南西司他丁钠+含药血清混合溶液1ml，采用二倍稀释法将各孔依次对倍稀释，最终每个反应体系均为1ml，再将含液体培养基的菌液(5×10⁷CFU/ml)取10ul加入各孔中，37℃，孵育18-24h。然后分别转种至含有M-H琼脂培养基的培养皿上，37℃，孵育18-24h。

3结果

3.1给予大鼠8倍等效剂量本发明中药组合物水煎剂灌胃后得到的含药血清具有体外抑菌作用。给予大鼠蒸馏水灌胃后得到的空白血清无体外抑菌作用。见表1。

表1  空白血清和含药血清对多重耐药铜绿假单胞菌的抑菌作用

3.2检测指标：最低抑菌浓度MIC、最低杀菌浓度MBC；

单纯头孢他啶在256μg/ml仍没有抑菌作用，联合含药血清后头孢他啶最低抑菌浓度MIC值为64μg/m；单纯亚胺培南西司他丁钠MIC值为32μg/ml，联合含药血清后降至16μg/ml，并且浓度为32μg/ml时由抑菌变为杀菌；单纯头孢哌酮舒巴坦钠MIC值为64μg/ml，联合含药血清后由抑菌变为杀菌。所选抗菌素联合空白血清与单纯抗菌素的体外抑菌作用无差异。见表2。

表2  单纯抗菌素与抗菌素联合血清对多重耐药铜绿假单胞菌的MIC、MBC值

注：抗菌素联合血清对多重耐药铜绿假单胞菌的MIC、MBC值为其反应体系中抗菌素的浓度。

3.3药敏实验结果显示，含药血清组和亚胺培南西司他丁钠+含药血清组转种后的铜绿假单胞菌对头孢哌酮舒巴坦钠耐药性为中介，MIC值为32μg/ml，对其他抗菌素耐药。其余各组转种后的铜绿假单胞菌对药敏试验所用抗菌素均耐药，与实验菌株的药敏结果一致。

下述实施例均能实现上述实验例的效果。

具体实施方式

实施例1：水煎剂

生黄芪  80g    当归  15g

金银花  20g    青蒿  20g

虎杖    10g

取上述原料药，加水煎煮2次，加水量为常规用量，合并水提取液，制成水煎剂。

实施例2：片剂

生黄芪  50g    当归  18g

金银花  24g    青蒿  15g

虎杖    6g

取上述原料药，加入乙醇常温下浸渍24小时，合并提取液回收乙醇，浓缩干燥，加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。

实施例3：胶囊剂

生黄芪  110g   当归  8g

金银花  15g    青蒿  28g

虎杖    18g

取上述原料药，加入乙醇至药材量的10倍进行渗漉，回收乙醇，浓缩干燥，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂。

实施例4：口服液体制剂

生黄芪  40g    当归  20g

金银花  22g    青蒿  12g

虎杖    8g

取上述原料药，按照常规工艺，制成口服液体制剂。

实施例5：注射剂

生黄芪  100g   当归  10g

金银花  12g    青蒿  25g

虎杖    15g

取上述原料药，加入水提取3次，每次1个小时，合并滤液，浓缩干燥，加入常规辅料，按照常规工艺，制成注射剂。

实施例6：颗粒剂

生黄芪  90g    当归  15g

金银花  15g    青蒿  25g

虎杖    15g

取上述原料药，加入水提取3次，每次1个小时，合并滤液，浓缩干燥，加入常规辅料，按照常规工艺，制成颗粒剂。