一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法

摘要

本发明提供了一种盐酸噻加宾的合成方法，合成路线为：。本发明还提供了在单一或混合有机溶剂中制备药物制剂级无水盐酸噻加宾的方法。本发明中以简洁的合成方法制备了重要的二噻酚N-烃化中间体，该合成路线无需价格昂贵的特殊试剂，操作方便，反应条件温和，适于扩大制备。另外采用单一或混合有机溶剂制备无水盐酸噻加宾，并设法除去残留的有机溶剂，使其达到药物制剂的要求。

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸噻加宾的合成方法及制备其无水制剂级的方法。 

背景技术

 (R)-(-)-N-[4,4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯]哌啶-3-甲酸盐酸盐，其通用名称为盐酸噻加宾（Tiagabine Hydrochloride）。USP 5, 010, 090 最早报道了盐酸噻加宾的合成及其作为GABA摄取蛋白抑制剂。在1996年由Novo Nordisk公司首先在丹麦和法国上市，现已在全球许多国家上市。作为一新型作用模式的抗癫痫新药，该药是抗癫痫药物治疗的一个重要突破。对于约30% 现有药物难控制的癫痫发作，它具有显著的疗效。同其它抗癫痫药物相比，其副作用温和而无耐药性，临床研究表明，该药更适合长期服用（1. P. K. Datta and P. M. Crawford, Seizure2000, 9:51-57; 2. Paul Mckee, Seizure, 2004, 13:478-480）。 

专利USP 5, 010, 090提供了盐酸噻加宾的合成工艺路线如下，且提供了N-烃化剂中间体6 [4-溴-1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯]的2种不同的合成方法（见路线A和B）。 

在合成路线A中，中间体6的合成步骤较繁琐, 需二步格氏反应，3-甲基噻吩甲醛来源困难且环丙基溴价格太高; 在合成路线B中: 中间体6的合成，缺点在于正丁基锂来源困难，不易大工业化生产, 且需极低温反应条件。另外其余步骤还存在一些问题：如烃化收率低，仅有50%。 

此后专利CN 1288145C提出了下列合成技术路线： 

同年专利CN 1314684C也提出了下列合成技术路线：

以上2个中国专利的合成路线C和D中，与技术路线A和B不同之处也是在于N-烃化剂 [4-溴-1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯] 的合成方法。N-烃化剂14和16的合成，首先需要由三苯基磷和1,3-二溴丙烷，或由3-溴-1-丙醇二氢吡喃 (THP)的保护物来制备三苯基膦盐，步骤均较为繁琐，且成本太高；还存在缩合和烃化收率太低等问题。

盐酸噻加宾在潮湿的酸性或碱性潮湿的条件下，或光照条件下均易分解，且其易被氧化；在极性有机溶剂中，如小分子的醇中溶解度较大，而在极性较小的有机溶剂如乙醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中，其溶解度较小。 

专利（CN 1225094A, USP 5, 958, 951）中提到如果在有机溶剂中制备和分离盐酸噻加宾，盐酸噻加宾中会含有不必要的结晶溶剂。这是因为有机溶剂与结晶形成笼形物（chalthrathes），即结晶与有机溶剂形成的溶剂化（solventation）物。而这些结晶溶剂是不需要的，在盐酸噻加宾做成制剂后，这些溶剂对人体可能产生毒害，也有可能引起药物制剂中各成分之间的相互作用，从而影响剂型的稳定性。故专利CN1225094A给出在酸性水溶液中，高收率制备盐酸噻加宾结晶的方案，将离心和过滤得到含水份的结晶，经40 °C以下真空干燥得到稳定的无水盐酸噻加宾。 

但是来自于酸性水中的粉末为超细晶体，过滤难度较大，且含水量高，低于40°C时干燥较为困难，故美国药典规定盐酸噻加宾原料药的含水量最大可允许5%。但是含水的盐酸噻加宾不稳定，储存时易分解，颜色加深。此外，现有技术中并没有能够有效地减少盐酸噻加宾中杂质含量的方法。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、成本低的盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法。 

本发明提供的盐酸噻加宾的前体，结构式如下： 

。

本发明提供的盐酸噻加宾的合成方法，用反应式表示如下： 

X, X’ = Cl, Br或I; X, X’为相同或不相同的基团。

R和R’ 均为1-8碳的烃，R和R’ 为相同或不相同的基团。 

本发明的盐酸噻加宾的合成方法，其具体步骤如下： 

（1）控制温度低于10 °C下，将1重量份的化合物2，加入到含1～2重量份的化合物3的四氢呋喃溶液中，加热回流2～4小时后，分离纯化得到化合物1。

（2）在化合物1中加入H饱和溶液，其中化合物1与H X’的摩尔比为1：5～15，再于50-100 °C条件下反应2-10小时后，分离纯化得到化合物4。优选的HX’饱和溶液为48%HBr饱和溶液，化合物1与H X’的摩尔比优选为1：9.2，优选的反应温度为80 °C，反应时间优选为6小时。 

