Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用

摘要

本发明公开了Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用，属药物化学合成领域。该方法选用聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯配合物（pvc-pp-Pd）为催化剂，以11α-氯-6-亚甲基土霉素或11α-氯-6，12-半缩酮土霉素或甲烯土霉素或它们的盐为原料，通氢气，搅拌反应，过滤，滤液加磺基水杨酸成盐，冷却过滤，洗涤，干燥，得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，收率大于90%，相应的β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量小于1%，反应条件温和，反应定向性好，副反应少。取消了氢化工艺中毒剂的使用，减少了污染物的排放，有利于环境保护，并且催化剂可回收利用，降低了生产成本，非常有利于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用，尤其涉及负载Pd催化剂在生产抗生素强力霉素中间体α-6-脱氧土霉素盐的手性不对称氢化生产工艺中应用，属药物化学合成领域。

背景技术

强力霉素,又称盐酸多西环素强或盐酸脱氧土霉素,主要用作抗生素类药,用于治疗固紫染色阳性球菌和阴性杆菌的感染,也可用于斑疹伤寒,恙虫病等立克次体的感染,对阿米巴痢疾及非典型性肺炎也有效。目前强力霉素(1) 的生产工艺均是以土霉素为原料, 经氯代、脱水、氢化、转化精制而得。其中氢化工艺最为关键,它是将脱水所得产物11a -氯- 6 - 次甲基土霉素对甲苯磺酸盐(2) 催化加氢脱去11a - 氯，并将6 - 次甲基还原为甲基,再经5 - 磺基水杨酸成盐得6 - 脱氧土霉素磺基水杨酸盐(3) 。由于C-6  为手性,还原反应存在立体选择性的问题,氢化产物中具有α(3) 与β(4) 两种异构体,其中α- 体有生物活性,是目标产物, 而β- 体活性很小, 需要精制除去，英国药典就规定强力霉素产品中β-6异构体不能超过2%。提高盐酸多西环素氢化收率的方法主要是选择合适的催化剂, 提高立体选择性。目前采用的氢化催化剂主要有Pd/ C 和三苯基磷氯化铑[ Rh(Ph₃P) ₃Cl ] ,前者为非均相催化剂,立体选择性差,收率仅为60 % ,β- 体含量达10 %,但催化剂可回收再生; 后者为均相催化剂, 收率可达90 % ,β- 体含量低于2 % ,但催化剂无法分离、回收。胡汉峰等(胡汉峰. 盐酸多西环素的氢化合成研究[J]. 江苏化工，2003，31（4）：36-37)提出采用硅胶固定的均相铑催化剂进行氢化反应,这样既能提高氢化收率和立体选择性,又不影响催化剂的分离、回收，但成本较高，不利于工业化生产。2007年顾明海等人( 顾鸣海. 一种生产药品多西环素的氢化工艺铱催化剂及其应用[P]. CN101352692A, 2009-01-28)发表了铱催化合物作为催化前用作强力霉素的氢化生产法催化剂，提高了氢化反应的主体选择性可得β-6异构体的量低于0.8%，但催化剂的制备收率低且不能回收再利用。

目前，强力霉素生产中所用的催化剂依然是钯炭催化剂，为了实现氢化反应的立体选择性，在反应体系中加入了甲基硫脲等毒剂，有一定的立体选择性，同时也由于它们的致癌毒性等带来了巨大的环保压力，目前生产企业急需对现有工艺进行改进。

                                                       

    

发明内容

针对强力霉素现有生产工艺存在问题，本发明目的在于选择负载钯催化剂，改进强力霉素氢化生产工艺，提高收率，减少副产物β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体的产生，并且便于钯催化剂回收利用。

为实现本发明目的，本发明选用聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯催化剂(pvc-pp-pd)，溶于有机溶剂中，以11α-氯-6-亚甲基土霉素或11α-氯-6，12-半缩酮土霉素或甲烯土霉素或它们的盐为原料，通氢气，搅拌，在压力为0.4—0.7Mpa，反应温度为30—90℃条件下反应；用高压液相色谱分析显示反应进展，反应结束后，过滤，回收催化剂，滤液加入固体磺基水杨酸成盐，搅拌反应并冷却，过滤，洗涤，干燥，得a-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。