（2）化合物4、化合物5，在无水碳酸钾存在下，以丙酮为溶剂，碘化钾作催化剂，在室温下搅拌72小时以上，分离纯化得到化合物6；其中化合物4、化合物5、无水碳酸钾的摩尔比例为1：1：2～4，优选的摩尔比例为1：1：2.5，催化剂的摩尔量为化合物4的0.03～0.06倍，优选为0.05倍。 

（3）化合物6在强碱存在下，通N₂气，于醇溶液中室温搅拌水解4小时以上，分离纯化得到化合物7；其中化合物6与强碱的摩尔比为1：1～3，优选的摩尔比为1：2，所述强碱为氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂；所述醇溶液为小分子1-4碳的醇，常用为95%乙醇。       

本发明的盐酸噻加宾的合成方法的关键（以R和R’ 均为2个碳的烃为例）在于由2-溴-3-甲基噻吩的格式试剂和4-卤代丁酸酯加成，得到2,2-二（3-甲基噻吩基）四氢呋喃，再经氢卤酸开环，得到合成噻加宾的重要中间体4-溴-1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯。   本发明还提供了在单一或混合有机溶剂中制备药物制剂级无水盐酸噻加宾的方法。

利用上述得到的化合物7进行重结晶，然后真空干燥得到无水盐酸噻加宾。 

重结晶的溶剂采用1-4碳的醇，或者使用混合溶剂，该混合溶剂为1-4碳的醇与另一种极性较小的溶剂的混合，所述极性较小的溶剂为4-10个碳的醚或3-6碳的酯。醇与极性较小的溶剂的体积比为1:2～1:9，优选的体积比为1：3。所述真空干燥的温度为60-120 °C，优选的温度为90～110 °C。 

本发明中以简洁的合成方法制备了重要的二噻酚N-烃化中间体，该合成路线无需价格昂贵的特殊试剂，操作方便，反应条件温和，适于扩大制备。另外采用单一或混合有机溶剂制备无水盐酸噻加宾，并设法除去残留的有机溶剂，使其达到药物制剂的要求。 

具体实施方式

实施例1

化合物1   2,2-二(3-甲基-2-噻吩基)四氢呋喃的制备

在无水四氢呋喃 (10.5 ml)中, 由镁屑 (237 mg, 8.42×10^-3mol)与2-溴3-甲基噻吩(1.64 g, 9.27×10^-3 mol)制得(3-甲基-2-噻吩基)溴化镁的四氢呋喃溶液, 以冰水冷却至0 °C, 加入4-溴丁酸乙酯(0.897 g, 4.60 ×10^-3mol), 控制在10 °C以下加毕，然后升温回流3 h。将反应混合物冷却至0°C后, 控制在10 °C以下加入饱和NH₄Cl溶液(20.0 ml)中。分出有机相, 水相用乙酸乙酯 (6 ml×2)提取。合并有机相, 以无水Na₂SO₄干燥. 有机相经旋转蒸发得化合物1：淡黄色固体, 以少量乙醇溶解, 加石油醚析出化合物; 为白色结晶(1.11g, 产率 91.1%); Mp: 68-72 °C; MS ESI⁺ 265 [M+1]⁺; ¹H NMR (CDCl₃): d 2.10 (s, 3H), 2.12 (s,3H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。

实施例2

化合物4  4-溴-1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯

   将化合物1 (1.21 g, 4.58 ×10^-3mol)与47.0% HBr (7.26 g, 42.1×10^-3 mol)的混合物，于80°C搅拌加热6 h。冷却至室温后，以乙酸乙酯10ml ?? 2提取，合并有机相，依次再以水，1% K₂CO₃水溶液和水洗至中性。有机相以无水Na₂SO₄干燥，活性炭脱色后，旋转蒸发得紫色油状物，再经柱层析纯化(硅胶300~400目，石油醚)得化合物4：黄色油状物(1.31 g, 产率87.5%); MS ESI⁺: 327 [M+1]⁺; IR (KBr):= 3103, 2962, 1443, 1267, 712 cm^-1; MS ESI⁺: 328 [M+1]⁺；¹H NMR (CDCl₃) d 2.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H).

实施例3

化合物6  (R)-(-)-N-[4,4-二(3-甲基噻吩-2-基)-3-丁烯基] -3-哌啶甲酸乙酯 [噻加宾乙酯]的制备

室温下R-3-哌啶甲酸乙酯(2.27 g, 14.4 ×10^-3mol), 7(4.90 g, 14.4 ×10^-3mol)，无水K₂CO₃ (2.98 g, 21.6×10^-3 mol), KI (120 mg, 7.2×10^-4 mol)和丙酮(30 ml)的混合物搅拌72小时, 过滤除去无机盐, 滤液旋转蒸发, 残留物经柱层析纯化(硅胶200-300目, 石油醚:丙酮)得化合物6：黄色油状物(4.28 g, 产率74.3%); [a]_D²⁵ = -24.9° (c = 1.00, EtOH); IR (KBr):=3104, 2942, 1732, 1446, 712cm^-1; MS (ESI⁺): 404.2 [M+1]⁺; ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) d: 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (ddd, J = 3.5/12.7/16.2 Hz, 1H), 1.50~1.60 (m, 1H), 1.62~1.75 (m, 1H), 1.87~1.99 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.10~2.17 (m, 1H), 2.26 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.45~2.57 (m, 3H), 2.68~2.76 (m, 1H), 2.90~2.98 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H).

实施例4

化合物7  (R)-(-)-N-[4,4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯]哌啶-3-甲酸盐酸盐

[盐酸噻加宾]的合成

盐酸噻加宾粗品的制备                                                    

化合物6 [噻加宾乙酯]3.83 g (103 ×10^-3mol) 溶于醇18.0 ml后，加入12 N NaOH 1.72 ml (206×10^-3 mol)，通N₂气，室温下搅拌约4小时 (TLC检测，石油醚:丙酮 = 20 : 1，原料点消失)。减压旋转蒸发，水浴温度< 60 ??C，冰水循环冷却水，蒸除乙醇，得橙色浆糊状物约5.0 ml。加入CH₂Cl₂ 35.0 ml振摇，在冰水冷却下，不超过20 ??C，滴入6 M HCl约10.0 ml, 小心酸化至pH 2-3，析出淡黄色固体，静置5-10分钟抽滤，滤饼压紧抽干，先以少量二氯甲烷洗涤2~3次，室温（循环水泵）真空干燥得化合物7：盐酸噻加宾粗品，微黄白色固体3.59g（产率92.0%）。

实施例5

无水盐酸噻加宾的精制方法1：

在玻璃反应釜中加入实施例4的10.0 g 盐酸噻加宾粗品 和 95%乙醇20 ml混合于70度水浴加热中，加热至全溶，放置析出白色结晶，再放入冰箱12小时，离心甩干，以少量乙醚洗，将产品于室温真空干燥12小时，热重分析（TGA）测试表明结晶含9.13% 的挥发性物质, 我们推测其为溶剂残留，如专利CN 1225094A （USP 5, 958, 951）中说明的原因，这是晶体溶剂化导致的。在真空干燥器中将产品于100-110 °C，15-20分钟后，热重分析（TGA）检测溶剂残留为0.35%，得产品8.40 g (产率84.0%)。

Mp: 192.3~195.1°C; 化学纯度: 99.40%, R_t= 9.73 min (方法见USP28版中对有关杂质的检查; 一个杂质峰: 0.46%, R_t = 11.38 min); [a]_D²⁵ = -10.5° (c=1.00, H₂O); IR (KBr):= 2926, 2549, 1736, 1458, 721cm^-1; MS (ESI^-): 376.2 [M-Cl]⁺; ¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) d: 1.38~1.52 (m, 1H), 1.75~1.95 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.55 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.74~2.98 (m, 3H), 3.10~3.55 (m, 5H), 6.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 11.0 (s, 1H), 12.8 (s, 1H). 

实施例6

无水盐酸噻加宾的精制方法2

在玻璃反应釜中加入10.0 g 样品 和 95%乙醇20 ml混合于70度水浴加热中，加热至全溶，放置析出白色结晶，冷却至室温后，加入乙醚60ml，摇匀后再放入冰箱12小时，离心甩干，以少量乙醚洗，将产品于室温真空干燥12小时，热重分析（TGA）测试表明结晶含8.91% 的挥发性物质, 我们推测其为溶剂残留，如专利CN 1225094A （USP 5, 958, 951）中说明的原因，这是晶体溶剂化导致的。在真空干燥器中将产品于100-110 °C，15-20分钟后，热重分析（TGA）检测溶剂残留为0.30%，得产品9.10g (产率91.0%)。