化学反应方程式如下：

本发明氢化工艺中所述反应原料的盐为磺基水杨酸盐酸盐，盐酸盐，对甲苯磺酸盐。

所述反应时间优选4—10小时。

所述氢化工艺中催化剂所用溶剂为：甲醇、乙醇、丙酮中任选一种或其组合。

所述负载钯催化剂pvc-pp-pd用量占主反应物质量的0.06%—0.5%。主反应物指11α-氯-6-亚甲基土霉素或11α-氯-6、12-半缩酮土霉素或甲烯土霉素或它们的盐，包括磺基水杨酸盐酸盐，盐酸盐，对甲苯磺酸盐。

负载钯催化剂pvc-pp-pd其合成方法如下：（1）在反应器中，加入pvc和多乙烯多胺，溶胀过夜，然后在沸水浴中加热搅拌反应，冷却，抽滤，水洗至中性、无色，真空干燥至恒重，得聚氯乙烯多乙烯多胺；（2）称取聚氯乙烯多乙烯多胺，将二氯化钯溶解于丙酮，置于反应器中，室温搅拌反应。过滤，洗涤，真空干燥，得聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯配合物（pvc-pp-pd）。

pvc-pp的合成路线如下：

R=(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂

本发明具有如下优点：

现有使用钯炭催化剂生产强力霉素工艺氢化收率仅为80%左右，而且副产β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的差向异构体含量接近2%。与其相比，本发明所述的钯催化剂pvc-pp-pd有很高的催化活性和立体选择性，用于强力霉素氢化生产工艺氢化收率可达90%以上，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量仅为0.8—0.15%，反应条件温和，反应定向性好，副反应少；取消了氢化工艺中毒剂的使用，减少了污染物的排放，有利于环境保护，并且催化剂可回收利用，降低了生产成本，非常有利于工业化生产。

具体实施方式

为了更好是实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但实施例不是对本发明的限制。

实施例1：制备钯负载催化剂

聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯配合物的合成：在装有电动搅拌器、回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中，加入5.0克pvc和20mL多乙烯多胺，溶胀过夜，再在沸水浴中加热搅拌反应2h，冷却，加水搅拌（发热），冷却，抽滤，水洗至中性、无色，再用乙醇洗涤至乙醇无色，真空干燥至恒重，得棕褐色聚氯乙烯多乙烯多胺。IR: 3339.98，1584.72，1428.72，1252.52，1120.91 cm-1。

钯负载催化剂的制备：称取上述聚氯乙烯多乙烯多胺2.0克，将0.1克二氯化钯溶解于50毫升丙酮中（超声波溶解），一起置于烧瓶中，室温搅拌2h。过滤，用丙酮、蒸馏水充分洗涤，产物在100℃、真空环境中干燥6h，得棕褐色聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯配合物（pvc-pp-pd）。

实施例2：由11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备强力霉素

取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100克，上述制得的催化剂pvc-pp-pd 0.15克溶于乙醇300mL，置于反应器中通氢气搅拌反应。反应温度50℃，压力0.4—0.5Mpa。

用高压液相色谱分析显示反应进展，反应结束后，过滤，回收催化剂，滤液加入固体磺基水杨酸成盐50.85克，搅拌反应并冷却，过滤，用1：1（体积比）的乙醇：水溶液洗涤，干燥。得a-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐92.1g（0.139摩尔），收率90.2%。β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.6%。

实施例3：11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备强力霉素

取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g加入上述制得的催化剂pvc-pp-pd 0.08g溶于甲醇250毫升，置于反应器中通氢气搅拌反应。反应温度35℃，反应压力0.6—0.65Mpa。

用高压液相色谱分析显示反应进展。反应结束后，过滤，回收催化剂，滤液加入固体磺基水杨酸成盐63.56g，搅拌反应并冷却，过滤，用50ml50%的乙醇洗涤，干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐95.1g，收率92.8%，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.3%。

实施例4：11α-氯-6-亚甲基土霉素盐酸盐制备强力霉素

取11α-氯-6-亚甲基土霉素盐酸盐100克，加入回收的上述催化剂pvc-pp-pd 0.15克溶于乙醇300mL，置于反应器中通氢气搅拌反应。反应温度50℃，压力0.4—0.5Mpa。

用高压液相色谱分析显示反应进展，反应结束后，过滤，回收催化剂，滤液加入固体磺基水杨酸成盐50.85克，搅拌反应并冷却，过滤，用1：1（体积比）的乙醇：水溶液洗涤，，干燥。得a-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐90.3g（0.139摩尔），收率89.7%。β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.8%。